ME02081B - Tanke pločice buprenorfina za terapiju zamjene droge - Google Patents

Description

Opis

Opisani pronalazak odnosi se na oralne farmaceutske dozne oblike koji sadrže buprenorfm sa doznim oblikom koji oslobađa buprenorfin odmah nakon oralne, poželjno sublingvalne, upotrebe doznog oblika. Opisani pronalazak se takođe odnosi na upotrebu ovakvih doznih oblika za tretiranje bola kod ljudi ili životinja ili za terapiju zamene droge kod subjekata zavisnih od droge.

Pozadina pronalaska

Hronični bol, koji može biti posledica idiopatskih razloga, raka ili nekih drugih bolesti kao što su reuma i artritis, obično se leči jakim opoidima.

Tokom poslednjih decenija predrasude u medicinskoj zajednici da se za lečenje hroničnog bola kod pacijenta koriste jaki opioidi znatno su opale. Mnoge od ovih predrasuda bila su posledica nekih karakteristika koje su svojstvene opioidima.

Iako su oipoidi oduvek bili pogodni u lečenju bola, oni pokazuju adiktivni potencijal s obzirom na njhovo euforično delovanje. Dakle, ukoliko zdravi subjekti uzimaju opioide zajedno sa nekom drogom kako bi se postiglo određeno ponašanje, to može voditi ka psihološkoj kao i fizičkoj zavisnosti.

Ove obično neželjene osobine opioida mogu postati vrlo bitne u određenim scenarijima kao što je terapija zamene droge kod zavisnika od droge. Jedan od fundamentalnih problema nezakonite zloupotrebe droga od strane zavisnika od droge (“narkomana”) koji su zavisni od konstantnog unosa ilegalnih droga kao što je heroin, jesu kriminalne aktivnosti povezane sa drogom kojima pribegavaju ovakvi zavisnici kako bi sakupili dovoljno novca da bi izfmansirali svoju zavisnost. Konstantan pritisak na zavisnike da nabave novac za kupovinu droga i prateće kriminalne aktivnosti sve više se smatraju glavnim faktorom koji sprečava efikasno i dugotrajno povlačenje i apstinenciju od droga.

Iz tog razloga, razvijeni su programi, posebno u Sjedinjenim Državama i zapadno evropskim zemljama, gde je zavisnicima od droge dozvoljeno da uzimaju prepisane droge pod strogim nadzorom medinickih radnika umesto ilegalne droge kao što je ulični heroin.

Dakle, cilj teorije zamene droge jeste prvo da omogući zavisnicima da vode regularan život uzimajući legalne droge kako bi se sprečili simptomi apstitencijske krize, ali zbog njihove

legalne karakteristike i recepata od strane medicinskih radnika ne dovode do prethodno pomenutih kriminalnih aktivnosti povezanih sa drogom. U drugoj i/ili alternativnoj fazi lečenja zavisnika od droge može se polako raditi na tome da zavisnik od droge bude manje zavistan od droge postepeno smanjivajući dozu zamenske droge ili kako bi se premostilo vreme dok se ne oslobodi terapijsko mesto u programu potpunog skidanja sa droge.

Standardni lek koji se koristio u programima terapije zamene droge dugo je bio metadon. Međutim, skorijih godina prepoznat je potencijal drugih opioida kao zamene za drogu u terapiji zamene. Posebno odgovarajući lek za ovakvu upotrebu jeste opioid buprenorfm, koji je pomešani opioid agonist/antagonist.

Danas, preparati buprenorfma daju se u programima zamene droge u obliku tableta za sublingvalno davanje. Jedan od razloga zbog kojeg su tablete u obliku za sublingvalno davanje jeste zato stoje to poželjniji način davanja buprenorfma. Dalje, ukoliko pacijent proguta ovakvu tabletu, neće doći do euforične aktivnosti.

Jedan primer sublingvalnih tableta za terapiju zamene droge jeste preparat Subutex® ( koji se prodaje u Nemačkoj od strane Essex Pharma-e).

1 pored toga, zavisnici od droge još uvek ponekad pokušavaju da preusmere ove sublingvalne tablete buprenorfma ostranjivajući ih iz usta kada je pažnja nadgledajućeg zdravstvenog radnika usmerena na neke druge aktivnosti. Kasnije, te tablete mogu se prodati ili se aktivni agens buprenorfma može izolovati/ekstrahovati kako bi se dao parenteralno.

Još jedan preparat buprenorfma usmeren ka sprečavanju ove potencijalne mogućnosti zloupotrebe skoro je stekao administrativno odobrenje u Sjedinjenin Državama (Suboxone®). Preparat Suboxone® sadrži buprenorfm hidrohlorid i opioid antagonist nalokson hidrohlorid dihidrat. Prisustvo naloksona ima za cilj da spreči parenteralnu zloupotrebu buprenorfma budući da bi parenteralno zajedničko davanje buprenorfma i naloksona kod npr. zavisnika od opioida i droga doveo do ozbiljnih simptoma apstinencijske krize.

Međutim, ostaje potreba za drugom izmenom i/ili doznim oblicima buprenorfma otpornih na zloupotrebu, koji se mogu koristiti u terapiji zamene droge kao što je prethodno opisano. Dodatno, bilo bi poželjno imati dostupan preparat buprenorfma čija se izmena i/ili otpornost na zloupotrebu koristi u slučaju kada se preparat koristi u terapiji zamene droge, a koji takođe može pružiti efikasnu analgeziju u slučaju kada se preparat daje kako bi se ublažio bol kod pacijenta.

Predmet i suština pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi oralni farmaceutski dozni oblik aktivnog agensa buprenorfma koji je manje sklon izmena i/ili zloupotrebi u terapiji zamene droge. Drugi predmet opisanog pronalaska je da obezbedi oralni dozni oblik od aktivnog agensa buprenorfma koji se može koristiti u terapiji zamene droge i/ili tretiranju bola.

U jednom ostvarenju, opisani pronalazak se odnosi na oralni farmaceutski dozni oblik koji sadrži najmanje buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa doznim oblikom koji oslobađa buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so odmah nakon oralne, poželjno sublingvalne, primene doznog oblika. Međutim, razume se da se ovaj pronalazak i njegova razna ostvarenja navedena u nastavaku, mogu proširiti na bilo koji opioid ili analgetik čiji je poželjni način davanja oralno, poželjno sublingvalno, kao stoje slučaj sa buprenorfmom.

Trenutno oslobađanje buprenorfma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nakon oralne, poželjno sublingvalne, upotrebe znači da se gotovo sav buprenorfin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so oslobađa za manje od tri minuta, poželjno za manje od dva minuta ili za manje od jednog minuta. Još poželjnije, gotovo sav buprenorfin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so oslobađa se za manje od trideset sekundi, dvadeset sekundi, deset sekundi ili za manje od pet sekundi nakon oralne, poželjno sublingvalne, upotrebe doznog oblika. U jednom od poželjnih ostvarenja ovi dozni oblici sadrže između približno 0,1 mg i približno 16mg buprenorfma ili ekvivalentnu količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U sledećem poželjnom ostvarenju, ovi oralni farmaceutski dozni oblici dostižu prosečan Cmax od između l,5ng/ml i približno 2,25ng/ml u slučaju doze od 0,4mg buprenorfin hidrohlorida koja se daje. U slučaju doze od 8mg buprenorfin HC1 koji se daje, Cmax obično iznosi od između približno 2,5 i 3,5ng/ml, a u slučaju davanja doze od 16mg buprenorfin hidrohlorida, Cmax poželjno iznosi od između približno 5,5 i 6,5ng/ml.

Još jedno poželjno ostvarenje pronalaska se odnosi na oralne farmaceutske dozne oblike koji mogu da se obezbede za gore pomenute karakteristike i/ili prosečno Tmax od približno 45 do približno 90 minuta.

U naročito poželjnom ostvarenju dozni oblici dodatno sadrže opioid antagonist, poželjno nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Dalje, u još jednom poželjnom ostvarenju, farmaceutski dozni oblik sadrži buprenorfin i opioid antagonist, koji je poželjno nalokson, u masenom odnosu od približno 1:1 do približno 10:1.

Jedno ostvarenje opisanog pronalaska takođe se odnosi na oralne farmaceutske dozne oblike, koji koji mogu imati neke ili sve prethodno pomenute karakteristike i gde dozni oblik ima oblik filma ili tanke pločice.

Sledeće ostvarenje odnosi se na postupak proizvodnje prethodno pomenutih opisanih doznih oblika.

Ostvarenja ovog pronalaska takođe se odnose na upotrebu prethodno opisanih oralnih, poželjno sublingvalnih, farmaceutskih doznih oblika u proizvodnji medikamenta za tretiranje bola kod ljudi ili životinja i/ili za terapiju zamene droge kod ljudi zavisnih od droge.

Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na metod terapije zamene droge kod ljudi zavisnika gde se prethodno pomenuti oralni farmaceutski dozni oblici daju zavisnicima kojima su potrebni.

Detaljan opis pronalaska

Iz stanja tehnike, sublingvalne tablete poznate su pod zaštićenim žigovima Subutex® ili Suboxone®, a obe sadrže kao aktivni agens buprenorfm hidrohlorid za terapiju zamene droge.

Pogodnost naročito buprenorfma za terapiju zamene droge prepoznata je rano u pogledu veoma dugog buprenorfmskog poluvremena izlučivanja (prijavljeno kao približno 20 do 37 sati), što omogućava smanjenu frekvenciju davanja. Kao posledica, zavisnici od droge koji učestvuju u terapiji zamene droge prijavljuju se rede medicinskoj agenciji ili zdravstvenom radniku koji nadgleda zamenski program.

Dalje, prednost sublingvalne absorpcije buprenorfma ogleda se u tome što postoji manja verovatnoća da dođe do mogućnosti zloupotrebe gutanjem tableta buprenorfma. Tablete koje se trenutno nalaze na tržištu u obliku Subutex® ili Suboxone® preparata namenjene su za sublingvalno davanje i obično se razlažu u periodu od pet do deset minuta. Međutim, zavisnik od droge tokom tog perioda može da skloni tabletu pre toga, a zatim, bilo da proda tablete na ulici, bilo da izoluje njene aktivne agense.

U cilju smanjenja ili eliminisanja ovih problema, opisani pronalazak obezbeđuje farmaceutske dozne oblike koji kao aktivni agens sadrže buprenorfma i koji oslobađaju buprenorfm odmah nakon oralnog, poželjno sublingvalnog, davanja leka.

Podrazumeva se da ako se poziva u kontekstu ovog pronalaska na termin “buprenorfm” to se odnosi kako na njegovu slobodnu bazu, tako i na bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što su hidrohloridne, sulfatne, bisulfatne, tartaratne, nitratne, citratne. bitartaratne, fosfatne, malatne, maleatne, hidrobromidne, hidrojodidne, fumaratne, sukcinatne soli i si.

Naročito poželjna farmaceutski prihvatljiva so buprenorfma je buprenorfm hidrohlorid.

Obezbeđivanje farmaceutskih doznih oblika koji sadrže buprenorfm ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u npr. obliku filma ili tanke pločice što na primer omogućava trenutno oslobađanje aktivnog agensa nakon oralnog, poželjno sublingvalnog, davanja doznog oblika, trebalo bi da spreči način zloupotrebe koji rezultira nedopuštenom izmenom tableta od strane zavisnika od droge koji učestvuju u programima terapije zamene droge.

U kontekstu ovog pronalaska, trenutno oslobađanje podrazumeva da se gotovo sva količina buprenorfma ili njegove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli oslobađa za manje od 5 minuta. Poželjno, gotovo sav buprenorfm ili njegova farmaceutski prihvatljiva so oslobađa se za manje od četiri, za manje od tri, za manje od dva i još poželjnije za manje od jednog minuta.

U posebno poželjnom ostvarenju, trenutno oslobađanje odnosi se na situaciju gde se gotovo sav buprenorfm ili njegova odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva so oslobađa za manje od trideset sekundi, za manje od dvadeset sekundi, za manje od deset sekundi. U još poželjnijem ostvarenju, termin “trenutno oslobađanje” znači da se gotovo sav buprenorfm oslobađa iz doznog oblika za manje od pet sekundi ili za manje od tri sekunde.

Termin “gotovo sav” ima značenje da se približno 95% leka oslobađa.

Termin “približno” u kontekstu ovog pronalaska opisuje odstupanje od indikativne vrednosti od 10% , a poželjno od 5%.

Ovako efikasno oslobađanje leka teško se postiže sa sublingvalnom tabletom kojoj je potrebno generalno veća količina vremena da se otopi ili razloži.

Brzo rastvarajući ili rapidno razlagajući dozni oblici za druge farmaceutski aktivne sastojke su poznati, a koji se razlažu nakon nekoliko sekundi od trenutka kontakta sa pljuvačkom sluznice usta a posebno sublingvalne sluznice.

Ovi farmaceutski dozni oblici i farmaceutska načela dobro su poznati stručnjacima iz ove oblasti, a biće detaljnije opisani u tekstu koji sledi.

Sto se tiče dozne količine, farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadržaće najčešće između približno 0,1 mg i približno 16mg buprenorfma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je buprenorfm hidrohlorid. Poželjna dozna količina kretaće se od približno 0,4mg i približno 12mg ili između približno 2mg i približno 8mg buprenorfma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Oralni farmaceutski dozni oblici prema ovom pronalasku mogu imati sledeće karakteristike obezbeđivanja Cniax od približno 1,5 do 2,5ng/ml u slučaju davanja doze 4mg buprenorfm hidrohlorida. Poželjan Cmax u slučaju davanja doze od 4mg buprenorfm hidrohlorida može iznositi približno između l,7ng/ml do 2ng/ml.

U slučaju davanja doze od 8mg buprenorfm hidrohlorida, Cmax će iznositi približno između 2,5 i 3,5ng/ml. U poželjnom ostvarenju Cmnx može iznositi približno između 2,75ng/ml i 3,25ng/ml u slučaju davanja doze od 8mg buprenorfm hidrohlorida.

U slučaju davanja doze od 16mg buprenorfm hidrohlorida, Cn,ax poželjno će se kretati između približno 5 do 7ng/ml. U poželjnom ostvarenju Cmax može iznositi između 5,5 i 6,5ng/ml u slučaju davanja 16mg buprenorfin hidrohlorida.

AUCo-48 (tj., Površina ispod Krive tokom 48 sati nakon davanja) u slučaju davanja 4mg buprenorfin hidrohlorida može se kretati od približno 10 do 15 sati x ng/ml. U poželjnom ostvarenju, AUCo-48 može biti od oko približno 12 do 13 sati x ng/ml. U slučaju davanja 8mg buprenorfin hidrohlorida, AUCo-48 se može kretati u opsegu od 15 do 25 sati x ng/ml. U poželjnom ostvarenju AUCo-48 u ovom slučaju može iznositi između približno 20 do 22 sata x ng/ml. U slučaju davanja 16mg buprenorfin hidrohlorida, AUCo-48 se može kretati u opsegu od 25 od 40 sati x ng/ml. U poželjnom ostvarenju AUCo-48 u ovom slučaju može biti u opsegu od približno od 30 do 35 sati x ng/ml.

Prosečne Tmax vrednosti za ovakve preparate poželjno će iznositi od približno 45 do približno 90 minuta.

Podrazumeva se da su prethodno pomenuti farmakokinetički parametri Cmax i AUCo-48 prosečne vrednosti dobijene merenjem nivoa krvne plazme u grupi od osam do približno dvadeset četiri pacijenata. Ovi pacijenti odabrani su na osnovu kriterijuma za uključivanje i isključivanje, budući da su zajednički za programe zamene droge. Razume se da su ovakvi pacijenti uglavnom prosečne težine, belci.

Farmaceutski dozni oblik prema ovom pronalasku daje se tako da maksimalna doza davanja na dan iznosi 32mg buprenorfina. U trenutku kada se pacijent upiše na terapiju zamene, početna doza iznosi obično između 2mg i 4mg buprenorfina. Formulacije se mogu davati jednom na dan, svaka dva dana, poželjno svaka tri dana ili čak i rede.

U poželjnom ostvarenju, oralni dozni oblici ovog pronalaska dodatno sadrže opioid antagonist. Ovakvi antagonisti mogu biti odabrani od grupe koju čine naltrekson, nalokson, nalmefen, nalorfm, nalbufm, naloksoneazinen, metilnaltrekson, ketilciklazocin, norbinaltrofimin, naltrindol, 6-B-naloksol i 6-B-naltreksol ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Posebno poželjni antagonisti obuhvataju naltrekson, nalmefen i nalokson. Posebno poželjan kao antagonist jeste nalokson i njegova hidrohloridna so.

Podrazumeva se da iako se u kontekstu opisanog pronalaska pominje opioid antagonist, to ne samo da se odnosi na slobodnu bazu, već i na njegove farmaceutski prihvaljive soli, kao što su one pomenute za buprenorfin.

Posebno poželjni antagonist je nalokson. Od soli naloksona, nalokson hidrohlorid dihidrat može biti posebno poželjan u kombinaciji sa buprenorfin hidrohloridom.

Farmaceutski dozni oblici prema ovom pronalasku obuhvataju buprenorfin i antagonist, koji je poželjno nalokson, u masenom odnosu od 1:1 do 10:1. Maseni odnos od 2:1 do 8:1 može biti poželjan, sa posebno poželjnim masenim odnosom od 4:1.

Prema tome, ako oralni dozni oblik prema ovom pronalasku sadrži npr. 2mg buprenorfin hidrohlorida, sadržaće oko približno 0,5mg naloksona. Ukoliko dozni oblik sadrži 0,4mg buprenorfm hidrohlorida, sadržaće 0,1 mg naloksona, a ako dozni oblik sadrži 8mg buprenorfin hidrohlorida, sadržaće 2mg nalokson hidrohlorida.

Posebno poželjno ostvarenje tako se odnosi na oralni dozni oblik koji sadrži buprenorfm, poželjno buprenorfin hidrohlorid, i nalokson, poželjno nalokson hidrohlorid, gde dozni oblik oslobađa pomenute aktivne agense za manje od jednog minuta, poželjno za manje od trideset sekundi i još poželjnije za manje od deset sekundi nakon sublingvalnog davanja doznog oblika. Dodatno, dozni oblici mogu obezbediti poželjne vrednosti prethodno pomenutih farmakokinetičkih parametara Cmax, i AUCo-48-

Na taj način, stručnjak iz ove oblasti mora obezbediti da se zaista upotrebi dozni oblik koji omogućava uključivanje dovoljnih količina buprenorfma i takođe poželjno naloksona, a koji se istovremeno dezintegriše dovoljno brzo da trenutno oslobode aktivne agense.

U jednom ostvarenju kao dozni oblici mogu se upotrebiti neželatirani materijali u obliku filma, npr., filmovi od modifikovanih celuloznih materijala. U ovom slučaju, buprenorfin i opciono opioid antagonist kao stoje nalokson, uključeni su u osnovu filmova te se fimovi ovako pripremljeni mogu davati oralno.

Prema ovom aspektu pronalaska, aktivni sastojci mogu se rastvoriti u hidrofilnom, organskom sistemu kako bi formirali homogeni rastvor ili disperziju. Nakon toga, rastvor ili disperzija može se primeniti na jednoj ili više površina neželatiranog polimernog filma, npr., film etra suve celuloze, imajuću za rezultat aktivni/e sastojak/e i/ili tečnu fazu nosača koja se prenosi preko površine “suvog” filma imajući za rezultat novu kompoziciju filma.

Supstrat filma može ostati potpuno netaknut ili relativno fizički nepromenjen nakon čega odmah sledi proces uključivanja. Međutim, postoji mogućnost da se konvertuje u koju god veličinu ili oblik jedinice doznog oblika. Altrenativno, supstrat filma može se rastopiti ili rastvoriti delimično ili poptuno tokom procesa uključivanja, ali i da uprkos tome na kraju formira pojedinačni izolovani film, nakon očvršćavanja. Filmovi prema ovom aspektu pronalaska obično su pripremljeni od jednog ili više rastvorljivih polimera koji se inače degradiraju na željenom mestu oslobađanja nakon davanja u usta, npr. sublingvalno davanje, u cilju pružanja trenutnog oslobađanja aktivnih agenasa. Odgovarajuće baze celulozno etarskog filma uključuju npr., hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu (HPC), hidroksietilmetilcelulozu (HEMC), hidroksietilcelulozu (HEC), metilcelulozu (MC), karboksimetilcelulozu (CMC) kao i soli i derivati svih prethodno pomenutih materijala. Posebno odgovarajući celulozni etar za formiranje filma jeste HPMC.

Mogu se dodati dodatni sastojci uključujući pigmente, emulgatore, ovlaživače, i anti-blokatore.

Kada se obezbedi film baziran na celuloznom etru, u sledećoj fazi aktivni sastojak/ci se dodaje/u u tečnom obliku na film. Prikladno način aplikacije tečnosti na film uključuje istiskivanje, nanošenje preko valjak, polivanje, prskanje, nanošenje četkicom ili umešavanje.

Više detalja vezanih za pripremanje ovakvih filmova može se dobiti npr, iz W02005/079750 A2 koji je uključen kao referenca.

Još jedna moguća tehnologija u cilju obezbeđivanja prethodno pomenutih farmaceutskih doznih oblika buprenorfma i poželjno naloksona, opisana je u WO 03/030883. U poslednjem ostvarenju ovog pronalaska, dostavljanje sastojaka leka sa filmom obuhvata (i) tečnu u vodi rastvornu osnovu koja formira film i (ii) aktivni/e agens/e ravnomerno raspoređen/e po njoj. Opciono, agens za maskiranje ukusa može biti premazan ili neposredno uključen sa aktivnim agensom/ima kako bi se postiglo maskiranje ukusa aktivnog/ih agensa/agenasa. Tečna osnova rastvorljiva u vodi za formiranje filma zajedno sa aktivnim agensom/agensima može se oblikovati u suvi film od manje od približno 380 mikrona debljine, na primer manje od približno 250 mikrona debljine.

Osnova može biti celulozni materijal, guma, protein, škrob, glukan i njihove kombinacije. Na primer, može se koristiti prethodno pomenuta metilceluloza, HMC, HEC, HC, HPC, HPMC, HMPC, arapska guma, ksantan guma itd. Ovakvi filmovi pripremljeni su prema standardnoj tehnologiji, a aktivni agensi ubačeni na i u njih kao što je opisano u WO 03/030883.

Još jedna interesantna tehnologija odnosi se na trenutno oslobađanje oblika dostave leka kao što je opisano u WO 99/17744, koja je takođe uključena u ovaj pronalazak kao referenca u delu u kome opisuje brzo oslobađajuće oralne dozne oblike. Stručnjak iz ove oblasti razumeće da se procesi i oralni dozni oblici iz WO 99/17744 mogu iskoristiti kako bi se dobili prethodno pomenuti opisani farmaceutski dozni oblici buprenorfma i poželjno i naloksona.

Takođe, mogu se koristiti brzo razlagajuće tablete koje se razlažu nakon kontakta sa pljuvačkom, npr. ispod jezika, nakon oralnog davanja. Tako brzo razlagajuće tablete opisane su u npr. WO 99/44580 i dobro su poznate stručnjacima iz ove oblasti.

Posebno interesantna tehnologija za brzo oslobađajuće dozne oblike, a koja može biti upotrebljena u cilju ovog pronalaska za obezbeđivanje oralnog doznog oblika buprenorfma i poželjno opioida antagonista kao što je nalokson, može se naći u WO 96/26720.

U njemu je opisano kako se aktivni agens selegilina formuliše u rapidno oslobađajući dozni oblik koji se može upotrebiti npr. za sublingvalno davanje. WO 96/26720 detaljno opisuje “brzo-disperzivni dozni oblik” uz pojam koji obuhvata sve dozne oblike opisane u US patentu 5,120,549, US 5,079,018, WO 93/12769, US 5,298,261 i WO 91/04757.

Sto se tiče WO 96/26720 u slučaju aktivnog agensa selegilina, opisani pronalazak vodi se posebno koristeći brzo-disperzujuće dozne oblike opisane u UK patentu broj 1548022. koji je, čvrsti brzo-dispezujući dozni oblik koji sadrži mrežu aktivnog/nih sastojka/aka i nosača rastvorljivog ili disperzivnog u vodi koji je inertan prema aktivnom sastojku, a koja mreža je dobijena sublimiranjem rastvarača iz kompozicije u čvrstom stanju, koja kompozicija sadrži aktivni sastojak i rastvor nosača u rastvaraču.

Poželjno je da se ovakva kompozicija prema ovom pronalasku razlaže u roku od jedne do deset sekundi, a posebno u roku od dve do osam sekundi pošto je smeštena u usnu duplju, a posebno sublingvalno.

Poželjno, kompozicija sadrži, pored aktivnog sastojka, agense za formiranje osnove i sekundarne komponente.

Agensi za formiranje osnove pogodni za upotrebu prema aspektu ovog pronalaska uključuju materijale izvedene iz životinjskih i biljnih proteina, kao što su želatini, dekstrini i soja, proteini semena pšenice i bokvice, gume kao što je akacija, guar, agar, i ksantan, polisaharidi, alginate, karboksimetilceluloze, morske trave, dekstrane, pektine, sintetičke polimere kao što je polivinilpirolidon, i polipeptid/protein ili polisaharidni kompleksi kao što su kompleksi želatina i akacije.

Ostali pogodni agensi za formiranje osnove za upotrebu prema ovom pronalasku obuhvataju šećere kao što su manitol, dekstroza, laktoza, galaktoza i trehaloza; ciklični šećer kao što je ciklodekstrin; neorganske soli kao što su natrijum fosfat, natrijum hlorid i aluminijum silikati; i amino kiseline koje imaju od 2 do 12 atoma ugljenika kao što su glicin, L-alanin, L-asparaginska kiselina, L-glutaminska kiselina, L-hidroksiprolin, L-izoleucin, L-leucin i L-fenilalanin.

Pre očvršćavanja, u rastvor ili suspenziju mogu se ubaciti jedan ili više agenasa za formiranje osnove. Agens za formiranje osnove može biti prisutan kao dodatak površinski aktivnom sredstvu ili bez površinski aktivnog sredstva. Pored formiranja osnove, agens za formiranje osnove može pomoći u održavanju disperzije bilo kog aktivnog sastojka unutar rastvora ili suspenzije.

Sekundarne komponente kao što su prezervativi, antioksidanti, površinski aktivna sredstva, pojačivači viskoziteta, pigmenti, arome, pH modifikatori, zaslađivači ili agensi za maskiranje ukusa, takođe se mogu ubaciti u kompoziciju. Pogodni pigmenti uključuju okside gvožđa i to crveni, crni i žuti. Pogodni agensi arome uključuju arome mente, maline, sladića, pomorandže, limuna, grejpfruta, karamele, vanile, višnje i grožđa, kao i njihove kombinacije. Pogodni pH modifikatori uključuju limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, fosfornu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i maleinsku kiselinu. Pogodni zaslađivači uključuju aspartam i taumatin. Pogodni agensi za maskiranje ukusa uključuju natrijum bikarbonat, jonoizmenjivačke smole, jedninjenja koja uključujuju ciklodekstrin. absorbere ili mikroinkapsulirane aktive.

Tako brzo-razlagajući dozni oblici koji sadrže buprenorfin i poželjno opioid antagonist kao stoje nalokson mogu se dobiti na sličan način, a kao stoje opisano u GB 1548022B ili WO 96/26720, naročito Primer 1 poslednje navedenog, koji su ubačeni ovde u celini.

Posebno poželjno ostvarenje ovog pronalaska odnosi se na dozne oblike, koji su proizvedeni po uzoru na one opisane u tekstu WO 03/070227 A1.

Ova napomena stanja tehnike opisuje maskirače ukusa, medicinske preparate u obliku filma ili tanke pločice. Podrazumeva se da dozni oblici prema ovom pronalasku poželjno mogu biti takvi medicinski preparati u obliku filma ili tanke pločice gde su maskirači ukusa samo opciona mogućnost.

Ravni nosači aktivnog agensa koji imaju strukturu u obliku filma ili tanke pločice pružaju razne prednosti. Kao posledica male debljine u odnosu na površinu, postoji samo kratak put difuzije ukoliko se upotrebljava ovaj dozni oblik, npr. na sluznici usne duplje. Ovo će obično dovesti do veoma brzog oslobađanja aktivnog agensa koji se potom može brzo i efikasno i direktno absobovati u sluznici usne duplje, naročito sublingvalno ukoliko se aktivni agens absorbuje uopšte tim putem. Prema tome, u slučaju buprenofrina tako ravni i tanki dozni oblici u obliku filma ili tanke pločice veoma su poželjni budući da mogu da obezbede snabdevanje trenutnim oslobađanjem aktivnog sastojka, a samim tim smanjujući problem zloupotrebe sa kojima se susrelo kod formulacija u stanju tehnike.

Ravni nosači aktivnog agensa razvijeni su za različite namene. Jedna od osnovinih referenci stanja tehnike u ovom kontekstu jeste DE 27 46 414 gde su aktivni agens, vezujući agens i dodatni ekscipijenti obrađeni da daju dozni oblik u obliku niti tipa filma.

Jedna od prednosti doznih oblika tipa tankih pločica opisana u WO 03/070227 A1 jeste ta da postoji direktna korelacija između količine aktivnog agensa i dužine određenih delova niti u pogledu homogene debljine, gustine i širine. Prema tome, na ovaj način veoma lako se može dobiti određena dozna jedinica jednostavnim sečenjem doznog oblika tipa tanke pločice na komade odgovarajućih veličina.

Ovakvi dozni oblici u obliku filma ili tanke pločice prema ovom pronalasku odlikuju se u tome da sadrže osnovu koja je formirana od najmanje jednog polimera za formiranje osnove i u kome su buprenofrin i poželjno opioid antagonist kao što je nalokson rastvoreni ili homogeno dispergovani.

Brzo razgradiva osnova farmaceutskih doznih oblika prema ovom pronalasku sadrži kao jednu od osnovnih supstanci polimere rastvorljive u vodi ili mešavine takvih polimera. Poželjno se koriste sintetički ili delimično sintetički polimeri ili prirodno dobijeni biopolimeri koji mogu formirati filmove i rastvorljivi su u vodi. Posebno odgovarajući jesu polimeri koji se mogu odabrati od grupe koja sadrži derivate celuloze, polivinilalkohol, poliakrilate i polivinilpirolidon.

Što se tiče derivata celuloze, mogu se koristiti hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, i hidroksipropilmetilceluloza. Takođe se mogu koristiti polisaharidi rastvorivi u vodi, koji su dobijeni iz biljaka ili mikroba. Poželjni polisaharidi obuhvataju pululan, trantan, alginat, dekstrin i pektine.

Takođe, mogu se upotrebiti proteini i poželjno želatin ili neki drugi proteini za formiranje gela. Takođe se mogu upotrebiti i škrob kao i derivati škroba, želatin, polivinilpirolidon, Arapska guma, pululan, akrilati, polietilen oksid sa posebnim fokusom na polyox 10, polyox 80, polyox 205, polyox 301, polyox 750 ili kopolimeri metilviniletra i anhidrida maleinske kiseline.

Stručnjak iz ove oblasti će ceniti da obim u kojem se buprenofrin i opciono opioid antagonist kao stoje nalokson trenutno oslobađaju zavisi delom od tipa izabranog polimera od kojeg se formira osnova. Na primer, dozni oblik koji koristi polivinilalkohol kao polimer za formiranje osnove može se razložiti brže nego dozni oblik koji koristi HPMC kao polimer za formiranje osnove. Vreme razlaganja može se podesiti mešanjem kombinacije različitih polimera u odgovarajućim količinama.

Stručnjak iz ove oblasti takođe poznaje agense razlaganja, koji mogu “povući” vodu u osnovu koja potom pospešuje razdvajanje doznih oblika. Prema tome, takvi agensi razlaganja takođe se mogu upotrebiti za podešavanje vremena razlaganja.

Kako bi se dozvolila absorpcija buprenofrina preko sluzokože usta, a posebno sublingvalno, u jednom ostvarenju dozni oblici mogu dodatno da koriste agense koji poboljšavaju absorpciju aktivnog agesa, tj. takozvane pojačivače prožimanja.

Ovakvi pojačivači prožimanja mogu biti odabrani iz grupe koja obuhvata propandiol, dekspantenol i oleinsku kiselinu. Pojačivači prožimanja takođe mogu biti odabrani od grupe koja obuhvata zasićene ili nezasićene masne kiseline, ugljovodonike, ravne ili razgranate masne alkohole, dimetilsulfoksid, propilen glikol, dekanol, dodekanol, 2-oktildodekanol, glicerin, etanol ili druge alkohole.

Prema poželjnom ostvarenju oralni dozni oblici u obliku filma ili tanke pločice ovog pronalaska u prisustvu pljuvačke mogu se razložiti u roku od npr. jedne sekunde do tri minuta ili u roku od pet sekundi do jednog minuta ili pet sekundi do trideset sekundi.

Vremena razlaganja oralnih doznih oblika prema ovom pronalasku merena su prema Evropskoj farmakopeji, 4. izdanje 2002. godina.

U opisanom slučaju gde se aktivni agens buprenofrina daje sublingvalno, dozni oblici prema ovom pronalasku mogu dodatno sadržati ekscipijent koji posreduje u adheziji na odgovarajuću sluzokožu. Primeri takvih sluzo-adhezivnih susptanci su npr. poliakrilna kiselina, karboksimetilceluloza, hidroksimetilceluloza, metilceluloza, algininska kiselina, želatin i

Arapska guma.

Debljina doznih oblika u obliku filma ili tanke pločice prema ovom pronalasku obično može biti između 5pm i lOmm, 30pm i 2mm, ili 0,1 mm i lmm. Dozni oblici mogu biti okrugli, ovalni, elipsoidni, ili imati oblik trougla, kvadrata ili višeugaonog oblika. Površina farmaceutskih doznih oblika prema ovom pronalasku obično je ravna.

Kao što je prethodno navedeno, dozni oblici u obliku filma ili tanke pločice prema ovom aspektu pronalaska obuhvataju najmanje jedan polimer za formiranje osnove. Polimer/i za formiranje osnove jesu suštinska komponenta osnove.

Količina polimera u okviru osnove može iznositi između približno 3mas.% i približno 98mas.%, a poželjno između 7 i 80mas.% i još poželjnije između 20 i 50mas.%, gde su maseni procenti bazirani na ukupnoj masi doznih oblika.

Mukoadhezivne osobine kao i osobine razlaganja su u velikoj meri određene tipom polimera za formiranje osnove, kao i relativnom količinom polimera upotrebljenog/nih u doznim oblicima.

Pored polimera za formiranje osnove, unutar osnove mogu biti prisutni buprenofrin kao i opciono opioid antagonist, i ostali ekscipijenti.

Ovi dodatni ekscipijenti mogu biti punioci kao što su Si02 boje i pigmenti (kao što je Ti02), agensi za razlaganje posebno oni koji privlače vodu (kao Aerosil), emulzifikatori, plastifikatori, zaslađivači ili konzervansi. Dodatno, mogu se dodati pomoćni ekscipijenti kao što su stabilizatori ili antioksidanti.

Ukoliko je potrebno da se postigne maskiranje ukusa, dozni oblik prema ovom aspektu pronalaska može dodatno sadržati agens za formiranje ugljendioksida koji nakon kontakta sa pljuvačkom stvara ugljendioksid. Takvi ugljenici dobro su poznati stručnjacima iz oblasti šumećih formulacija i obuhvataju npr. natrijumbikarbonat, natrijum karbonat, kalijumbikarbonat ili kalijum karbonat. U cilju pojačavanja stvaranja CO2, mogu se dodati kisele komponente kao što su npr. natrijum dihidrogen- ili dinatrijumhidrogen fosfat, natrijum tartarat, natrijum askorbat itd. Mogu se koristiti i limunska kiselina, vinska kiselina, adipinska kiselina, askrobinska kiselina, sirčetna kiselina, mlečna kiselina itd.

Dakle, jedno od poželjnih ostvarenja ovog pronalaska odnosi se na dozne oblike u obliku filma ili tankih pločica kao što je prethodno opisano koji sadrže buprenofrin i opciono opioid antagonist kao što je nalokson sa oralnim doznim oblikom koji ima prethodno opisane karakteristike kao što su količina buprenofrina i opcionog antagonista, farmakokinetičkih parametara Cmax i AUC0-48 i trenutno oslobađanje aktivnog agensa iz doznog oblika. Stručnjak iz ove oblasti znače na koji način može proizvesti ovakve dozne oblike u obliku filma ili tanke pločice na osnovu prethodno opisanih informacija. Ovo se može postići veoma čestom tehnologijom film-oblaganja, ektrudiranjem, sprej sušenjem itd. Više detalja može se naći u WO

03/070227.

Stručnjak iz ove oblasti takođe je upoznat sa drugim doznim oblicima, koji omogućavaju trenutno oslobađanje aktivnog agensa nakon sublingvalnog davanja, tako da se i takva tehnologija formulacija može primeniti na buprenofrin i opciono opioid antagonist koji je poželjno nalokson.

U daljem ostvarenju, opisani pronalazak odnosi se na upotrebu bilo kog od prethodno pomenutih doznih oblika koji sadrže buprenofrin i opciono opioid antagonist koji je poželjno nalokson za proizvodnju medikamenta za terapiju zamene droge. Farmaceutski dozni oblici prethodno opisani mogu, naravno, takođe biti upotrebljeni za proizvodnju medikamenata za tretiranje bola. Dakle, dozni oblici se mogu koristiti kod pacijenata zavisnih od opioida ili pacijenata koji nisu zavisni od opioida u cilju obezbeđivanja brzog oslobađanja od bola oralnim, poželjno sublingvalnim, davanjem preparata.

Iako se radi od terapiji zamene droge, efektnost prethodno opisanih količina i farmakokinetičkih parametara buprenofrina i opciono naloksona poznate su iz farmaceutskih preparata Subutex® i Suboxone®. Stoga može čvrsto da se pretpostavi da bi se ista efikasnost primetila u terapiji zamene droge sa inventivnim preparatima ovog pronalaska.

Jedna od prednosti preparata prema ovom pronalasku ogleda se u činjenici da u pogledu trenutnog oslobađanja buprenofrina, zavisnici od droge imaju smanjenu šansu za nezakonito preusmeravanje datog doznog oblika imajući u vidu da se posebno oni dozni oblici koji imaju oblik filma ili tanke pločice razlažu veoma brzo nakon kontakta sa pljuvačkom tokom sublingvalnog davanja. Ukoliko je opioid antagonist kao što je nalokson dodat doznom obliku, dodatno je osigurano da će se parenteralna zloupotreba ovakvog doznog oblika u vidu izdvajanja aktivnog agensa iz veoma brzo rastvarajućih doznih oblika značajno smanjiti.

U još jednom ostvarenju, opisani pronalazak se odnosi na postupak terapije zamene droge kod zavisnika od droge davanjem farmaceutskih formulacija kako je prethodno opisano a koje trenutno oslobađaju buprenofrin i opciono opioid antagonist koji je poželjno nalokson nakon oralnog, poželjno sublingvalnog, davanja pacijentu.

Jedno ostvarenje ovog pronalaska takođe se odnosi na postupak tretiranja bola davanjem farmaceutske formulacije kako je prethodno opisano, a koja trenutno oslobađa buprenofrin i opciono opioid antagonist koji je poželjno nalokson, nakon oralnog, poželjno sublingvalnog, davanja pacijentu.

Claims (10)

1.Oralni farmaceutski dozni oblik koji sadrži najmanje buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde dozni oblik oslobađa gotovo sav buprenorfin ili pomenutu farmaceutski prihvatljivu so za manje od 2 minuta posle oralne, poželjno sublingvalne, primene doznog oblika.

2.Oralni farmaceutski dozni oblik prema zahtevu l, gde dozni oblik oslobađa gotovo sav buprenorfin ili pomenutu farmaceutski prihvatljivu so za manje od l minuta, a poželjno za manje od 30 sekundi posle oralne, poželjno sublingvalne, primene doznog oblika.

3. Oralni farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde dozni oblik obuhvata izmedu približno 0, l mg i približno 12mg, poželjno između približno 0,4mg i približno 10mg ili između približno 2mg i približno 8mg buprenorfina ili ekvivalentnih količina njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4.Oralni farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva l do 3, gde dozni oblik dostiže prosečan Cmax od između približno l ,5ng/ml i približno 2,25ng/ml u slučaju davanja 0,4mg, prosečan Cmax od između približno 2,5ng/ml i približno 3,5ng/ml u slučaju davanja 8mg ili prosečan Cmax od između približno 5,5ng/ml i približno 6,5ng/ml u slučaju davanja 16mg.

5.Oralni farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva l do 4, gde se prosečno Tmax od približno 45 do približno 90 minuta dobija posle davanja.

6.Oralni fatmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva l do 5, gde dozni oblik dodatno obuhvata opioid antagonist, poželjno nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

7. Oralni farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 6, gde dozni oblik obuhvata buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nalokson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u masenom odnosu od između približno l:l i približno 10:1, poželjno u masenom odnosu od između približno 2:1 i približno 8:1, a još poželjnije u masenom odnosu od približno 4:l.

8.Oralni farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde dozni oblik ima oblik filma ili tanke pločice sa mukoadhezivnim osobinama.

9.Upotreba oralnog farmaceutskog doznog oblika prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za proizvodnju medikamenta za tretiranje bola.

10.Upotreba oralnog farmaceutskog doznog oblika prema bilo kom od zahteva l do 8 za proizvodnju medikamenta za terapiju zamene droge.