PT1933843E

PT1933843E - Utilização de valerato de estradiol ou estradiol em combinação com dienogest para terapêutica oral de hemorragias uterinas disfuncionais associadas a uma contracepção oral

Info

Publication number: PT1933843E
Application number: PT06806225T
Authority: PT
Inventors: Susan Zeun; Pol Boudes; Angelo Secci; Holger Zimmermann; Jan Endrikat
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2005-10-13
Filing date: 2006-10-12
Publication date: 2011-04-29
Also published as: SI1787649T1; JP5735200B2; DOP2006000221A; EP1933843B1; DK1787649T3; TW200829255A; KR101218872B1; AR056694A1; DE502006008853D1; SI1933843T1; DE502005006837D1; JP2009511526A; EP1787649B1; KR20080065651A; PE20070555A1; EP1787649A1; ES2360302T3; CN101312733A; WO2007042296A1; ATE497387T1

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE VALERATO DE ESTRADIOL OU ESTRADIOL EM COMBINAÇÃO COM DIENOGEST PARA TERAPÊUTICA ORAL DE HEMORRAGIAS UTERINAS DISFUNCIONAIS ASSOCIADAS A UMA CONTRACEPÇÃO ORAL" Área técnica A presente invenção refere-se à utilização de valerato de estradiol em combinação com 17a-cianometil-17-p-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (Dienogest), contendo uma primeira fase de 2 unidoses diárias do valerato de estradiol até 3 mg, uma segunda fase constituída por 2 grupos de unidoses diárias, contendo o primeiro grupo 5 unidoses diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest e o segundo grupo 17 unidoses diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogest, uma terceira fase constituída por 2 unidoses diárias com 1 mg de valerato de estradiol e uma fase adicional constituída por 2 unidoses diárias de um placebo farmacologicamente inofensivo para a elaboração de uma preparação combinada com um total de 28 unidoses diárias para terapêutica oral de hemorragias uterinas disfuncionais associadas a uma contracepção oral. A totalidade das unidoses diárias da combinação multifásica e do placebo farmacologicamente inofensivo corresponde a 28 dias.

Estado da técnica A hemorragia uterina disfuncional (HUD) consiste num problema clínico frequente em ginecologia e está na origem de até 33% das consultas ginecológicas em ambulatório 2 (Awwad JT, Toth TL, Schiff I. Abnormal uterine bleeding in the perimenopause, Int J Fértil 1993:38: 261-9).

Os sintomas de HUD são:

Hemorragia menstrual prolongada (> 7 dias), hemorragias frequentes (intervalo entre hemorragias inferior ou igual a 21 dias), hemorragia intensa (superior ou igual a 80 ml).

Em caso de HUD procede-se sempre a um diagnóstico por exclusão, isto é devem ser excluídas causas orgânicas como miomas, pólipos ou cancro antes de se estabelecer um diagnóstico. A HUD ocorre tanto associada a uma anovulação como a ovulação. Estes transtornos hemorrágicos são causados por um desequilíbrio da fase de formação (proliferação) do endométrio estimulada pelos estrogénios e pela transformação gestagénica do endométrio. No caso dos sintomas da HUD serem resultado de uma anovulação crónica, o endométrio é frequentemente exposto a uma proliferação aumentada induzida por estrogénios. Neste caso, a par dos transtornos hemorrágicos mencionados é possível ocorrer hiperplasia do endométrio. (Speroff et all, Clinicai Gynecologic Endocrinology and Infertility, Sixth Edition. Lippincott Williams& Wilkins, 1999). A hiperplasia do endométrio constitui um factor de risco para o aparecimento do cancro do endométrio.

Fráser, I. S., Aust.NZ J Obstet Gynaecol (1990) 30(4),353-356 divulga o tratamento de hemorragia uterina disfuncional com uma administração de 5 mg de noretisterona 3 vezes por dia ou 10 mg de acetato de medroxiprogesterona 3 vezes por dia como gestagénio único em dose elevada durante 14 dias entre os dias 12 e 25 do ciclo em 6 3 mulheres anovulatórias e durante mais de 20 dias, entre os dias 5 e 25 do ciclo em 10 mulheres ovulatórias. Em ambos os grupos foi possível alcançar uma diminuição da duração das hemorragias. Não foi administrada uma contracepção fiável.

Hickey M, Higham J und Fraser is The Chochrane Libary, Issue 3 2004 (Hickey M, Higham J, Fraser IS. Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd) descrevem num artigo a reduzida tolerância das mulheres relativamente a hemorragias irregulares e intensas. Descrevem os fundamentos de uma aplicação de gestagénios para alcançar uma transformação do endométrio, conseguindo-se assim ciclos menstruais mais estáveis. O artigo conclui que os actuais dados clínicos de estudos aleatorizados não demonstram a eficácia das opções de tratamento descritas.

Steiner, R, und Fink, D Praxis (2002) 91(46), 1967-1974 demonstra igualmente que o tratamento de hemorragias uterinas disfuncionais deveria ser efectuado com doses elevadas de gestagénios, estrogénios ou uma combinação de ambos.

Steiner concebe um regime de administração com administração oral de 0,01 mg de etinilestradiol com 2 mg de acetato de noretisterona durante 8 dias numa dosagem crescente, nomeadamente 6,5,4,3,3,3,3,3/dia. A par dos efeitos hormonais, Steiner postula a possibilidade de tratamento numa situação de hemorragia aguda com ácido tranexâmico até 4x2 comprimidos por dia.

Davis A, Obstet gynecol. (2000) 96(6), 913-920 apresenta o tratamento de hemorragias uterinas 4 disfuncionais por meio de uma administração em três fases de etinilestradiol (EE)/norgestimato (NGM) seguido de uma administração de placebo, isenta de hormonas, durante três ciclos de 28 dias. 0 regime de tratamento subdivide-se, mantendo constante a doses de EE ao longo de 21 dias (0,035 mg de EE), aumentando a dose de NGM ao longo de 21 dias (7 unidoses diárias de 0,180 mg de NMG e 7 unidoses diárias até 0,215 mg de NMG e 7 unidoses diárias até 0,250 mg de NMG) seguido de uma administração de placebo, isenta de hormonas ao longo de 7 dias. No estudo controlado com placebo de Davis, incluiu-se 45% de mulheres com hemorragias menstruais intensas (metrorragia, menometrorragia e polimenorreia) e cerca de 55% de mulheres com hemorragias menstruais reduzidas (oligomenorreia). A quota de sucesso mais elevada comparativamente com placebo foi atingida em mulheres com hemorragia menstrual reduzida, tendo-se induzido nestas hemorragias por privação regulares. A oligomenorreia não constitui obrigatoriamente parte integrante do grupo de sintomas HUD e não é reconhecida como doença que necessite de tratamento. A US 6,797,282 expõe na Descrição, em geral, que é possivel aplicar a longo prazo (3 meses) contraceptivos orais para o tratamento de menorragias, uma forma de hemorragia uterina disfuncional.

Descrição pormenorizada da invenção A invenção tem como objecto o desenvolvimento de agentes para o tratamento de hemorragias uterinas disfuncionais que reduzem em geral o volume da hemorragia e que previnem o reaparecimento de uma hemorragia disfuncional e asseguram simultaneamente uma contracepção oral segura, fiável e bem tolerada. 5 0 conceito "hemorragia uterina disfuncional" subentende neste caso a hemorragia intensa, maior ou igual a 80 ml sem causa orgânica. O objecto de acordo com a presente invenção é atingido mediante a utilização de valerato de estradiol em combinação com 17a-cianometil-17-p-hidroxiestra-4, 9-dien-3-ona (Dienogest) para a elaboração de uma preparação combinada destinada a terapêutica das hemorragias uterinas disfuncionais associadas a uma contracepção oral. A combinação de valerato de estradiol com dienogest inclui uma primeira fase de 2 unidoses diárias do valerato de estradiol até 3 mg, uma segunda fase constituída por 2 grupos de unidoses diárias, contendo o primeiro grupo 5 unidoses diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest e o segundo grupo 17 unidoses diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol ou estradiol inferior a 2 mg e 3 mg de dienogest, uma terceira fase constituída por 2 unidoses diárias com 1 mg de valerato de estradiol e uma fase adicional constituída por 2 unidoses diárias de um placebo farmacologicamente inofensivo. A totalidade das unidoses diárias da combinação multifásica e do placebo farmacologicamente inofensivo corresponde a 28 dias. A duração da aplicação abrange pelo menos um ciclo de administração e depende do desejo de contracepção individual de cada mulher.

Pesquisas sobre a eficácia da formulação reivindicada

Num estudo clínico aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo foram tratadas 180 mulheres com sintomas de HUD e depois de excluídas causas orgânicas dos 6 sintomas por métodos de diagnóstico adequados (ultra-sons transvaginais, determinação das hormonas no sangue) com idades entre os 18 e os 50 anos, que apresentaram o seu consentimento por escrito com a participação no estudo. 120 mulheres receberam valerato de estradiol e dienogest em conformidade com a combinação reivindicada e 60 receberam placebo. A experiência incluiu uma fase inicial de 90 dias durante os quais se avaliou a gravidade das perturbações hemorrágicas, 6 ciclos de tratamento e um ciclo pós--tratamento (fase de seguimento). A intensidade da hemorragia foi avaliada quantitativamente por meio do método de diagnóstico com hematina. Para tal, as mulheres guardaram os produtos de higiene menstrual usados ao longo da totalidade do estudo, os quais entregaram no centro de análises. A duração da hemorragia e a duração dos intervalos sem hemorragia foram calculados mediante a documentação diária num diário electrónico. 7

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor e não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição US 6797282 B

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição

Awwad JT; Toth TL ; Schiff I. Abnormal uterine bleeding in the perimenopause. Int J Fértil, 1993, vol. 38, 261-9

Speroff. Clinicai Gynecologic Endocrinology and In-fertility. Lippincott WilliamsS Wilkins, 1999

Fraser, I. S. ; Aust.NZ. j Obstet Gynaecol, 1990, vol. 30 (4), 353-356

Hickey M ; Higham J ; Fraser IS. The Chochrane Libary. 2004

Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation (Cochrane Review) . Hickey M ; Higham J ; Fraser IS. The

Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2004

Steiner, R; Fink. D. Praxis, 2002, vol. 91 (46), 1967- 1974

Davis A. Obstet gynecol, 2000, vol. 96 (6), 913-920

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Preparação combinada multifásica com um total de 28 unidoses diárias de valerato de estradiol em combinação com 17a-cianometil-17-p-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona (Dienogest), contendo uma primeira fase de 2 unidoses diárias de valerato de estradiol de 3 mg, uma segunda fase constituída por 2 grupos de unidoses diárias, contendo o primeiro grupo 5 unidoses diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest e um segundo grupo de 17 unidoses diárias de uma combinação de 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogest, uma terceira fase constituída por 2 unidoses diárias com 1 mg de valerato de estradiol e uma outra fase de 2 unidoses diárias de um placebo farmacologicamente inofensivo, para aplicação na terapêutica oral da hemorragia uterina disfuncional, a qual implica uma hemorragia menstrual intensa, com uma perda de sangue superior a 80 ml, sem causas orgânicas, associada a uma contracepção oral.