PT1372665E

PT1372665E - Terapêutica de substituição hormonal e sua forma de administração

Info

Publication number: PT1372665E
Application number: PT02700196T
Authority: PT
Inventors: Hermann Kulmann
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2001-01-11
Filing date: 2002-01-08
Publication date: 2007-03-30
Also published as: PE20020795A1; EP1372665A2; NZ539581A; WO2002055086A2; ATE348620T1; DK1372665T3; ES2278896T3; JP2004525883A; DE10100911A1; WO2002055086A3; CY1106374T1; UY27117A1; US7871994B2; US20040106586A1; NO20033155L; NO20033155D0; BR0206361A; AR033413A1; MXPA03006157A; DE60216899D1

Description

DESCRIÇÃO

"TERAPÊUTICA DE SUBSTITUIÇÃO HORMONAL E SUA FORMA DE ADMINISTRAÇÃO" A invenção refere-se a um método terapêutico de substituição hormonal, em que pelo menos na pós-menopausa instalada tem lugar a administração numa base diária permanente e continua de uma unidade diária de pelo menos um componente hormonal, nomeadamente com pelo menos um estrogénio (E) e/ou pelo menos um gestagénio (G) , bem como com a forma de administração para realização do referido método, com uma pluralidade de unidades de embalagem, das quais pelo menos uma tem pelo menos um conjunto de unidades diárias de hormona a ser administradas continuamente pelo menos na pós-menopausa instalada, tendo em cada caso um conteúdo de pelo menos um componente hormonal, nomeadamente pelo menos um estrogénio (E) e/ou pelo menos um gestagénio (G).

Nas terapêuticas de substituição hormonal conhecidas para mulheres até agora teve lugar a ingestão sequencialmente, sequencialmente continuamente ou continuamente de um estrogénio isolado, um gestagénio isolado ou uma associação de um estrogénio e um gestagénio. As notações seguintes podem ser utilizadas para uma descrição mais exacta dos regimes conhecidos.

Um "E" designa um estrogénio qualquer numa dose pré-determinada ou pré-estabelecida, de tal modo que a letra "E" é um marcador para informação, tal como "2 mg E2" ou "1 mg EE2", e opcionalmente para fazer com que esta informação seja mais fácil de entender, é colocada entre parênteses curvos. Um "G" designa 1 um gestagénio qualquer numa dose pré-determinada ou pré-estabelecida, de tal modo que a letra "G" é um marcador para informação tal como "1 mg CPA" ou "0,1 mg LNG", e essa informação pode opcionalmente ser colocada entre parênteses curvos.

Se um estrogénio ou gestagénio se destinar a ser tomado ou ingerido em n-m+1 dias sucessivos, é designado "E[m-n] ou G[m-n]". Por exemplo, "E[l-21]" significa a ingestão de um estrogénio aqui não especificado, numa dose pré-determinada ao longo de 21 dias consecutivos e "(1 mg CPA)[21-28]" significa a ingestão numa base diária de 1 mg de acetato de ciproterona (CPA) durante 8 dias consecutivos.

Um período sem ingestão de n-m+1 dias consecutivos é designado "P[m-n]" e isto também se aplica quando se toma um placebo. Se se tomar simultaneamente um estrogénio e um gestagénio, isso é designado com períodos de sobreposição. Assim, a expressão "E[1-21]G[12-21]" significa que em 11 dias sucessivos é tomado um estrogénio isolado e nos 10 dias seguintes são tomados simultaneamente um estrogénio e um gestagénio. Finalmente concordou-se que o primeiro dia de uma terapêutica de substituição hormonal é sempre designado "1". A notação indicada acima descreve claramente um regime. Contudo, há diferentes sistemas de notação para um dado regime. Assim, a ingestão de um estrogénio durante um período de 28 dias consecutivos pode ser designada tanto por E[l-28] como E[1— 14]E[15-28] .

Na notação indicada acima, os regimes desenvolvidos anteriormente podem ser descritos como se segue:

Uma monoterapêutica com estrogénio sequencial pode ser descrita em notação completa como E[1-21]P[22-28]E[29- 2 49] Ρ[50-56]Ε[57-77]Ρ[78-84] e em notação abreviada como {E[1-21]P[22-28] } .

Uma monoterapêutica contínua com estrogénio pode ser descrita em notação completa como E[1-28]E[29-56]E[57-84] e em notação abreviada como {E [ 1—28]}. A monoterapêutica contínua com gestagénio conhecida pode ser descrita em notação completa como G[1-28]G[29-56]G[57— 84] e em notação abreviada como {G[1—28]}. A terapêutica de associação sequencial conhecida pode ser descrita em notação completa como E[1-21]G[12-21]P[22-28] E[29-49]G[40-49]P[50-56] e em notação abreviada como {E[1-21]G[12-21]P[22-28]}.

As terapêuticas de associação contínuas sequenciais, em que a dose diária de E' é inferior à dose diária de E, podem ser descritas em notação completa como E[1-21]G[12-21]E[22-28]E[29-49]G[40-49]E[50-56] e em notação abreviada como [E[l-21]G[12-21]E[22-28]} ou E[1-21]G[12-21]E'[22-28]E[29-49]G[40-49]E'[50-56] e em notação abreviada como {E [ 1— 21]G[12-21]E' [22-28] } .

Finalmente, uma terapêutica de associação contínua pode ser descrita em notação completa como E[1-28]G[1-28]E[29-56]E[57-84]G[57-84] e em notação abreviada como {E [ 1 — 28]G[1-28] } .

Deve ter-se presente que na terminologia desta patente uma pausa na ingestão ocorre não só se não for administrada a unidade diária de hormona ou placebo, mas também se as unidades diárias de hormona tiverem uma dose de estrogénio e/ou gestagénio muito menor do que nas fases de ingestão. 3

Daqui em diante e ao longo da patente são utilizadas as seguintes regras de abreviaturas. Uma sequência recorrente de fases de ingestão ou de fases de ingestão e pausas de ingestão é chamada um período de ingestão e os seus elementos subsequentes são chamados ciclos de ingestão. Os períodos de ingestão podem ser representados por chavetas entre as quais aparece o primeiro ciclo de ingestão. Assim, e. g. o regime E[1-21]P[22-28]E[29-49]P[50-56]E[57-77]P[78-84], que consiste em apenas um período de ingestão, também pode ser designado {E[1-21]P[22-28]}. Deste modo, a expressão {E [1-21]P[22-28]} representa uma sequência longa não especificada de 28 intervalos de tempo e nos primeiros 21 dias é tomado um estrogénio e este é seguido por uma pausa de ingestão de sete dias. Um número de elementos/ciclos de ingestão subsequentes é designado por r e antecede a expressão. Assim, a expressão 2{E [1 — 21] é uma abreviatura da expressão E[1-21]E[22-42] .

Um regime que consiste em vários períodos de ingestão está sujeito a uma notação em que os períodos de ingestão são descritos em sucessão. A expressão 2{E[1-21]P[22-28]}1{E1— 42]P[43—49] } é, consequentemente, uma abreviatura do regime E [ 1 — 21]P[22-28]E[29-49]P[50-56]E[57-98]P [99-105] . 0 documento US 5 980 940 descreve uma preparação de associação farmacêutica com dois componentes hormonais (1HC+2HC) que são produzidos fisicamente separados numa unidade de embalagem e que são destinados a administração oral sequencial no tempo. 0 primeiro componente hormonal (1HC) compreende 23 a 24 unidades diárias, o segundo componente hormonal (2HC) compreende 4, 3 ou 2 unidades diárias e entre estes dois componentes hormonais estão presentes 2 ou 1 unidades diárias isentas de componentes activos ou estão indicados 2 ou 1 dias sem pílula (P) e o total de unidades diárias de hormonas é igual ao número total 4 de dias do ciclo desejado que é de 28 dias.

Martindale (1993) The Extra Pharmacopeia, Pharmaceutical Press, London, páginas 1164-1170 descreve a utilização de estrogénio e progestogénio para terapêutica de substituição em mulheres pós-menopáusicas. Não são descritas unidades de embalagem especificas.

Os regimes de ingestão conhecidos até agora têm, pelo menos em parte, demonstrado êxito, mas frequentemente ocorre hemorragia irregular na perimenopausa, tornando-se a duração dos ciclos mentruais de uma mulher claramente mais variáveis. Pode, por um lado, reduzir-se a menos de 20 dias mas por outro lado, pode aumentar para mais de 40 dias. Além disso, o número de hemorragias intermenstruais pode aumentar e a intensidade da hemorragia pode crescer. Durante este período surgem as primeiras queixas menopáusicas. O problema da invenção é melhorar a forma de administração anteriormente mencionada de forma que, em especial na perimenopausa, possa ser obtida uma estabilização da menstruação, acompanhada por uma redução simultânea nas queixas menopáusicas.

Num desenvolvimento adicional da forma de administração anteriormente mencionada, este problema é resolvido de acordo com a invenção na medida em que é proporcionada em, pelo menos, um período de ingestão que antecede a administração permanente de unidades diárias de hormona uma pausa de ingestão (P), em que não há unidades diárias ou placebos ou são administradas unidades diárias com um teor muito mais baixo de estrogénio e/ou gestagénio do que durante a administração permanente das unidades diárias de hormonas na pós-menopausa instalada e durante a(s) fase(s) de ingestão do período de ingestão anteriormente referido. 5 A administração permanente de unidades diárias de hormonas pode ser antecedida por pelo menos dois períodos de ingestão quando as fases de ingestão são sucessivamente prolongadas entre períodos de ingestão individuais.

Também está previsto que a administração permanente de unidades diárias de hormonas seja antecedida por três períodos de ingestão, em que as fases de ingestão são sucessivamente prolongadas entre períodos de ingestão individuais.

Também é possível que os períodos de ingestão que antecedem cada administração permanente de unidades diárias de hormonas compreendam um máximo de dois ciclos de ingestão com, em cada caso, uma fase de ingestão e, em cada caso, uma pausa de ingestão.

Além disso, está previsto que, essencialmente a partir do início da perimenopausa, haja uma pluralidade de períodos de ingestão sucessivos, numa sequência substancialmente ilimitada no tempo, opcionalmente com duração de vários anos, em cada caso com, pelo menos, um ciclo de ingestão com uma fase de ingestão de duração constante com vários dias dentro do período de ingestão específico e uma pausa de ingestão de vários dias, nas fases de ingestão específicas, em que tem lugar a administração diária de uma unidade diária com, pelo menos, um componente hormonal, nomeadamente, pelo menos, um estrogénio e/ou, pelo menos, um gestagénio, e na(s) pausa (s) de ingestão tem lugar a administração de placebos isentos de componentes hormonais ou de unidades diárias com um teor muito menor de hormonas do que durante a(s) fase(s) de ingestão, ou a pausa de ingestão permanece completamente isenta de administração e a duração da(s) fases (s) de ingestão é de, pelo menos, 20 dias, de um modo preferido pelo menos 21 dias e na perimenopausa apenas ocorre um 6 período de ingestão; que desde um momento antes do final (provável) da perimenopausa e prolongando-se pela pós-menopausa as fases de ingestão são sucessivamente prolongadas numa fase de transição; que a administração permanente de unidades diárias de hormonas começa com a pós-menopausa avançada; e que apenas há um período de ingestão na pós-menopausa instalada.

Está previsto que a terapêutica de substituição hormonal durante a perimenopausa tenha lugar de acordo com o diagrama de ingestão {E[1—a]G[b-c]P[d-e]}, em que [ 1—a] representa uma fase de ingestão com unidades diárias de hormonas com um teor pré-determinado de, pelo menos, um estrogénio (E), [b-c] uma fase de ingestão com unidades diárias de hormonas com um teor pré-determinado de, pelo menos, um gestagénio (G) e [d-e] uma pausa de ingestão, em que a administração tem lugar, sem unidades diárias ou com placebos (P) ou com unidades diárias com um teor de hormonas muito mais baixo do que durante a(s) fase(s) de ingestão e a, b, c, d e e são números inteiros, em que a e c são aproximadamente iguais a 21, mas não necessariamente completamente iguais, b é igual ou maior do que 1 e no máximo é 1 unidade maior do que a e igual ou menor do que c, d é o máximo de a e c aumentado de 1 unidade e e é igual a ou maior do que d.

Finalmente está previsto que a administração de hormonas durante a pós-menopausa tenha lugar de acordo com o diagrama [E [1-a] G [1-a] }, em que [1-a] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de hormonas com um teor pré-determinado de, pelo menos, um estrogénio (E) e [1-a] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de hormonas com um teor pré-determinado de, pelo menos, um gestagénio (G) e a é um número inteiro aleatório igual ou maior do que 1. A forma de administração de acordo com a invenção é caracterizada por, pelo menos, uma das unidades de embalagem ter, 7 pelo menos, um conjunto de unidades diárias a ser administrado dentro de um período de ingestão, anterior à administração permanente de hormonas com, pelo menos, uma fase de ingestão e, pelo menos, uma pausa de ingestão, que constitui um ciclo de ingestão e compreendendo um número de unidades diárias de hormonas correspondente à duração da(s) fase(s) de ingestão e, opcionalmente, um número de placebos ou unidades diárias, correspondente à duração da(s) pausa(s) de ingestão com um teor de hormonas muito mais baixo do que nas unidades diárias de hormonas a ser administradas na(s) fase(s) de ingestão.

Está previsto que haja, pelo menos, três unidades de embalagem, de que uma primeira tem, pelo menos, um conjunto de unidades diárias de hormonas a ser administradas continuamente, pelo menos, na pós-menopausa instalada e uns segundos, pelo menos, dois conjuntos de unidades diárias a ser administradas no(s) período(s) de ingestão anterior (es) à administração permanente de hormonas, em que a duração das fases de ingestão nos períodos de ingestão anteriormente referidos aumentam sucessivamente entre os períodos de ingestão individuais.

Também está previsto que a segunda das unidades de embalagem tenha, pelo menos, três conjuntos de unidades diárias correspondentes aos períodos de ingestão que antecedem a administração contínua de hormonas.

Também está previsto que cada conjunto de unidades diárias, correspondente aos períodos de ingestão que antecedem a administração contínua de hormonas, compreenda um máximo de duas unidades diárias correspondentes a ciclos de ingestão.

Também pode haver uma forma de administração que é caracterizada por uma pluralidade de unidades de embalagem tendo, pelo menos, um conjunto de unidades diárias a ser administradas durante a perimenopausa, pelo menos um conjunto de unidades diárias a ser administradas durante a fase de transição e, pelo menos, um conjunto de unidades diárias a ser administradas durante a pós-menopausa.

Finalmente, está previsto que a administração de hormonas durante a pós-menopausa tenha lugar de acordo com o diagrama {E[1—a]G[1—a]}, em que [1—a] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de hormonas com um teor pré-determinado de, pelo menos, um estrogénio (E) e [1-a] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de hormonas com um teor pré-determinado de, pelo menos, um gestagénio (G) e a é um número inteiro aleatório igual ou maior do que 1.

Faz-se notar que a perimenopausa pode durar até cinco anos e, em particular, pode abranger o período entre os 45 e os 50 anos. 0 início da fase de transição é, aproximadamente, dois anos antes do final da perimenopausa e prolonga-se, aproximadamente, 1 a 2 anos pela pós-menopausa. No caso de aplicação específica do método de acordo com a invenção a mulher e o médico assistente decidirão quando e qual o período de ingestão a ser utilizado de acordo com a invenção. Isto depende frequentemente da estabilidade do ciclo menstrual específico e dos desejos da mulher, no que toca à frequência de hemorragia. Na presente patente o termo "fase de transição" define o intervalo de tempo durante o qual a perimenopausa está a chegar ao fim e começa a pós-menopausa. A invenção baseia-se na constatação surpreendente de que é possível evitar as desvantagens descritas acima dos regimes conhecidos, na medida em que durante a perimenopausa se utiliza um regime sequencial com um período isento de ingestão, antes do final (provável) da perimenopausa e prolongando-o pela pós-menopausa (fase de transição), em que as fases de ingestão são 9 sucessivamente prolongadas e em que uma ingestão continua tem lugar durante a pós-menopausa.

Durante a fase de transição as fases de ingestão são sucessivamente prolongadas, de modo que há um decréscimo do número de hemorragias por supressão por intervalo de tempo. Os ciclos são prolongados no caso de duração previsível do ciclo e taxas de hemorragias por supressão mais curtas. As queixas menopáusicas são mais reduzidas. Durante a pós-menopausa tem lugar uma ingestão contínua de forma a provocar amenorreia natural acompanhada por hemorragia intermenstrual reduzida, uma redução simultânea de queixas menopáusicas e opcionalmente prevenção da osteoporose.

As queixas menopáusicas são causadas pela formação reduzida de estrogénios naturais. A redução começa antes da perimenopausa, é maior durante a perimenopausa e pela pós-menopausa e desaparece durante a pós-menopausa. De acordo com a invenção, durante a fase de transição, não só são aumentados os intervalos de tempo de ingestão, mas também são modificadas as dosagens de estrogénio e gestagénio. A duração dos períodos de ingestão não é fixada a priori. 0 período de ingestão proporcionado para a perimenopausa deve terminar antes do momento em que ocorreria a menopausa se não fosse utilizada terapêutica de substituição hormonal. 0 período de ingestão proporcionado para a pós-menopausa tem de começar depois do momento em que a menopausa ocorreria se não fosse utilizada terapêutica de substituição hormonal. Os períodos de ingestão da fase de transição ocorrem entre estes.

Em princípio, o método também pode ser utilizado em mulheres que iniciam terapêutica de substituição hormonal durante a pós-menopausa. Como não é necessária estabilização do ciclo menstrual, um diagrama de ingestão deve ser iniciado na forma actualmente proporcionada para a fase de transição. 10

Os estrogénios com as suas dosagens diárias para administração oral (escolhendo dosagens equivalentes para outras formas de administração, tais como e.g. adesivos ou pomadas) no caso de unidades diárias de hormonas destinadas a administração durante fases de ingestão, são 0,5 a 6 mg de estradiol (E2), 0,5 a 6 mg de valerato de estradiol (EV) , 0,5 a 6 mg de estriol, 0,25 a 3 mg de estrogénios conjugados, 0,01 a 0,005 mg de etinil estradiol (EE), 0,05 a 0,8 mg de sulfamatos de estrogénios ou 0,025 a 0,05 mg de mestranol.

Os gestagénios com as suas dosagens diárias para administração oral (aqui mais uma vez são escolhidas dosagens equivalentes para outras formas de administração, tais como e. g. adesivos ou pomadas) são 0,5 a 3 mg de acetato de clormadinona (CMA), 1 a 3 mg de acetato de ciproterona (CPA), 0,05 a 0,2 mg de desogestrel (DSG), 1 a 3 mg de dienogest (DN6), 0,035 a 0,1 mg de gestodeno (GSD), 0,025 a 0,5 mg de levonorgestrel (LNG), 0,25 a 3,0 mg de linestrenol (LYN), 10 a 200 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA), 0,175 a 1,5 mg de noretisterona (NET), 0,1 a 0,3 mg de norgestimato (NGM), 0,015 a 0,75 mg de norgestrel (NG) , 0,25 a 3 mg de acetato de noretisterona (NETA), 100 a 300 mg de enantato de noretisterona (ΝΕΤΕ) ou 1,5 a 4 mg de drospirenona (DRSP).

Associações adequadas de um estrogénio e de um gestagénio, no caso da administração oral e em que mais uma vez se utiliza dosagens equivalentes se forem utilizadas outras formas de administração, tais como e. g. adesivos ou pomadas, são 1 mg de acetato de ciproterona (CPA) e 2 mg de valerato de estradiol (EV), ou 0,25 mg de levonorgestrel (LNG) e 1 mg de valerato de estradiol (EV), ou 0,05 mg de gestodeno (GSD) e 1 mg de estradiol (E2), ou 0,05 mg de gestodeno (GSD) e 2 mg de estradiol (E2), ou 2 mg de drospirenona (DRSP) e 1 mg de estradiol (E2) , ou 3 mg de drospirenona (DRSP) e 2 mg de estradiol (E2) , para dar apenas 11 alguns exemplos. A administração das unidades de dosagem tem lugar de tal modo que as unidades de dosagem de um único ciclo de ingestão ficam agrupadas. Se a aplicação e. g. tiver lugar com comprimidos, os comprimidos para um único ciclo de ingestão podem ser administrados num blister. 0 grupo ou grupos necessários para um período de ingestão são apresentados numa embalagem. As embalagens para diferentes períodos de ingestão são claramente marcadas como tal. Como o número de ciclos de ingestão para períodos de ingestão longos, particularmente o período final, são excessivamente grandes para uma embalagem, o número de grupos contidos será baseado em circunstâncias não pré-determinadas pelo método.

Outras características e vantagens da invenção podem ser obtidas da descrição dos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Durante a perimenopausa tem lugar uma ingestão de acordo com o diagrama {E [1-21]P[22-28]}, durante a fase de transição de acordo com o diagrama [E[1-42]P[43-49]} e durante a pós-menopausa há uma administração contínua de unidades diárias de hormonas com uma dosagem de estrogénio adequada para terapêutica de substituição hormonal. Assim, esta última representa uma ingestão diária contínua de um estrogénio isolado.

Exemplo 2

Durante a perimenopausa tem lugar uma ingestão de acordo com o diagrama de ingestão[G [1-24] P [25-28] } e durante a fase de 12 transição de acordo com o diagrama [G[1-30]P[31-36]}[G'[1-60]P[61—66] } em que, também daqui em diante, o apóstrofo representa diferentes dosagens. Um gestagénio é administrado continuamente durante a pós-menopausa.

Exemplo 3

Durante a perimenopausa tem lugar uma ingestão de acordo com o diagrama {E[1-21]G[4-28]P[29-32]} e durante a fase de transição de acordo com o diagrama [E[l-49]G[3-49]P[50-56]}[E'[1-77]G'[2-77]P[78-83]}[E"[1-105]P[106-110]}. Durante a pós-menopausa são administrados diariamente um estrogénio e um gestagénio em associação.

Exemplo 4

No caso de mulheres que iniciam terapêutica de substituição hormonal durante a pós-menopausa e em que consequentemente não foi necessária estabilização do ciclo menstrual, inicia-se com o periodo de ingestão {E[1-42]G[1-42]P [1-42], seguido por [E[l-42]G[1 — 42], que representa uma ingestão continua de hormona.

Exemplo 5

Numa terapêutica de substituição hormonal correspondente ao exemplo 4 inicia-se com o periodo de ingestão {E[1 — 30]G [6— 30]P[31-36]} e seguido por um periodo de ingestão com dosagem reduzida [E' [1-60]G'[6-60]F[61-66] e, depois, com outro periodo de ingestão com dosagem reduzida [E"[1-30]G"[1-30]}, isto representa uma ingestão continua de hormona. 13

Exemplo 6

Numa terapêutica de substituição hormonal correspondente aos exemplos 4 e 5, o inicio é constituído pelo periodo de ingestão {E[1-49]G[3-49]P[50-56]}, que é seguido pelo periodo de ingestão com dosagem reduzida {E'[1-77]G'[2-77]P [78-83] }, depois mais um periodo de ingestão com dosagem reduzida [E"[1-105]G"[1-105]P[106-110] } e, depois, o periodo de ingestão [E"[1-105]G" [1-105]} e o periodo de ingestão {E"[1-105]G" [1-105], que representa uma ingestão continua de hormona.

Nos exemplos 4, 5 e 6 o número de períodos de ingestão, tal como o actualmente previsto para a fase de transição, está limitado a um máximo de 3 e cada um compreende um ou no máximo dois ciclos de ingestão.

Exemplo 7 (EV = valerato de estradiol)

Perimenopausa:{(2 mg EV) [1-21] (lmg CPA) [1-21]P[22-28]}

Fase de transição:{ (2 mg EV) [1-42] (lmg CPA) [1-42]P[43-49]} Pós-menopausa:{(2 mg EV) [1-42] (lmg CPA) [1-42]}

Exemplo 8

Perimenopausa:{(2 mg E2)[1-21](0,05mg GSD)[1-21]P[122-28]}

Fase de transição:{(2 mg E2)[1-42](0,05 mg GSD)[l-42]P[43-49]} {(2 mg E2) [1-66] (0,05 mg GSD) [1-66]P[67-73]} 14 Pós-menopausa: {(2 mg E2)[1—66](0,05 mg GSD) [1-66]}

As unidades de dosagem são administradas como se segue. As embalagens para a perimenopausa contêm 6 embalagens blister com 21 comprimidos cada uma, as embalagens para o primeiro periodo de ingestão da fase de transição contêm 4 embalagens blister com 42 comprimidos cada uma, as embalagens para o segundo período de ingestão da fase de transição contêm 3 embalagens blister cada uma com 66 comprimidos e as embalagens para a pós-menopausa contêm 3 embalagens blister com 66 comprimidos cada uma.

Exemplo 9

Perimenopausa:{(2 mg E2)[1—24] (3 mg DRSP)[1-24]P[25—28]}

Fase de transição:{ (2 mg E2) [1-48] (3 mg DRSP) [1048]P[49—52]}{(2mg E2) [1-72] (3 mg DRSP) [1-72]P[73-76]}{ (2 mg E2) [1-96] (3 mg DRSP) [1-96]P[97-100] } Pós-menopausa: {(2 mg E2) [1-96] (3 mg DRSP) [1-96] }

As características da invenção descritas na descrição anterior e nas reivindicações podem ser essenciais para a implementação das diferentes formas de realização da invenção.

Lisboa, 13 de Março de 2007 15

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um estrogénio (E) em associação com um gestagénio (G) para o fabrico de uma forma de administração para terapêutica de substituição hormonal compreendendo unidades de dosagem diárias para administração oral, em que as dosagens diárias de estrogénio (E) são 0,5 a 6 mg de estradiol (E2), 0,5 a 6 mg de valerato de estradiol (EV), 0,5 a 6 mg de estriol, 0,25 a 3 mg de estrogénios conjugados, 0,01 a 0,005 mg de etinil estradiol (EE), 0,05 a 0,8 mg de sulfamatos de estrogénios (ES) ou 0,025 a 0,05 mg de mestranol, e as dosagens diárias de gestagénio (G) são 0,5 a 3 mg de acetato de clormadinona (CMA), 1 a 3 mg de acetato de ciproterona (CPA), 0,05 a 0,2 mg de desogestrel (DSG), 1 a 3 mg de dienogest (DNG), 0,035 a 0,1 mg de gestodeno (GSD), 0,025 a 0,5 mg de levonorgestrel (LNG), 0,25 a 3,0 mg de linestrenol (LYN), 10 a 200 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA), 0,175 a 1,5 mg de noretisterona (NET), 0,1 a 0,3 mg de norgestimato (NGM), 0,015 a 0,75 mg de norgestrel (NG), 0,25 a 3 mg de acetato de noretisterona (NETA), 100 a 300 mg de enantato de noretisterona (ΝΕΤΕ) ou 1,5 a 4 mg de drospirenona (DRSP), terapêutica de substituição hormonal em que (a) durante a perimenopausa se utiliza um regime sequencial com um período isento de ingestão, de acordo com o diagrama de ingestão {E[1-a]G[b-c]P[d-e]}, em que [1-a] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de estrogénio, [b-c] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de gestagénio e [d-e] significa uma pausa de ingestão, em 1 que não são administradas unidades diárias ou são administrados placebos (P) ou unidades diárias com um teor de muito baixo de estrogénio e gestagénio do que durante a(s) fase(s) de ingestão e a, b, c, d e e são números inteiros, em que a e c são aproximadamente iguais a 21, b é igual a ou maior do que 1 e no máximo é 1 unidade maior do que a e igual ou menor do que c, d é o máximo de a e c aumentado de 1 e e é igual a ou maior do que d; (b) durante a fase de transição, que se prolonga desde antes do final da perimenopausa pela pós-menopausa, as fases de ingestão são sucessivamente prolongadas; e (c) durante a pós-menopausa tem lugar uma ingestão continua de acordo com o diagrama de ingestão {E[1-a]G[1-a]}, em que [1-a] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de estrogénio e [1-a] significa uma fase de ingestão com unidades diárias de gestagénio, e a é um número inteiro aleatório igual ou maior do que 1.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o estrogénio (E) é valerato de estradiol (EV) e o gestagénio (G) é acetato de ciproterona (CPA).
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que (a) durante a perimenopausa, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão { (2 mg EV) [1-21] (1 mg CPA) [1-21]P [22-28] }; (b) durante a fase de transição, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão { (2 mg EV) [1-42] (1 mg CPA) [1-42]P[43-49]}; e 2 (c) durante a pós-menopausa, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão { (2 mg EV) [1-42] (1 mg CPA) [1-42] } .
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o estrogénio (E) é estradiol (E2) e o gestagénio é gestodeno (GSD) .
5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que (a) durante a perimenopausa, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão {(2 mg E2) [1-21] (0,05 mg GSD) [1-21]P [22-28] }; (b) durante a fase de transição, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão {(2 mg E2) [1-42] (0,05 mg GSD) [1 — 42]P[43 — 49]}{(2 mg E2) [1-66] (0,05 mg GSD)[1-66]P [67-73]}; e (c) durante a pós-menopausa, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão {(2 mg E2) [1-66] (0,05 mg GSD) [1-66]}.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o estrogénio (E) é estradiol (E2) e o gestagénio é drospirenona (DRSP).
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que (a) durante a perimenopausa, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão { (2 mg E2) [1-24] (3 mg DRSP) [1-24]P[25-28]}; (b) durante a fase de transição, a terapêutica tem lugar de 3 acordo com o diagrama de ingestão { (2 mg E2) [1-48] (3 mg DRSP) [1-48]P[49-52]}{(2 mg E2) [1-72] (3 mg DRSP) [1-72]P [73- 76]}{(2 mg E2)[1-96](3 mg DRSP)[1-96]P[97-100]}; e (c) durante a pós-menopausa, a terapêutica tem lugar de acordo com o diagrama de ingestão { (2 mg E2) [1-96] (3 mg DRSP)[1-96]}.
8. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a forma de administração é caracterizada por uma pluralidade de unidades de embalagem tendo, pelo menos, um conjunto de unidades de dosagem diárias a ser administradas durante a perimenopausa, pelo menos, um conjunto de unidades de dosagem diárias a ser administradas durante a fase de transição e, pelo menos, um conjunto de unidades de dosagem diárias a ser administradas durante a pós-menopausa.
9. Utilização de acordo com as reivindicações 4 ou 5, em que a forma de administração contém 6 embalagens blister com 21 comprimidos cada uma para a perimenopausa, 4 embalagens blister com 42 comprimidos cada uma para o primeiro período de ingestão da fase de transição, 3 embalagens blister com 66 comprimidos cada uma para o segundo período de ingestão da fase de transição, e 3 embalagens blister com 66 comprimidos cada uma para a pós-menopausa. Lisboa, 13 de Março de 2007 4