PT1809595E

PT1809595E - Processo para preparar emodina de aloé

Info

Publication number: PT1809595E
Application number: PT05801786T
Authority: PT
Inventors: Guido Di Napoli; Stefano Carlino
Original assignee: Medidom Lab
Priority date: 2004-11-12
Filing date: 2005-11-11
Publication date: 2010-05-27
Also published as: CA2586260A1; AR052226A1; EP1666446A1; WO2006051400A1; RU2363692C2; EP1809595B1; JP2008519819A; CN101056839A; DE602005019454D1; HK1110575A1; ATE457969T1; DK1809595T3; US20080125611A1; PL1809595T3; US7453004B2; ES2340943T3; RU2007121672A; JP5306653B2; MX2007005038A; CN101056839B

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR EMODINA DE ALOÉ"

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a um processo para preparar emodina de aloé a partir de aloina. Além disso, é fornecido um processo para preparar reina e diacereina a partir de aloina.

Sabe-se que a diacereina é útil no tratamento de doenças associadas a uma degeneração anormal do tecido conjuntivo e, mais particularmente, no tratamento de estados inflamatórios das articulações e do tecido conjuntivo tais como a artrite reumatóide, a osteoartrite e a osteoporose, do síndrome respiratório agudo nos adultos ou do enfisema pulmonar. O processo mais conhecido para preparar a diacereina a partir de aloina compreende a acetilação da aloina e a subsequente oxidação crómica do produto acetilado para se obter a diacereina.

Por exemplo, o pedido WO-A-98 56750 (Synteco) divulga um processo para preparar a diacereina a partir de aloina que compreende acetilar a aloina para se obter 2 ΡΕ1809595 acetilbarbaloína, oxidar a acetilbarbaloína com um agente de oxidação consistindo em anidrido crómico numa solução de ácido acético para se obter diacereina em bruto e, subsequentemente, purificar a diacereina em bruto.

Num processo desse tipo a oxidação crómica apenas ocorre se a aloína usada como material de partida tiver um elevado grau de pureza.

Além disso, o uso de compostos de crómio hexa-valente tais como o anidrido crómico (CrCó) está sujeito a regras rigorosas devido à sua muito elevada toxicidade e carcinogenicidade, assim como no seu efeito prejudicial para o ambiente e, quer actual quer futuramente, as autoridades podem limitar o uso de compostos de crómio hexavalente na indústria.

Acresce que, para se conseguir uma pureza de grau farmacêutico, a diacereina em bruto obtida pela oxidação crómica da acetilbarbaloína deve ser submetida a um processo de purificação subsequente para se obter uma diacereina substancialmente isenta de impurezas e, mais particularmente, isenta de emodina de aloé e isenta de quaisquer vestígios de crómio.

Contudo, sabe-se que a purificação da diacereina em bruto para se obter diacereina isenta de emodina de aloé e isenta de resíduos de crómio é particularmente crítica. 3 ΡΕ1809595

Portanto, muitos processos foram propostos na literatura para purificar a diacereína em bruto obtida pela oxidação crómica da acetilbarbaloina (ver, por exemplo, EP-A-O636602 (Laboratoire Medidom), WO-A-OO/68179 (Synteco), WO-A-9 8/56 750 (Synteco), WO-A-Ol/96276 (Synteco), WO-A-2004/050601 (Synteco).

Contudo, os processos conhecidos para purificar a diacereína em bruto obtida por oxidação crómica da acetilbarbaloina enfermam de vários inconvenientes pelo facto de serem processos complexos de passos múltiplos e/ou usarem solventes ou reagentes tóxicos e/ou provocarem um notável decréscimo no rendimento da diacereína pura em relação à diacereína em bruto.

Como alternativa à preparação da diacereína a partir de aloína através da acetilação de aloína para se obter acetilbarbaloina, foram propostos na literatura processos para a preparação de diacereína a partir de emodina de aloé. Por exemplo, foi descrita a preparação de diacereína através da oxidação com crómio hexavalente da emodina de aloé ("Sostanze farmaceutiche", tradução italiana e revisão de R. Longo, OEMF, Milão, 1988, p. 596, de "Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwedungen", George Thieme Verlag, Estugarda - Nova York, 1982-1987) . O pedido EP 0 928 781 descreve processos para a preparação de reina e diacereína através da oxidação de 4 ΡΕ1809595 emodina de aloé e dos seus derivados de triacilo com sais de ácido nitroso.

Na literatura têm sido descritos processos para a preparação de emodina de aloé por processos preparativos semi-sintéticos. Chen When-Ho et ai. (Journal of Nanjing College of Pharmacy, 1986, 17 (1), 1-4; Chemical Abstract, Vol. 105, 1986, 105:226138>), Vogt et al. (Pharm. Aacta. Helv., vol. 46, n° 7, 1971, páginas 431-440) e a Patente US 5 652 265 de Vittori et al., descrevem a preparação de emodina de aloé por tratamento de aloina com FeCl3.

Seek E. et al., J. Chem. Soc., vol. 112(1), 1917, página 517, descreve que a oxidação de aloina em H2O com ácido de Caro produz emodina de aloé e uma tetra-hidroximetilantraquinona.

Oesterle, O.A et al., Schwiez. Wochschr, vol. 47, 1910, páginas 717-21, descreve que a IOOT aloina é decomposta pelo aquecimento com ácido sulfúrico ou ácido clorídrico para libertar emodina de aloé e um açúcar.

Contudo, os processos conhecidos para a preparação de emodina de aloé enfermam de vários inconvenientes pelo facto de os processos sintéticos conhecidos exigirem o uso de reagentes metálicos ou outras substâncias prejudiciais ou tóxicas e exigirem complicados processos de purificação para remover os resíduos dos reagentes metálicos ou que sejam prejudiciais. 5 ΡΕ1809595

Sumário da Invenção

Portanto, há necessidade de um processo para preparar emodina de aloé a partir de aloina que não exija o uso de substâncias tóxicas ou prejudiciais, que não exija processos de purificação complexos e que forneça emodina de aloé com bom rendimento e bom nível de pureza.

Também há necessidade de um processo para preparar diacereína a partir de aloina que não compreenda a oxidação crómica e que não exija um processo de purificação complexo.

Após estudos extensivos, os presentes inventores descobriram que a emodina de aloé pode ser fácil e vantajosamente preparada a partir de aloina em bruto sem a necessidade de compostos de crómio ou de outras substâncias tóxicas ou prejudiciais, usando um processo que pode ser facilmente elaborado numa escala industrial. A presente invenção tem sido conseguida com base nestes resultados. É aqui divulgado um processo para preparar emodina de aloé a partir de aloina, compreendendo tratar aloina dissolvida num álcool poli—hídrico com um gás contendo oxigénio na presença de um ácido. 0 ácido usado na oxidação de aloina é, preferivelmente, o ácido nítrico ou o ácido sulfúrico. 6 ΡΕ1809595 A aloína é vantajosamente dissolvida num álcool poli-hídrico, preferivelmente etileno-glicol ou propileno-glicol, antes do tratamento com o gás contendo oxigénio.

Preferivelmente, a aloina é dissolvida no álcool poli-hídrico a uma concentração de até 70% p/v.

Num modelo de realização preferido da presente invenção, a aloína usada é aloína em bruto extraída de Aloe-Vera compreendendo pelo menos 1% de aloína pura e, preferivelmente, entre 30 e 50% de aloína pura.

Preferivelmente, a oxidação da aloína é efectuada a uma temperatura que vai de 100 até 120°C, sob uma atmosfera saturada em oxigénio.

Num modelo de realização preferido da presente invenção, o gás contendo oxigénio é preferivelmente selec-cionado a partir de um grupo incluindo gás oxigénio e ar. A emodina de aloé pode ser vantajosamente preparada a partir de aloína em bruto, por exemplo, a que é extraída da Aloe-Vera.

Vantajosamente, a emodina de aloé pode ser obtida a partir da aloína pelo presente processo sem necessidade de reagentes metálicos, evitando-se a necessidade de processos de purificação complexos para remover iões residuais de metal. 7 ΡΕ1809595 É ainda divulgado um processo para preparar reina ou diacereína a partir da emodina de aloé assim obtida, compreendendo os passos de oxidar a emodina de aloé por tratamento com um meio de oxidação isento de crómio para se obter reina e purificar a reina. 0 meio de oxidação isento de crómio pode incluir um sal de ácido nitroso, vantajosamente nitrito de sódio. 0 meio de oxidação isento de crómio pode, vantajosamente, incluir ainda ácido bórico dissolvido em ácido sulfúrico, pelo que a oxidação é preferivelmente efectuada a uma temperatura entre 110 e 130°C. A purificação da reina pode, vantajosamente, ser efectuada por uma separação líquido-líquido entre um solvente orgânico aprótico apoiar imiscível em água e uma fase aquosa com um pH na gama de 9 até 9,5.

Preferivelmente, no passo de purificação da reina, o solvente orgânico aprótico apoiar imiscível em água é seleccionado a partir de tolueno e diclorometano. Num modelo de realização preferido da presente invenção, a purificação pela separação líquido-líquido é efectuada por meio de uma extracção líquido-líquido contínua. A reina obtida pode ser acetilada por tratamento com um agente de acetilação, preferivelmente anidrido acético, para se obter diacereína. 8 ΡΕ1809595

Vantajosamente, a reina e a diacereína podem, assim, ser obtidas a partir de aloina, por meio de oxidação até emodina de aloé, sem se efectuar oxidação por crómio.

As reivindicações e a descrição e exemplos pormenorizados que se seguem mostrarão outros objectos e vantajosas caracteristicas da presente invenção.

Descrição pormenorizada da invenção 0 processo da presente invenção compreende oxidar aloina representada pela seguinte fórmula (I):

para se obter emodina de aloé representada pela seguinte fórmula (II):

» m A aloina é oxidada por tratamento da aloina dis- 9 ΡΕ1809595 solvida num álcool poli-hídrico com um gás contendo oxigénio, na presença de um ácido.

De acordo com a presente invenção, o grau de pureza da aloina como material de partida não é critico.

Portanto, deve entender-se que, salvo indicação em contrário, no presente pedido o termo "aloina" pretende significar aloina com qualquer grau de pureza.

Como exemplo, a aloina como material de partida pode ser aloina pura, aloina comercial ou aloina em bruto, preferivelmente aloina em bruto na forma de um extracto a partir de diferentes espécies vegetais contendo pelo menos 1% de aloina pura e, mais preferivelmente, aloina em bruto extraída da espécie aloés contendo pelo menos 30% de aloina pura, por exemplo, entre 30 e 50% de aloina pura. 0 uso de aloina em bruto extraída de aloés contendo entre 30 e 50% de aloina pura é particularmente vantajoso do ponto de vista dos custos de produção.

Para a reacção de oxidação o meio de reacção é, vantajosamente, um álcool poli-hídrico. 0 álcool poli- hídrico usado como meio de reacção pode ser qualquer álcool poli-hídrico que dissolva a aloina. Preferivelmente, os álcoois poli-hídricos usados para dissolver a aloina são álcoois di-hídricos tais como etileno-glicol, propileno-glicol, 1,4-butano-diol, 1,5-pentano-diol e álcoois tri- 10 ΡΕ1809595 -hídricos tais como glicerol, manitol, sorbitol, não se limitando a estes.

Os álcoois poli-hídricos são particularmente adequados como um meio de reacção porque a aloina se dissolve prontamente em álcoois poli-hídricos, o oxigénio é prontamente solúvel em álcoois poli-hídricos à temperatura a que é efectuada a reacção de oxidação e a emodina de aloé é pouco solúvel em álcoois poli-hídricos. Além disso, os álcoois poli-hídricos são capazes de suportar as temperaturas a que é efectuada a reacção de oxidação e são inertes para a reacção de oxidação.

Num modelo de realização preferido da presente invenção, o álcool poli-hídrico usado para dissolver a aloina é seleccionado a partir de etileno-glicol, propileno-glicol e glicerol. 0 etileno-glicol é preferido devido à sua reduzida toxicidade, ponto de ignição relativamente elevado de 111°C e baixo custo industrial.

Preferivelmente, a aloina em bruto é dissolvida no álcool poli-hídrico a uma concentração até 70% p/v.

Para prosseguir com a oxidação da aloina na presença de um ácido adiciona-se um ácido, lentamente, à solução contendo aloina, preferivelmente sob uma atmosfera inerte, por exemplo, atmosfera de azoto ou árgon, antes de se efectuar a oxidação. 11 ΡΕ1809595

Num modelo de realização preferido da presente invenção, a solução contendo aloina pode ser aquecida a uma temperatura na gama de 80-160°C, mais preferivelmente a uma temperatura na gama de 100-120°C.

Preferivelmente, o ácido é um ácido mineral forte e pode, por exemplo, ser ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido tricloroacético ou ácido perclórico. Num modelo de realização preferido o ácido é seleccionado a partir de ácido nítrico e ácido sulfúrico. O ácido é preferivelmente adicionado numa quantidade que vai de 0,1 até 5 equivalentes molares em relação ao teor em aloina pura. A oxidação de aloina dissolvida no álcool poli--hídrico com um gás contendo oxigénio na presença de um ácido pode, por exemplo, ser efectuada quer pela introdução contínua do gás contendo oxigénio na solução aquecida quer colocando a solução aquecida sob uma sobrepressão de gás contendo oxigénio. Preferivelmente, a reacção de oxidação é efectuada sob uma sobrepressão de gás contendo oxigénio. O gás contendo oxigénio é, preferivelmente, gás oxigénio ou ar.

Quando a oxidação da aloina é efectuada pela sujeição da solução de aloina aquecida a uma sobrepressão gasosa de oxigénio, a pressão do gás na câmara de reacção pode, adequadamente, ser uma pressão absoluta de 0,1 - 6 bar, preferivelmente 1,2-2 bar, por exemplo, 1,5 bar. Se a oxidação for efectuada pela sujeição da solução de aloina 12 ΡΕ1809595 aquecida a uma sobrepressão gasosa de ar, a reacção é, preferivelmente, efectuada sob uma pressão gasosa de 1,2 -10 bar de pressão absoluta, preferivelmente 2-2,5 bar. O tempo de reacção dependerá das condições de reacção. A oxidação de aloina sob uma sobrepressão de gás contendo oxigénio pode, geralmente, ser efectuada durante 2-12 horas, preferivelmente 4-6 horas.

Se a oxidação da aloina for efectuada pela continua introdução de ar na solução aquecida, o ar é preferivelmente introduzido na solução aquecida a um fluxo de 5-50 L/min.

Se a oxidação da aloina for efectuada pela introdução continua de gás oxigénio na solução aquecida, o gás oxigénio é preferivelmente introduzido na solução aquecida a um fluxo de 1 - 10 L/min. O tempo de reacção da oxidação dependerá das condições de reacção. A determinação do tempo de reacção e o grau de conversão da aloina até emodina de aloé pode ser obtido por técnicas convencionais de análise, por exemplo, CL AR.

Como exemplo efectuou-se um estudo sobre a influência da quantidade de gás oxigénio introduzido continua-mente numa solução aquecida contendo aloina. 13 ΡΕ1809595 A solução aquecida contendo aloína usada neste estudo foi preparada pela dissolução de 72 g de aloina em bruto contendo 39% de aloina pura em 250 ml de etileno--gl icol, vertendo a solução para dentro de um reactor de um litro, aquecendo-o até 120°C numa atmosfera de azoto e adicionando, durante 20 minutos, 7,58 g de HN03 diluído em 50 ml de etileno-glicol. 0 gás oxigénio foi introduzido a vários fluxos na referida solução aquecida contendo aloína e, de hora a hora, foram retiradas amostras da mistura de reacção e analisadas por CLAR.

Os resultados foram resumidos na Tabela 1 que se segue.

Tabela 1

Tempo [h] 02 8[L/min] o2 8 [L/min] o2 8[L/min] o2 8 [L/min] 0 1, 0% 1, 0% 0,9% 0, 9% O ΟΊ 15, 7% 23, 8% 23,4% 12,0% 1 29,0% 36,5% 36,6% 17, 1% 2 37, 1% 49, 1% 50,8% 21,4% 3 44, 8% 56,6% 55, 8% 22,8% 4 40,6% 58, 7% 57, 0% 20,8% 5 45, 5% 60,2% 59,5% 22,5% 6 45, 6% 61, 0% 58,3% 21,8% 14 ΡΕ1809595 A partir da Tabela 1 pode ver-se que, nas condições especificas atrás referidas, o rendimento máximo da oxidação de aloina até emodina de aloé ocorre depois de 5-6 horas se o oxigénio for introduzido a um fluxo na gama de 2 até 4 [L/min]. A reacção de oxidação será usualmente seguida por um tratamento convencional da mistura de reacção para isolar a emodina de aloé. Isto pode compreender, por exemplo, verter a mistura de reacção em água, extrair a emodina de aloé usando um solvente orgânico, por exemplo tolueno ou diclorometano, precipitar a emodina de aloé num álcool, por exemplo etanol, filtrar a emodina de aloé e secar a emodina de aloé.

Isolar a emodina de aloé da mistura de reacção pode, vantajosamente, compreender extracção e purificação por separação líquido-líquido que pode ser seguida por cristalização da emodina de aloé em forma pura.

Para a extracção e a purificação a mistura de reacção oxidada pode, preferivelmente, ser primeiro filtrada e lavada. A lavagem pode, vantajosamente, compreender lavar com meio de reacção em excesso, por exemplo, álcool poli-hídrico para remover os compostos residuais solúveis no mesmo, e lavar com água para remover qualquer meio de reacção residual, por exemplo, o álcool poli-hídrico. Adicionalmente, o filtrado pode ser lavado com solução aquosa de pH ajustado até pH 9-11 para remover os compostos residuais solúveis em água a pH básico. 15 ΡΕ1809595 A emodina de aloé pode então ser extraída por extracção com solvente usando qualquer solvente orgânico adequado em que a emodina de aloé seja solúvel, por exemplo, cloreto de metileno ou tolueno. A solução solvente contendo emodina de aloé é sujeita a uma separação líquido-líquido com uma solução aquosa tamponada, de pH ajustado até pH 9 a 11, preferivelmente pH 10. Um pH superior a 11 não é adequado porque, a esse pH, a emodina de aloé é solúvel em solução aquosa e perder-se-ia. Pode ser usado qualquer tampão com um pH na gama de 9 - 11, por exemplo, tampão de glicina, tampão de KCL-ácido bórico-NaOH, tampão de carbonato, tampão de CHES (ácido 2-(N-Ciclo-hexil-amino)etanossulfónico), tampão de CAPSO (ácido 3-Ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-propanossulfónico), tampão de AMP (2-Amino-2-metil-l-propanol), tampão de CAPS (ácido 3-(Ciclo-hexilamino)-1-propanossulfónico). A solução solvente contendo emodina de aloé é então submetida a um segundo passo de separação líquido-líquido com uma solução aquosa alcalina. O pH da solução aquosa é ajustado acima de pH 11 com uma base orgânica. A base orgânica pode ser um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio. A extracção líquido-líquido pode, por exemplo, ser uma extracção líquido-líquido descontínua ou uma extracção líquido-líquido contínua. Se a referida extracção líquido-líquido for uma extracção líquido-líquido descontínua é preferivelmente repetida até se obter emodina de aloé com o necessário grau de pureza. Se a extracção líquido-líquido for uma extracção líquido-líquido contínua 16 ΡΕ1809595 é preferivelmente continuada até se obter emodina de aloé com o necessário grau de pureza. Num modelo de realização preferido da presente invenção, a extracção líquido-líquido é uma extracção líquido-líquido contínua.

Vantajosamente, o solvente de extracção pode ser recuperado e reciclado para uso posterior no processo de extracção. A extracção líquido-líquido pode ser seguida por um tratamento convencional da fase aquosa para isolar a emodina de aloé pura. Isto pode compreender, por exemplo, acidificar a fase aquosa básica contendo emodina de aloé com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, para precipitar a emodina de aloé, filtrar, lavar com água purificada e secar a emodina de aloé. A emodina de aloé obtida de acordo com o processo da presente invenção tem um grau de pureza de 95% ou mais, geralmente cerca de 98,0 - 99,5 %.

De acordo com um modelo de realização da presente invenção, a emodina de aloé produzida pela oxidação de aloína atrás descrita pode ser oxidada para se obter reina representada pela seguinte fórmula (III):

OH 17 ΡΕ1809595 A emodina de aloé é vantajosamente oxidada num meio de oxidação isento de crómio. 0 passo de oxidação da emodina de aloé até reina num meio de oxidação isento de crómio pode ser efectuado por métodos conhecidos, por exemplo, como está descrito no pedido EP 0 928 781 Al, Laboratoire Medidom S.A. O meio de oxidação isento de crómio pode compreender um sal de ácido nitroso, em particular um sal inorgânico, tal como os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, nitrito de sódio, nitrito de potássio ou nitrito de cálcio. Preferivelmente é usado o nitrito de sódio. 0 meio de reacção compreende, preferivelmente, um ácido, por exemplo, um ácido mineral, em particular um ácido mineral forte tal como ácido sulfúrico ou ácido bórico ou, alternativamente, um ácido carboxilico, possivelmente halogenado, tal como ácido acético, ácido tri-cloro-acético ou um ácido sulfónico, tal como ácido meta-nossulfónico. 0 meio de oxidação isento de crómio compreende, preferivelmente, nitrito de sódio dissolvido em ácido sulfúrico, eventualmente com a adição de ácido bórico. A oxidação pode, por exemplo, ser efectuada pela lenta adição de emodina de aloé ao meio de oxidação isento de crómio compreendendo, por exemplo, nitrito de sódio dissolvido em ácido sulfúrico, ou nitrito de sódio dissolvido em ácido sulfúrico e ácido bórico para se obter reina em bruto. 18 ΡΕ1809595

Num modelo de realização preferido, o meio de oxidação isento de crómio compreendendo nitrito de sódio dissolvido em ácido sulfúrico e, eventualmente, ácido bórico, é aquecido a uma temperatura na gama de 80 - 160 °C e, mais preferivelmente, na gama de 110 - 130 °C, antes da adição de emodina de aloé. 0 tempo de reacção dependerá das condições de reacção e usualmente situar-se-á na gama de 2 até 4 horas. A reacção de oxidação pode ser seguida por um tratamento convencional da mistura de reacção para isolar a reina em bruto. Isto pode compreender, por exemplo, verter a mistura de reacção para dentro de água destilada a 2°C para precipitar a reina, filtrar a reina, lavar a reina com água destilada a 2°C e secar a reina. A pureza da reina obtida pela oxidação isenta de crómio da emodina de aloé depende da pureza da emodina de aloé de partida. A reina obtida pelo processo de oxidação isenta de crómio atrás referido de acordo com a invenção, a partir da emodina de aloé preparada pela oxidação de aloina de acordo com o processo da presente invenção, tem um grau de pureza de cerca de 90% - 95%.

De maneira a remover todos os resíduos de emodina de aloé e de outros contaminantes, a reina obtida pelo processo de oxidação atrás referido é submetida a um passo de purificação. 19 ΡΕ1809595

Este passo de purificação compreende, vantajosamente, purificar a reina por separação líquido-liquido de um solvente orqânico apoiar aprótico imiscível em áqua e de uma fase aquosa com um pH na gama dos 7,5 até 11. Num modelo preferido da presente invenção, o pH está na gama de 9 até 9,5.

No passo de purificação, a reina obtida pela oxidação da emodina de aloé é, em primeiro lugar, preferivelmente colocada dentro de água para se obter uma solução aquosa contendo reina. Preferivelmente, a solução aquosa contém 10 mg de reina por 1 ml de água.

Depois da dissolução da reina em água, o pH da solução aquosa contendo reina é ajustado com uma base inorgânica até um valor de pH entre 9 e 9,5. A base inorgânica pode ser, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Num modelo de realização particularmente preferido da presente invenção, a referida base inorgânica é hidróxido de sódio e, mais preferivelmente, hidróxido de sódio 5M. A solução aquosa contendo reina e com um pH na gama de 9 até 9,5 é submetida a uma extracção líquido-líquido com um solvente orgânico apoiar aprótico imiscível em água. O solvente orgânico apoiar aprótico imiscível em água pode, por exemplo, ser tolueno, diclorometano, hexano, heptano, pentano, éter, tetra-hidrofurano (THF). Num modelo 20 ΡΕ1809595 de realização particularmente preferido, o referido solvente orgânico apoiar aprótico imiscivel em água é tolueno ou diclorometano. A extracção líquido-líquido pode, por exemplo, ser uma extracção líquido-líquido descontínua ou uma extracção líquido-líquido contínua. Se a referida extracção líquido-líquido for uma extracção líquido-líquido descontínua, é preferivelmente repetida até se obter reina com o necessário grau de pureza. Se a extracção líquido-líquido for uma extracção líquido-líquido contínua, é preferivelmente continuada até se obter reina com o necessário grau de pureza. 0 necessário grau de pureza da reina dependerá do uso subsequente da reina.

Num modelo de realização preferido da presente invenção, a extracção líquido-líquido é uma extracção líquido-líquido contínua que é continuada até a reina conter menos de 2 ppm de emodina de aloé (CLAR). A extracção líquido-líquido será usualmente seguida por um tratamento convencional da fase aquosa para isolar a reina pura. Isto pode compreender, por exemplo, acidificar a fase aquosa contendo reina pura até pH 1 com um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, para precipitar a reina, filtrar a reina, lavar a reina com água destilada a 2°C e secar a reina.

Se necessário, a reina assim produzida pode ser 21 ΡΕ1809595 mais acetilada de acordo com um eventual passo de aceti-lação para se obter diacereína como representada pela seguinte fórmula (IV):

A acetilação da reina pode ser efectuada por tratamento da reina com um reagente de acetilação que pode ser escolhido a partir dos que são do conhecimento do especialista na técnica. Contudo, num modelo de realização preferido, o agente de acetilação é anidrido acético. A acetilação pode ser efectuada em vários solventes orgânicos desde que sejam inertes ou, em qualquer dos casos, compatíveis com as condições de reacção tal como um ácido acético glacial. Contudo, num modelo de realização preferido, o anidrido acético é usado como sendo o solvente de reacção. A acetilação da reina com anidrido acético é preferivelmente efectuada na presença de um ácido como catalizador. Num modelo de realização preferido, o referido ácido usado como catalizador é ácido sulfúrico. A acetilação da reina com anidrido acético é 22 ΡΕ1809595 preferivelmente efectuada a uma temperatura que vai de 20 até 50 °C, mais preferivelmente de 30 até 40°C, durante 3 a 6 horas e, ainda mais preferivelmente, durante 4 a 5 horas. A reacção de acetilação será usualmente seguida por um tratamento convencional da mistura de reacção para isolar a diacereina. Isto pode compreender, por exemplo, verter a mistura de reacção em água destilada a 4°C, filtrar a diacereina, lavar a diacereina com água destilada e secar a diacereina. Se necessário, a diacereina pode ainda ser purificada por recristalização num solvente tal como etanol, acetona ou isopropanol ou qualquer outro solvente apropriado.

De acordo com o processo da presente invenção, a emodina de aloé pode ser preparada a partir de aloina sem serem necessários reagentes metálicos ou outras substâncias tóxicas ou prejudiciais e sem a necessidade de se usarem processos de purificação complexos para remover iões de metal residual. De acordo com o processo aqui descrito, a emodina de aloé pode ser obtida a partir de aloina com bom rendimento e bom nivel de pureza. O processo de acordo com a invenção também é económico porque a aloina em bruto pode ser usada como material de partida e reagentes e solventes baratos podem ser usados no processo. Além disso, o processo é fácil de pôr em prática, mesmo a escala industrial. 23 ΡΕ1809595

De acordo com um modelo de realização da presente invenção, a reina e a diacereína podem, vantajosamente, ser obtidas a partir de aloina sem se efectuar oxidação crómica e sem se usarem reagente ou solventes tóxicos ou prejudiciais.

Exemplos

Os materiais de partida, reagentes e solventes usados na síntese que se segue são produtos disponíveis como a seguir especificado:

Aloina em bruto: fornecida por Aloven (Braquismeto, Venezuela), ensaio 30-50%

Etileno-glicol: fornecido por Schweizerhall AG (Basileia), ensaio 99,90 P%

Diclorometano: fornecido por Schweizerhall AG (Basileia), ensaio 98-100%

Etanol: fornecido por Schweizerhall AG (Basileia), ensaio 98%

Tolueno: fornecido por Schweizerhall AG (Basileia), ensaio 100%

Ácido nítrico 65%: fornecido por Fluka AG (Buchs) - 24 - ΡΕ1809595

Ácido bórico: fornecido por Fluka AG (Buchs), ensaio 99,5%

Nitrito de sódio: fornecido por Merck (Darmstadt Alemanha), ensaio 99,0% Ácido sulfúrico: fornecido por Merck (Darmstadt Alemanha), ensaio 95-97%

Hidróxido de sódio: fornecido por Fluka AG (Buchs), ensaio 98%

Anidrido acético: fornecido por Fluka AG (Buchs), ensaio 99,5%

PREPARAÇÃO DE EMODINA DE ALOÉ A PARTIR DE ALOÍNA

Exemplo 1

Dissolveu-se aloina em bruto (72 g contendo 39% de aloina pura) em etileno-glicol (250 ml). A solução foi vertida num reactor de um litro e aquecida a 120°C sob atmosfera de azoto. Quando se atingiu a temperatura de 120°C, adicionou-se HN03 (7,58 g) diluído em etileno-glicol (50 ml) durante 20 minutos. Nesta altura, introduziu-se gás oxigénio no reactor, a um fluxo de 4 L/min, por meio de um aspersor. De hora a hora retiraram-se amostras do reactor e foram analisadas por CLAR para determinar se a reacção 25 ΡΕ1809595 estava completa. A reacção completou-se passadas 6 horas. Sob estas condições, a taxa de conversão da aloína até emodina de aloé era de 61%.

Efectuou-se então o isolamento da emodina de aloé vertendo sucessivamente a mistura de reacção em água, extraindo a emodina de aloé com tolueno ou diclorometano, evaporando o tolueno ou o diclorometano, secando a emodina de aloé (pureza: 50%), precipitando a emodina de aloé em etanol, filtrando a emodina de aloé e secando a emodina de aloé para se obter emodina de aloé 95-98% pura. O rendimento situou-se na gama de 75% - 95%.

Exemplo 2

Sob uma atmosfera de azoto dissolveu-se aloína em bruto (3,24 Kg, contendo 36% de aloína pura) em etileno-glicol (13,5 1). Sob agitação contínua, adicionou-se 170 g de ácido nítrico (dissolvido em etileno-glicol) durante 5 minutos. A solução aqueceu até uma temperatura de 105°C. Nesta altura, o azoto foi eliminado pela introdução de um fluxo de oxigénio durante 10 minutos. 0 reactor foi então pressurizado pela introdução de oxigénio até uma pressão de 1,5 bares de pressão absoluta. A pressão de oxigénio foi mantida a 1,5 bares de pressão absoluta durante 5 horas. O reactor foi então despressurizado até pressão ambiente e foi arrefecido até temperatura ambiente. Sob estas condições, a taxa de conversão de aloína até emodina de aloé era de 80%. 26 ΡΕ1809595

Efectuou-se então o isolamento da emodina de aloé. A mistura de reacção contendo emodina de aloé em suspensão foi passada através de uma prensa de filtro em aço inoxidável sob pressão (8 bares absolutos durante 1 hora). 0 bolo de filtração foi então lavado com meio volume (7 1) de etileno-glicol sob pressão (8 bares absolutos durante 7-8 horas), seguido por água purificada (pressão absoluta de 8 bares durante 2 horas), tampão de glicina (0,1 M a pH 10) durante 20 min a pressão absoluta de 8 bares e água purificada (10 minutos a pressão absoluta de 8 bares). O bolo de filtração foi então parcialmente seco por sopragem com azoto a pressão absoluta de 11 bares.

Então, fez-se passar cloreto de metileno pelo bolo de filtração de maneira continua para extrair a emodina de aloé. A solução de cloreto de metileno foi adicionada a uma solução aquosa tamponada com glicina 0,1 M a pH 10 e os líquidos foram separados usando uma centrifugadora líquido-líquido. A solução tampão foi continuamente recirculada até saturação, após o que novo tampão foi constantemente adicionado e o tampão saturado foi constantemente eliminado para se manter uma concentração estável no vaso de reacção. A solução de cloreto de metileno ainda contendo emodina de aloé foi então adicionada a uma solução aquosa contendo NaOH 1M e os líquidos foram separados usando uma centrifugadora líquido- líquido. A solução de NaOH contendo emodina de aloé foi continuamente recirculada até saturação; depois da saturação foi constantemente adicionada nova solução de

NaOH 1M e a solução de NaOH saturada com emodina de aloé 27 ΡΕ1809595 foi constantemente eliminada e recolhida noutro local para manter uma concentração estável no vaso de reacção. A solução de emodina de aloé em NaOH foi então precipitada pela adição de ácido clorídrico. Ao baixar o pH para menos de 1 precipitaram-se finas agulhas de emodina de aloé cor de laranja. 0 precipitado foi então filtrado, lavado com água purificada e seco com azoto quente. A emodina de aloé obtida tinha uma pureza de 99%. OXIDAÇÃO DE EMODINA DE ALOÉ ATÉ REÍNA Exemplo 3 0 meio de oxidação foi preparado dissolvendo nitrito de sódio (255 g) em ácido sulfúrico (1,2 1). 0 meio de oxidação foi aquecido até 120°C e, então, adicionou-se-lhe emodina de aloé (100 g) , lentamente. Depois de se completar a reacção de oxidação (3 horas), a mistura de reacção foi vertida em água destilada (7,2 1) a 2°C para precipitar a reina e a reina foi filtrada e seca. Obteve-se reina com um grau de pureza de 90-95% num rendimento superior a 85%.

PURIFICAÇÃO DA REINA

Exemplo 4 A reina em bruto obtida no exemplo 3 foi colocada em água para se obter uma solução com uma concentração em 28 ΡΕ1809595 reina de 10 mg/ml. 0 PH foi ajustado até 9 - 9,5 com hidróxido de sódio 5M. A fase aquosa básica obtida foi continuamente extraída com diclorometano até se obter um grau de pureza satisfatório (<2 ppm de emodina de aloé, CLAR) . Então, adicionou-se ácido clorídrico à fase aquosa para ajustar o pH até 1 de maneira a precipitar a reina. A reina precipitada foi filtrada, lavada com água destilada a 2°C e seca. Obteve-se reina 99,5% pura com um rendimento de 90 até 95%. PREPARAÇÃO DE DIACEREíNA Exemplo 5 A reina purificada (90 g) obtida no exemplo 4 foi dissolvida em anidrido acético (6,48 1) e a solução foi arrefecida a 0°C. Então, adicionou-se-lhe ácido sulfúrico (64,8 ml) e a mistura de reacção foi aquecida a 30°C. Depois de a reacção se completar (4-5 horas), a mistura de reacção foi vertida em água destilada a 4°C e a diacereína precipitada foi filtrada, lavada com água destilada e seca. A diacereína foi obtida num rendimento superior a 90%. A diacereína foi recristalizada em etanol. A diacereína obtida era mais de 98% pura.

Lisboa, 11 de Maio de 2010

Claims

ΡΕ1809595 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar emodina de aloé a partir de aloína compreendendo a oxidação da aloína por tratamento da aloína dissolvida num álcool poli-hídrico com um gás contendo oxigénio, na presença de um ácido.
2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, onde o álcool poli-hídrico é seleccionado a partir de etileno-glicol e propileno-glicol.
3. O processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde a aloína é dissolvida no álcool poli-hídrico a uma concentração de até 70% p/v.
4. 0 processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, onde a aloína é aloína em bruto extraída de plantas com uma pureza superior a 1%.
5. 0 processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, onde a oxidação é efectuada a uma temperatura de 100 até 120°C numa atmosfera oxigenada.
6. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde o ácido é seleccionado a partir de ácido nítrico e ácido sulfúrico.
7. O processo de acordo com qualquer das 2 ΡΕ1809595 reivindicações 1 a 6, onde o gás contendo oxigénio é seleccionado a partir de gás oxigénio ou ar.
8. 0 processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, compreendendo ainda a purificação e o isolamento da emodina de aloé.
9. Um processo para preparar reina ou diacereina a partir de aloina que inclui os passos de: a) Preparar emodina de aloé a partir de aloina, de acordo com o processo da reivindicação 1; b) Oxidar a emodina de aloé por tratamento com um meio de oxidação isento de crómio para obter a reina; c) Purificar a reina obtida no passo b); d) Eventualmente, acetilar a reina obtida no passo c) usando um agente de acetilação para se obter diacereina.
10. O processo de acordo com a reivindicação 9, onde no passo c) a purificação da reina inclui efectuar uma separação liquido-liquido entre um solvente orgânico aprótico apoiar imiscivel em água e uma fase aquosa.
11. O processo de reivindicação 10 onde a fase aquosa tem um pH na gama de 7,5 até 11. 3 ΡΕ1809595
12. O processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11, onde no passo b) o meio de oxidação isento de crómio inclui nitrito de sódio.
13. O processo de acordo com a reivindicação 12, onde o meio de oxidação compreende ainda ácido bórico dissolvido em ácido sulfúrico.
14. 0 processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, onde no passo b) a oxidação é efectuada a uma temperatura entre 110 e 130°C.
15. 0 processo de acordo com a reivindicação 10, onde o solvente orgânico aprótico apoiar imiscivel em água é seleccionado a partir de tolueno e diclorometano.
16. 0 processo de acordo com a reivindicação 10 ou 15, onde a referida purificação por separação líquido-líquido inclui efectuar uma extracção líquido-líquido contínua.
17. O processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 16, onde no passo d) o agente de acetilação é anidrido acético. Lisboa, 11 de Maio de 2010 1 ΡΕ1809595 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » WO 9S5S7SS A * EPG638682A » WO GS6.S17Ô A * WO 0Í96276 Á «fO20B*850SS1 A :EP 8928781 A US SBS22SS A, VsM :EP 0028781 AI: Literatura que não é de patentes citada na Descrição « Sostsnse fenrnsssiSeWs. R, Long», Miasi βοη and revísw. OEMF, 1988, 53S * Phsrmazeiit®d*e Wèrlcataffe. Syntheaen, Patente, AnweduregeK. Georgs Tfcjeme Vertas, 1982 * Chea Wtisn-iM» et aí, Josmsl Coífege af Ptmmacy, 1SSS,«jí. 17 ti), 1-4 « CHGmCAL ABSTRACTS. 105:2261382 * Ve# et srt. Ptestm. &acia.Hete.y 1971, vai. 46 (?}, 431-44® * Seefc E.. et st J. Chsm. Soe., 1317, *sL112 CO. 517 * Qesíerte, O.A et ai:. Scfmez. WottoscAr, 1810, vs>l 47, 717-21