CN102875369B - 大黄酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大黄酸的新合成方法，包括以下步骤：①向-5.0℃～5.0℃双氧水中边搅拌边缓慢滴加浓硫酸；②控制步骤①混合液的温度为0～30℃，缓慢加入芦荟大黄素，搅拌；加完后搅拌保温2.0～4.0小时；③将步骤②反应液控制温度10～50℃，缓慢加入到N，N-二甲基甲酰胺水溶液中，搅拌，保温2.0～2.5小时；抽滤，水洗，得到大黄酸湿品。本发明采用浓硫酸-双氧水作为氧化剂，无重金属盐污染，替代了传统方法中的高锰酸钾、三氧化铁、铬试剂以及次氯酸盐，大大降低了环境污染和产品中有害金属离子残留；而且本方法获得的产品收率高、纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及化合物技术领域，尤其是大黄酸的新合成方法。
背景技术
大黄酸(Rhein)，CAS：478-43-3，化学名称为1.8-二羟基-3-羧基蒽醌(1.8-Dihydroxy-3-carboxy-anthraquinone)，为黄色针状晶体，不溶于水，能溶于吡啶、碳酸氢钠水溶液，微溶于乙醇、氯仿、乙醚、石油醚及苯。大黄酸具有抗菌、抗肿瘤、免疫抑制、利尿、泻下、抗炎及治疗糖尿病肾病等多种作用，药用价值很高，被广泛应用于各类药品中。
大黄酸的结构式如下式I I所示：
大黄酸的制备包括两种途径：从植物中提取，以及化学合成；大黄酸主要分布于蓼科植物大黄中，可以从大黄中提取以获得大黄酸，对此已有专利报道(CN1205999A、CN1282728)。但植物提取法中存在提取和纯化工艺较为繁琐，实现工业化生产较难。
现有也有大量化学合成制备大黄酸的技术报道，例如，US4346103中报道以番泻叶苷为原料，用三氯化铁氧化制备得到大黄酸。该方法原料杂，副反应多，收率低，后处理困难以及易造成产品的铁离子残留和对环境的铁离子污染。CN1789229A中以大黄酚为起始原料，用碱性高锰酸钾氧化得到大黄酸，该方法要用到大量的高锰酸钾，存在环境污染严重的问题。另外，将大 黄酚先乙酰化保护羟基，经三氧化铬氧化成大黄酸(Robinson and Simonsen，J。Chem。Soc。1085，1909)，其中用到的重金属铬对人体伤害大。因此开发一种工艺简单，环境友好，易于实现工业化的大黄酸的新制备方法尤为迫切。
发明内容
本发明针对不足，提出一种大黄酸的新合成方法，所得产品的纯度高、收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种大黄酸的新合成方法，包括以下步骤：
①、向-5.0℃～5.0℃双氧水中边搅拌边缓慢滴加浓硫酸；
②、控制步骤①混合液的温度为0～30℃，缓慢加入芦荟大黄素，搅拌；加完后搅拌保温2.0～4.0小时；
③、将步骤②反应液控制温度10～50℃，缓慢加入到N，N-二甲基甲酰胺水溶液中，搅拌，保温2.0～2.5小时；抽滤，水洗，得到大黄酸湿品。
优选的，还包括以下干燥步骤：④、将步骤③中得到的大黄酸湿品，在温度75～85℃下，鼓风干燥15～20小时，得到大黄酸干品。
优选的，步骤①中双氧水的浓度为30wt％～50wt％。
优选的，步骤①和②中芦荟大黄素、双氧水和浓硫酸的质量比为1∶5～10∶0.5～2。
优选的，步骤③中N，N-二甲基甲酰胺水溶液中N，N-二甲基甲酰胺的含量为1.0～10.0％。
芦荟大黄素(Aloeemodin)，化学名为1.8-二羟基-3-羟甲基蒽醌，其结构式如下式I所示；芦荟大黄素为大黄的抗菌有效成分，是一种橙色针状结晶(甲苯)或土黄色结晶粉末的化学物品，可从蓼科植物掌叶大黄Rheumpalmatum L.的根茎、药用大黄R.officinale Baill.的根茎、巴天酸模Rumex patientia L.的根茎、齿果酸模R.dentatus L.的叶、豆科植物山扁豆Cassia mimosoides L.的根、决明C.tora L.的种子、望江南C.occidentalis L.的种子、鼠李科植物鼠李Rhamnus davurica Pall.的果实、百合科植物库拉索芦荟、斑纹芦荟好望角芦荟等中提取得到。
常用提取芦荟大黄素的方法，可由芦荟汁低温干燥物用乙酸乙酯提取粗品，然后经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯)洗脱精制得到。
由芦荟大黄素合成大黄素的方法的反应式如下：
本发明采用浓硫酸-双氧水作为氧化剂，无重金属盐污染，替代了传统方法中的高锰酸钾、三氧化铁、铬试剂以及次氯酸盐，大大降低了环境污染和产品中有害金属离子残留；然后，通过5.0％的DMF水溶液一次性结晶所得产品纯度高、收率高。
具体实施方式
本发明提供了大黄酸的新合成方法，较为具体的合成方法可按如下步骤进行：在洁净的四口瓶中加入30％双氧水，冷却到-5.0～5.0℃，然后控制温度-5.0～5.0℃慢慢滴加98％的浓硫酸，滴加完毕搅拌2.0～2.5小时，控制温度15～20.0℃慢慢加入芦荟大黄素；其中芦荟大黄素、双氧水与浓硫酸的质量比为1∶5～10∶0.5～2，加完之后保持温度搅拌4小时。保温结束将反应液慢慢加入5.0％的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)水溶液中，控制加入过程温度20.0～35.0℃，加完保温搅拌2.0～2.5小时。抽滤，水洗，抽干，出料并干燥得到大黄酸。
本发明大黄酸更具体的合成方法，包括以下过程：
在洁净的250mL四口瓶中加入30％双氧水50.0克，冷却到-5.0～5.0℃，然后控制温度-5.0～5.0℃慢慢的滴加98％的浓硫酸12.0克，滴加完毕后搅拌2.0～2.5小时，然后控制温度15.0～20.0℃慢慢的加入芦荟大黄素7.0克，加完之后保持温度15.0-20.0℃反应2.0～4.0小时。
在另一个500ml四口瓶中加入5％的DMF水溶液300.0克，冷却到15.0～20.0℃。
保温完毕，把反应的料液控制温度20.0～35.0℃慢慢的加入500ml四口瓶的DMF水溶液中，加完之后保持温度20.0～35.0℃搅拌2.0～2.5小时。
保温完毕开始过滤，抽干后用100.0克的饮用水洗涤，抽干，出料，并在鼓风烘箱中控制温度75.0-85.0℃干燥15.0-20.0小时，得到大黄酸。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1
在250ml的四口瓶中加入30％双氧水50.0克，冷却到-5.0℃，然后控温-5.0℃--3.0℃慢慢滴加98％的浓硫酸15.0克，滴加完毕搅拌2.5小时，控温15.5-17.5℃慢慢加入芦荟大黄素7.0克，加完后保持温度15.5-17.5反应2.5小时。保温结束将反应液慢慢加入盛有300.0克的5.0％的DMF水溶液的500ml的四口瓶中，控制加入过程温度25.0-30.0℃，加完保温搅拌2.5小时。抽滤，100.0克饮用水洗，干燥得到大黄酸6.72克，HPLC含量98.6％，收率91.3％
实施例2
在250ml的四口瓶中加入30％双氧水50.0克，冷却到0.0℃，然后控温 0.0-3.0℃慢慢滴加98％的浓硫酸7.0克，滴加完毕搅拌2.5小时，控温16.5-18.5℃慢慢加入芦荟大黄素7.0克，加完后保持温度16.5-18.5反应3.0小时。保温结束将反应液慢慢加入盛有300.0克的5.0％的DMF水溶液的500ml的四口瓶中，控制加入过程温度35.0℃，加完保温搅拌2.0小时。抽滤，水洗，干燥得到大黄酸6.42克，HPLC含量98.8％，收率87.2％
实施例3
在250ml的四口瓶中加入30％双氧水50.0克，冷却到-2.0℃，然后控温-2.0-0.0℃慢慢滴加98％的浓硫酸7.0克，滴加完毕搅拌2.2小时，控温18.0-20.0℃慢慢加入芦荟大黄素7.0克，加完后保持温度18.0-20.0反应3.5小时。保温结束将反应液慢慢加入盛有300.0克的5.0％的DMF水溶液的500ml的四口瓶中，控制加入过程温度30.0℃，加完保温搅拌2.0小时。抽滤，水洗，干燥得到大黄酸6.83克，HPLC含量98.3％。收率92.7％
实施例4
在250ml的四口瓶中加入30％双氧水48.0克，冷却到-1.0℃，然后控温-1.0-4.0℃慢慢滴加98％的浓硫酸15.0克，滴加完毕搅拌2.3小时，控温17.0-20.0℃慢慢加入芦荟大黄素7.0克，加完后保持温度17.0-20.0反应4.0小时。保温结束将反应液慢慢加入盛有300.0克的5.0％的DMF水溶液的500ml的四口瓶中，控制加入过程温度31.0℃，加完保温搅拌2.3小时。抽滤，水洗，干燥得到大黄酸6.74克，HPLC含量99.1.％，收率91.7％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种大黄酸的合成方法，包括以下步骤：
①、向-5.0℃～5.0℃双氧水中边搅拌边缓慢滴加浓硫酸；
②、控制步骤①混合液的温度为0～30℃，缓慢加入芦荟大黄素，搅拌；加完后搅拌保温2.0～4.0小时；
③、将步骤②反应液控制温度10～50℃，缓慢加入到N,N-二甲基甲酰胺水溶液中，搅拌，保温2.0～2.5小时；抽滤，水洗，得到大黄酸湿品。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：还包括以下干燥步骤：
④、将步骤③中得到的大黄酸湿品，在温度75～85℃下，鼓风干燥15～20小时，得到大黄酸干品。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤①中双氧水的浓度为30wt％～50wt％。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤①和②中芦荟大黄素、双氧水和浓硫酸的质量比为1∶5～10∶0.5～2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤③中N,N-二甲基甲酰胺水溶液中N,N-二甲基甲酰胺的含量为1.0～10.0％。
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| 张悦等.大黄素非金属选择性氧化制备大黄酸.《大连工业大学学报》.2009,第28卷(第1期),13-16. |
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