JPH0222246A - フェニルピルビン酸アルカリ塩の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は塩化ベンジルの二重カルボニル化によるフェニ
ルピルビン酸アルカリ塩の新規な製法、さらに特定すれ
ばこの製品の工業的製法に関する。

塩化ベンジルの二重カルボニル化によるフェニルピルビ
ン酸の製造は、以前から知られていた。

たとえば米国特許第４１５２３５２号は、水／アルコー
ル溶媒中で、塩基特にアルカリ土類塩基と、コバルトカ
ルボニルをベースとする触媒との存在で、塩化ベンジル
を二重カルボキシル化する方法を記載する。

コバルトテトラカルボニルの塩である触媒の調製は、欧
州特許箱１０８，６９８号に詳細に記載されている。こ
の特許によれば水および／またはアルコールからなる媒
質中で、硫黄誘導体またはその混合物を、アルカリ土類
塩基好ましくは石灰とともに、二塩化コバルトに接触さ
せる。

これら２つの特許の組合せは、残念ながら貯蔵しなけれ
ばならない触媒を製造し、次にこれを二重カルボニル化
で使用することを記載するが、いずれの特許も、実施が
容易で、かつ収率の良好な方法によって、単一の反応で
フェニルピルビン酸カルシウムを得ることができる触媒
の調製と、塩化ベンジルのカルボニル化とを組合せた反
応を記載しない。

原理として単純なこの反応は、実施において多くの問題
を提起する。実際、一方において反応媒質は３つの相す
なわち固相、液相および気相を含み、これは撹拌および
置換えの面で適切な技術を要求し、他方において、反応
速度が速いことが必要である。さらに、フェニルピルビ
ン酸塩の回収は極めて複雑である。それはこの生成物を
、無機塩、有機物質、溶剤および水を含む複雑な反応媒
質から分離することが極めて困難なためである。

得られるフェニルピルビン酸カルシウムハ、脆い生成物
であって、分解する恐れがあるので加熱することができ
ず、物理的形態は割れ易い針状の結晶であり、蒸留する
ことができず、またどの溶媒によっても純粋に抽出する
ことができない。濾過のみが、分離できる唯一の有利な
工業、的技術である。濾過は、フェニルピルビン酸塩の
製造条件、従って二重カルボニル化が終って得られる、
生成物を特徴づける物理的および化学的の品質に依存す
る。

二次生成物すなわち溶媒、無機塩は、経済的に収率よ〈
実施できる方法によって、回収するか、または環境の安
全規準を考慮して除去する必要がある。

得られるフェニルピルビン酸カルシウムは、医薬または
農薬の業界で中間体として使用できるフェニルピルビン
酸アルカリ塩を得るために変換反応をする必要がある。

フェニルピルビン酸アルカリの主要な用途はフェニルア
ラニンの製造である。

この合成は米国特許第４６００６９２号の例に記載する
ように、酵素的アミノ基転位によって行うことが有利で
ある。すべての酵素反応は、フェニルピルビン酸アルカ
リの純度を支配する原料物質の純度にとって好ましい。

これらの問題の組合せは本発明の方法によって解決され
る。

本発明は、濾過によってフェニルピルビン酸カルシウム
を分離できる反応溶液を得、次にこのカルシウム塩をフ
ェニルピルビン酸アルカリ塩に変えることによって、目
的を達成することができた。

本発明は、第１工程において、水／イソプロパノール混
合液（２）中の水酸化カルシウム懸濁液（１）を、硫化
ナトリウム（３）、チオ硫酸ナト２１ウム（４）、塩化
コバルト（５）および−・酸化炭素（６）と接触させ、 第２工程において、第１工程で得られた混合物に塩化ベ
ンジル（７）を導入し、反応器を一酸化炭素（６）の加
圧下に保持し、 第３工程において、第２工程の生成物中で直接コバルト
を酸化し、 第４］二程において、薄い濾床でフェニルピルビン酸カ
ルシウムを濾過し、濾液を酸性とした後に、イソプロパ
７ノール／水共沸混合物を蒸留して、これは第１工程に
戻し２、コバルト塩およびカルシウム塩は水溶液に戻し
、 第５工程において、フェニルピルビン酸カルシウムを８
０℃以下の温度で乾燥してイソプロパツルを除去し、 第６工程において、水と混合しない有機溶媒中に懸濁さ
せたフェニルピルビン酸カルシウムを酸性化し、フェニ
ルピルビン酸を傾斜分離し、第７工程において、アリカ
リ性塩基によって、ピルビン酸を中和する ことを２〜８とする、フェニルピルビン酸アルカリ塩の
製法を対象とする。

欧州特許第１０８６９８号は、カルボニル化反応器内で
カルボニル化触媒を調製し、この反応器内で直接塩化ベ
ンジルを加える二重カルボニル化触媒の製造を明示して
いない。

この特許の開示によれば、他の反応器内で触媒を予め調
製し、これを貯蔵し、かつ取り扱うことを避けることが
できる。コバルトテトラカルボニルカルシウムは非揮発
性の危険物質であり、またコバルトテトラカルボニル水
素化物に変えると、極めて毒性のある揮発性物質を生成
することを忘れてはならない。単一の反応器のみを使用
する利点は、掘めて経済的な計画による。それは一酸化
炭素で２つの反応器を順次加圧することを解消するから
である。

フェニルピルビン酸カルシウムの性質に依存して予め問
題となる濾過は、多様な化学的または工学的手段による
撹拌で解決することができた。

化学的見地から、フェニルピルビン酸カルシウムの濾過
を容易にするために、反応液中のコバルトの濃度をでき
るだけ少なくすべきことを見出した。反応液ｌｌ中のコ
バルト触媒を１０−３モル程度の濃度とすることがもっ
とも望ましい。反応液１２につき１０−３〜５Ｘ１０−
”モルの濃度を使用することが好ましい。

コバルトテトラカルボニルの濃度をこのように減少させ
ることによって、工業的計画において正しい反応速度を
保つことができる。このように少量の触媒でカルボニル
化することは、従来の文献には記載されていない。

工業的見地から、撹拌系は、濾過可能性に影響を与える
。フェニルピルビン酸塩の結晶が大きい程、濾過が容易
に行われる。同様に撹拌系は気体と液体との接触を良好
にする必要があるが、結晶の破壊をできるだけ少なくす
る必要がある。本発明で使用する系は、反応器内の気相
を反応媒体中に循環させる気体循環器と組みになった、
撹拌に要する力が僅かである撹拌羽根からなる。

溶剤も、濾過性に重要な役目を演する。アルコールは濾
過性および選択性にとって好ましく、水は反応速度にと
って好ましい。反応速度と濾過性とを良好に両立させる
には、水２０容に対してイソプロパノール約８０容を含
む水／イソプロパノール混合液で達成された。

本発明の好ましい実施態様として、コバルトのモル濃度
を反応媒体１２につき、１０４〜５×１０弓原子グラム
とし、水酸化カルシウムの量を、反応の化学量論比に対
応させ、かつ硫黄誘導体の濃度をコバルト１原子グラム
につき０．０１〜１とし、約０．２とすることが好まし
い。コバルトをベースとする触媒対塩化ベンジルのモル
比ヲｉｏ−’〜１ｏ−２として反応させることが好まし
い。一酸化炭素は５〜３０ｂａｒの圧力で使用すること
が有利である。

特に二重カルボニル化を６０〜９０゛ｃの温度で行うこ
とが有効である。

反応媒体を濾過する前に、すべての酸化状態（−１）の
コバルトをコバルＩ−（＋２）に変えて無害にすること
が好ましい。

この酸化工程は次亜塩素酸ナトリウムの存在で行うこと
が好ましい。

酸化を行うには、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（
８）を使用することが好ましい。この溶液は約６０℃が
好ましい暖かい粗反応媒体中に導入することが特に好ま
しい。

こうして得られた懸濁液は、もはや酸化状態（−１）　
（７）コバルトヲ含まず、そのレオロジーは反応によっ
て生成した懸濁液に対して変化しない。

もしコバルトが酸化されていないと反応組成物はそれぞ
れ変化を示す。

第４工程において、たとえばベルトフィルタ、または厚
すぎる濾過ケーキを生じないすべてのフィルタ装置で、
弱い圧力の下で濾過する。濾過は６０℃程度に暖めて行
うことが好ましい。濾過残渣は、二重カルボニル化で使
用したのと同様な性質を有する、特にイソプロパノール
１容に対して水ｌ容を含む、水／イソプロパノール混合
液（９）で洗浄する。洗浄は溶出によって行い、固体の
水準においても液体の水準においても乱流を生じないで
、最初の溶液の薄液のみを置換することが好ましい。

濾液に含まれるイソプロパノール／水共沸混合物は、濾
液を酸性化した後に蒸留して循環させる。

この酸性化はたとえば塩酸または硫酸によってｐＨが約
３となるまで行う。酸性化による反応副生物である酸を
そのカルシウム塩（１１）から遊離させる。この酸は油
状の流体であるが、共沸蒸留を妨げたり、蒸留カラムを
詰めることはない。

濾過残渣は、第５工程において乾燥して、８０℃以下に
保った溶媒を除去する。フェニルピルビン酸カルシウム
を劣化させないために、少量の残留水を残すことが好ま
しく、この水の量は５〜２０重量％が有利である。

第５工程において得たフェニルピルビン酸カルシウムは
酸性化して、フェニルピルビン酸を有機溶液中に遊離し
、塩、特に塩化コバルトおよび塩化カルシウムを水溶液
中に遊離する。

この酸性化反応は酸を容易に傾斜分離できるように、正
確な条件で行う。フェニルピルビン酸カルシウムは、塩
酸水溶液（１２）とともに水に混合しない有機溶媒中に
導入する。

有機溶媒は次の溶剤から選択することができる。

これらは次のような脂肪族または芳香族であって、ハロ
ゲン化されていてもよい。

クロロホルム 塩化メタン 塩化ベンゼン トルエン キシレン。

また次のようなエーテルでもよい。

イソプロピルエーテル エチルエーテル メチル第三級ブチルエーテル。

また次のようなエステルでもよい。

酢酸エチル。

なかでもメチル第三級イソブチルエーテルを使用するこ
とが好ましい。

塩酸対濾ａ粗フェニルピルビン酸カルシウムのモル比は
、２〜８とし、特にモル比約４とすることが好ましい。

使用するフェニルピルビン酸カルシウムの量ハ０．１〜
１　ｋｇが好ましい。

さらに良好な方法によれば、メチル第三級イソブチルエ
ーテルと塩酸を乳濁液として、この中にフェニルピルビ
ン酸カルシウムを導入することが有利である。加える水
の量が多すぎるときは、傾斜分離を妨げてフェニルピル
ビン酸を分離させない固体ができることに注目すべきで
ある。また水の量が少なすぎるときは、フェニルピルビ
ン酸が劣化する。水対溶媒の量は重量比で１〜３が好ま
しい。

有機溶媒中で酸性化した溶液のフェニルピルビン酸は、
無機塩特にコバルト塩を含む水溶液（１４）から傾斜分
離する。

有機溶媒中のフェニルピルビン酸はアルカリ水溶液（１
５）で塩に変える。これはたとえば剪断撹拌機を備えた
反応器内で連続して行うことが好ましい。アルカリは炭
酸ナトリウム溶液が好ましい。

’ｔ８　？Ｆｉ、のｐｌ＋は６〜８が有利であり、反応
時間は１時間未満が好ましい。塩に変えた後に、フェニ
ルピルビン酸アルカリ塩水溶液（１６）を、水と混合し
ない有機溶媒から傾斜分離し、酵素的アミノ基転位反応
に直接導入することができる。

本発明は次の例によって、さらに理解を深めることがで
きるであろう。この例は本発明を限定すると考えてはな
らない。

フェニルピルビン　カルシウムＰＰＣａ）の１、　その
場で調製した触媒濃溶液での試験撹拌羽根と、気体循環
器とを備えた、容量３．６ｆのステンレス鋼反応器内に
、 Ｃａ（叶）＝　　　　　　　　　２２２ｇ（３モル）イ
ソプロパノール　　　１２５０　ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　３１１　ｇを順次導
入した。

懸濁液を撹拌し、圧力５　ｂａｒの窒素で３回、次に圧
力５　ｂａｒのＣＯで３回パージした。

次に、欧州特許第１０８６９８号に従って調製した、Ｃ
ｏ−”を６Ｘ４０−”モル含むＣａ　［Ｇｏ　（Ｃｏ）
　４−１２の水／アルコール混合）容量？！２９．６ｇ
を導入した。

反応器を１９ｂａｒのＣＯの加圧下で７０℃とし、７０
℃の塩化ベンジル２５０ｇを、１９ｂａｒのＣＯの圧力
下で６時間かけて導入した。

Ｃｏ−’対温化ベンジルのモル比は３Ｘ１０−’であっ
た。

ＣＯをほぼ吸収しなくなった反応の終りに、反応混合物
を圧力１　ｂａｒに減圧し、６０℃に冷却した、コバル
トは１０％Ｎａ０Ｃ１’（容？夜１００　ｇを力■えて
酸化し、次に懸濁液を濾別し、残渣を５０１５０容積％
の水／イソプロパノール混合物で洗浄した。

濾過中に、流れの抵抗α−０，４ｍ／ｋｇを測定した。

乾燥後、フェニルピルビン酸５６．６％を含む乾燥濾過
ケーキ４３８ｇを得た。これは使用した塩化ベンジルに
対して７７．４％の収率である。

２、反応器内での触媒の調製を伴なう試験試験１と同一
の装置内に、 Ｃａ（ＯＨ）ｚ　　　　　　　　　２２２　ｇ　（３モ
ル）イソプロパノール　　　１２４０　ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　３１１ｇＣｏＣｐ、
ｚ　　　　　　　　　　（１０，８７ミリモル）Ｎａｚ
Ｓ　　　　　　　　　　　（０，９５ミリモル）Ｎａｔ
ＳＯｚ　　　　　　　　　　（０，８７ミリモル）を順
次導入した。

反応器は圧力５ｂａｒの窒素で３回、次に圧力５ｂａｒ
のＣＯで３回パージした。

ＣＯの圧力１９ｂａｒの下で７５℃に暖め、４５分間反
応させた。生成したＣａ　［Ｃｏ　（Ｃｏ）　４　］の
収率は約８０％であり、溶液でＣｏ−’約８ミリモルを
得た。次に加圧下で塩化ベンジル２４５　ｇ　（１，９
３７モル）を２０分間で直接導入した。Ｃｏ−’対温化
ベンジルのモル比は４Ｘ１０−’であった。５時間後に
、フェニルピルビン酸７５％の選択率を得た。この混合
物は試験１と同様に処理した。

３、濾液の処理 イソプロパノール　　　６９重呈％ １１□０　　　　　　　　２２重量％ ＣｏＣＱ　、　　　　　　　　　　５重量％有機物　　
　　　　　　３．６重量％ この組成を有する濾液１　ｋｇに、３８％Ｈ（Ｊ！　２
２．６ｇを加えてｐｔｌ＝３とした。酸性にした濾液を
単段式蒸留器（Ｐ−大気圧、Ｔ蒸気−８０℃）内で連続
的に蒸発させた。蒸発率は７８％であった。

蒸留液は重量比８５／１５のイソプロパノール／水共沸
混合物であった。イソプロパノールの回収率は９９％で
あった。

蒸留残液は次の２相に傾斜分離した。

有機相　　　　　　　　４７ｇ 水相　　　１７４ｇ 有機相は蒸留し、ＣｏＣｆｚで飽和した水相は再使用し
た。

４、　　ＰＰＣａのフェニルピルビン酸ナトリウム（Ｐ
ＰＮａ）への変換 （１）ｌ’Ｐｃａｌ’Ｐｃａの酸性化 前述の条件で得られた乾燥フェニルピルビン酸カルシウ
ム０．１６７モルを、撹拌羽根を有する二重に包まれた
反応器内のメチル第三級イソブチルエーテル／Ｈ（１／
ＩＩ□Ｏ（３００ｄ１０．６７モル／３５５ｇ）の懸濁
液に加えた。

温度を２０℃に保ち、窒素で１時間パージした。

ＣａＣｌ−ｚ　＋　ＣｏＣｅ　ｚを含む水相を傾斜分離
し、フェニルピルビン酸（ＰＰへ）を含む淡褐色の有機
相２３８．２ｇを得た、ＰＰＡ　／　ＰＰＣａの収率は
９８％であった。

（２）　　ＰＰＡのＰＰＮａ塩への変換Ｒｕ５ｈｔｏｎ
撹拌羽根で撹拌される５００ｍｊ！の反応器内にフェニ
ルピルビン酸の有機相を２００ｄ／ｈで連続して導入し
た。平行してこの反応器を窒素で２０分間パージし、重
量比１．０８６の炭酸ナトリウム溶液を連続して加え、
ｐＨを７．５に保った。

４時間反応させてＰＰＮａ／ＰＰＡの収率は９５％であ
った。最終の水相は水中にＰＰＮａを５％含んでいた。

メチル第三級イソブチルエーテルの有機相は、酸性化の
工程に直接戻した。

【図面の簡単な説明】

図は本発明の製法を実施する工程図である。 ■・・・水酸化カルシウム懸濁液、 ２．９・・・水／イソプロパノール混合液、３・・・硫
化ナトリウム、 ・・・チオ硫酸すトリウム、 ・・・塩化コハル］・、 ・・・一酸化炭素、 ・・・塩化ベンジル、 ・・・次亜塩素酸ナトリウム、 ■・・・カルシウム塩、 ２・・・塩酸水溶液、 ４・・・コバルト塩水溶液、 ５・・・アルカリ水溶液、 ６・・・フェニルピルビン酸塩水溶液。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、第１工程において、水／イソプロパノール混合液中
   の、水酸化カルシウム懸濁液を、硫化ナトリウム、チオ
   硫酸ナトリウム、塩化コバルトおよび一酸化炭素と接触
   させ、 第２工程において、第１工程で得られた混合物に塩化ベ
   ンジルを導入し、反応器を一酸化炭素の加圧下に保持し
   、 第３工程において、第２工程の生成物中で直接コバルト
   を酸化し、 第４工程において、薄い濾床でフェニルピルビン酸カル
   シウムを濾過し、濾液を酸性とした後に、イソプロパノ
   ール／水共沸混合物を蒸留して、これは第１工程に戻し
   、コバルト塩およびカルシウム塩は水溶液に戻し、 第５工程において、フェニルピルビン酸カルシウムを８
   ０℃以下の温度で乾燥してイソプロパノールを除去し、 第６工程において、水と混合しない有機溶媒中に懸濁さ
   せたフェニルピルビン酸カルシウムを酸性化し、フェニ
   ルピルビン酸を傾斜分離し、第７工程において、アリカ
   リ性塩基によって、ピルビン酸を中和する ことを特徴とするフェニルピルビン酸アルカリ塩の製法
   。 ２、コバルト濃度を１０＾−＾３〜５×１０＾−＾３モ
   ル／ｌとする、請求項１記載の方法。 ３、硫黄誘導体のモル対コバルトのグラム原子の比を０
   ．０１〜１とする、請求項１記載の方法。 ４、コバルトをベースとする触媒対塩化ベンジルのモル
   比を１０＾−＾３〜１０＾−＾２とする、請求項１記載
   の方法。 ５、一酸化炭素を圧力５〜３０ｂａｒで使用する、請求
   項１記載の方法。 ６、カルボニル化反応を温度６０〜９０℃で行う、請求
   項１記載の方法。 ７、第３工程における酸化を、次亜塩素酸ナトリウムの
   添加によって行う、請求項１記載の方法。 ８、次亜塩素酸ナトリウムを温度約６０℃で添加する、
   請求項７記載の方法。 ９、第４工程における濾過を、薄い濾床のフィルタで行
   う、請求項１記載の方法。 １０、第４工程の濾液をｐＨ＝３まで酸性化する、請求
   項１記載の方法。 １１、第６工程において、脂肪族もしくは芳香族の炭化
   水素、もしくはハロゲン化したこれらの炭化水素、エー
   テル、またはエステルを使用する、請求項１記載の方法
   。 １２、溶媒としてメチル第三級イソブチルエーテルを選
   択して使用する、請求項１記載の方法。 １３、第６工程において、塩酸溶液で酸性化する塩酸対
   フェニルピルビン酸塩のモル比を２〜８とする、請求項
   １記載の方法。