PT1731596E - Células de saccharomyces cerevisiae secas, liofilizadas e/ou microencapsuladas com um teor elevado de (s)-(+)-s-adenosill- metionina - Google Patents

Células de saccharomyces cerevisiae secas, liofilizadas e/ou microencapsuladas com um teor elevado de (s)-(+)-s-adenosill- metionina Download PDF

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PT1731596E
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Description

ΕΡ1731596Β1
DESCRIÇÃO CÉLULAS DE SACCHAROMYCES CEREVISIAE SECAS, LIOFILIZADAS E/OU MICROENCAPSULADAS COM UM TEOR ELEVADO DE (S)-(+)-S-ADENOSIL-
L—METIONINA
Descrição
Esta invenção cerevisiae secas ou um elevado teor processo para a sua referidas células. refere-se a células de Saccharomyces liofilizadas e/ou microencapsuladas com de (S)-(+)-S-adenosil-L-metionina, um preparação, e composições que contêm as
Em particular, a invenção refere-se a células de Saccharomyces cerevisiae nas quais o diastereoisómero, de base livre, (R)- ( + )-S-adenosil-L-metionina (daqui em diante designado (R)-(+)-SAMe) está numa quantidade inferior a, ou igual a, 10% do diastereoisómero, de base livre, (S) — ( + ) —S — adenosil-L-metionina (daqui em diante designado (S)-(+)-SAMe).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO É sabido que o ião (S)-(+)-SAMe é altamente instável e consequentemente é rapidamente degradável se for extraído das células que o produzem. De facto, passaram muitos anos entre a descoberta do SAMe (Cantoni et al. "Phosphorous Metabolism", Baltimore 1952 2, 129; Cantoni et al. J. Biol.
Chem, 1953, 204, 403) e a sua comercialização. O problema da estabilidade foi inicialmente resolvido através de salificação, em particular na forma de sulfatos. Todavia, os 1 ΕΡ1731596Β1 sais de sulfato do SAMe provocara por vezes efeitos colaterais, especialmente na mucosa gástrica, devido à sua acidez inerente. É sabido que (R, S) SAMe é um dador fisiológico de grupos metilo envolvidos em reações enzimáticas de transmetilação, que está presente em todos os organismos vivos e possui efeitos terapêuticos sobre distúrbios crónicos do fígado, adipose, lipemia e aterosclerose.
Também é sabido (J.W. Cornforth, J.A.C.S., 1977, 99, 7292-7300; Stolowitz et al. , J.A.C.S., 1981, 103, 6015-6019) que os produtos que contêm (R, S) SAMe consistem numa mistura de dois diastereoisómeros: (R)-( + )-SAMe e (S) — ( + ) — SAMe, que possuem a seguinte estrutura molecular:
Também foi demonstrado (De La Haba et al., J.A.C.S. 1959, 81, 3975-3980) que apenas um dos dois diastereoisómeros, i.e. (S)-(+)-SAMe, é enzimaticamente 2 ΕΡ1731596Β1 ativo por transmetilação espontânea e racemização, e consequentemente gera a formação do diastereoisómero (R) -(+)-SAMe inativo correspondendo até aprox. 20% (Wu et al.f Biochemistry 1983, 22, 2828-2832).
Foi observado que em todos os produtos disponíveis no mercado que contêm SAMe, o diastereoisómero (R)-( + )-SAMe inativo está presente na quantidade de pelo menos 20%; foi ainda observado que as referidas percentagens aumentam ao longo do tempo até 40% e mais, devido a racemização espontânea.
As células possuem um teor natural de (S)-(+)-SAMe igual a aproximadamente 100%, mas as metodologias de extração e de purificação industrial produzem um produto parcialmente degradado, e consequentemente uma mistura de h 20% de (R) -(+)-SAMe e < 80% (S)-(+)-SAMe.
Estes fatores confirmam claramente que a mistura de diastereoisómeros é instável com o tempo, e isto já era conhecido em relação ao produto em solução (G.L. Creason et al., Phytochemistry, vol. 24, N. 6, 1151-1155, 1985; H.C. Uzar, Liebigs Ann. Chem. 1989, 607-610).
Também foi observado que o (R, S) SAMe, e as suas formas salificadas aprovadas para utilização farmacêutica, apresentam problemas de instabilidade, adicionalmente à complexidade dos processos de preparação e purificação.
Processos de purificação conhecidos envolvem a utilização de resinas ácidas fortes (JP 13680/1971), resinas quelantes (JP 20998/1978) ou reagentes especiais 3 ΕΡ1731596Β1 dispendiosos, tais como ácido pícrico ou picolinico (US 3707536 e US 3954726); contudo, conduzem a racemização parcial do enxofre de SAMe e consequentemente à produção de produtos finais contendo o diastereoisómero inativo numa quantidade superior a 20%.
Contudo, os processos de purificação que envolvem a utilização de resinas ácidas fracas (JP 14299/1981, FR-A-2531714, EP-A- 0141914) apenas permitem uma separação parcial do diastereoisómero ativo a ser obtido, e consequentemente um grau de pureza insuficiente para objetivos farmacêuticos.
Embora o desempenho de alguns dos referidos processos permita que seja obtida uma maior pureza, a racemização parcial implica, em qualquer dos casos, que pelo menos 20% do diastereoisómero inativo esteja presente; além disso, nalguns casos (FR 2531714), é utilizado bicarbonato de potássio para extrair o produto das células, com a consequente precipitação de perclorato de potássio, o que provoca dificuldade com a separação e subsequente eliminação do produto. Na patente EP-A-0141914, a lise de células de leveduras que contêm SAMe é realizada na presença de um solvente orgânico (tal como acetato de etilo, acetona, etc.), utilizando também colunas de cromatografia que requerem a utilização de resinas com um tamanho de partícula de uma malha de 100-200, envolvendo investimentos e custos de manutenção pesados para a regeneração e lavagem. A utilização de solventes para extrair o SAMe envolve necessariamente a utilização de infraestruturas à prova de fogo, sistemas de recuperação de solventes e destilação, 4 ΕΡ1731596Β1 assim como a necessária separação e secagem da biomassa esgotada, para evitar que seja eliminada juntamente com o solvente residual. Todos estes fatores envolvem claramente um aumento na despesa e no custo das operações.
Consequentemente existe uma necessidade de derivados ou formas de dosagem de SAMe em que a percentagem de diastereoisómero (S)-(+)-SAMe ativo é claramente superior ao isómero (R)-(+)-SAMe inativo, e em que a referida percentagem é estável ao longo do tempo.
Morana et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2002, vol. 1573 (2), 105-108, revelam a utilização de trealose como agente estabilizante de SAMe nas células de S. cerevisiae.
As patentes US 4 562 149 e WO 2004/005450 revelam a preparação de SAMe através da fermentação de estirpes de elevada produtividade de S. cerevisiae. A patente US 3 962 034 revela que as células de levedura utilizadas na produção de SAMe podem ser utilizadas como aditivos para rações.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Foi agora descoberto que a base sem SAMe é estável dentro da célula de produção. A proteção realizada pela parede celular intacta da levedura também promove maior estabilidade ao longo do tempo à temperatura ambiente.
Esta invenção refere-se por isso a células secas ou microencapsuladas de Saccharomyces cerevisiae estirpe GNL 5 ΕΡ1731596Β1 24/497, que foi depositada na coleção DBVPG para efeitos de patente, de acordo com o Tratado de Budapeste, com data de 27 de Abril de 2005, com o número de acesso DBVPG 8P, possuindo um conteúdo em (S) - (+)-5-adenosil-L-metionina de 7%-20% p/p seco em que (R) - ( + ) -S-adenosil-L-metionina está numa quantidade inferior a, ou igual a, 10% de (S) — ( + ) —S — adenosil-L- metionina.
As células de acordo com a invenção podem ser administradas como tal em formas farmacêuticas adequadas, especialmente cápsulas, comprimidos, comprimidos gastro-resistentes e afins. A produtividade de SAMe da estirpe GNL24/497 é 2,0%-6,0% p/peso seco, mais especificamente 3%-4% p/peso seco, no final da fermentação, e 7%-20% p/peso seco, e mais especificamente 10%-16% p/p seco, no final do estágio de enriquecimento. A levadura Saccharomyces cerevisiae GNL24/497 foi classificada como tal pela "Coleção de Leveduras Industriais de DBVPG" da Universidade de Perugia com base nas suas características morfofisiológicas e pela técnica de reassociação de DNA-DNA. A levedura é cultivada ao nível industrial de acordo com técnicas e condições conhecidas, e utilizada para preparar biomassas que produzem pão em que a DL metionina numa quantidade de 0,5%-4,0% p/p, mais especificamente l,0%-3,0% p/v, é adicionada a meio de cultura normal à base de melaços (F. Schlenk e R.E. De Palma, J. Biol. Chem. 1957 229, 1051; 6 ΕΡ1731596Β1 F. Schlenk, J.L. Dainko e S.M. Stanford, Archives of Biochemistry and Biophysics 1959, 83, 28-34). A biomassa é recolhida por centrifugação, lavada, ressuspensa e sujeita a um processo de ativação num meio (daqui em diante denominado "o meio de ativação") contendo fosfato de potássio; sulfato de amónia; citrato de sódio; sais de magnésio, manganês, zinco e cálcio; glucose e L-metionina ou DL-metionina (F. Schlenk e R.E. De Palma, J. Biol. Chem, 1957, 229, 1051F. Schlenk et al., Enzymologia 29, 283, 1965) . 0 processo de ativação pode ser repetido 2-5 vezes, mais especificamente 2-3 vezes, em condições estéreis ou não estéreis; à pressão atmosférica ou sob ligeira pressão; a um pH controlado ou a pH livre; com arejamento de 0,1-1,5 v/v/m, ou mais especificamente 0,2-1,0 v/v/m; a uma temperatura de 25°C-35°C, ou mais especificamente 28°C-32°C; durante 6-24 h, ou mais especificamente 8-18 h. A concentração de biomassa no meio de ativação pode variar desde 2,5% até 18% de peso seco/volume, e mais especificamente desde 5%-15% de peso seco/volume. Após o enriquecimento, a biomassa é recolhida por centrifugação ou microfiltração, lavada várias vezes com água estéril ou tampão fosfato a pH 5,2 (±0,2), e depois seco, microgranulado ou liofilizado de acordo com técnicas convencionais.
De acordo com um aspeto preferido, a microgranulação pode ser realizada por um processo que compreende: 7 ΕΡ1731596Β1 a) centrifugação ou microfiltraçao de células de leveduras a partir do caldo de cultura; b) lavagem com água das células de levedura e ressuspensão em água estéril; c) possivelmente, a adição à suspensão obtida em b) de bentonite, caulino, sílica, microcelulose, sódio lecitinado, e/ou óleos naturais ou hidrogenados vegetais ou animais; d) secagem a baixa pressão da mistura obtida em c) a uma temperatura entre 20°C e 40°C até um teor em H20 entre 0,5 e 5%; e) adição de excipientes à substância seca e compressão direta da mistura; f) granulação dos comprimidos obtidos em e); g) revestimento dos grânulos obtidos em f) com cera fundida.
Este processo constitui o objeto do Pedido de Patente Europeia n°. EP05425084.0 de 18.2.2005, apresentado pelo
Requerente. A biomassa das leveduras secas, microgranuladas ou liofilizadas é utilizada para preparar comprimidos com um peso entre 1,0 e 2,5 g, e mais especif icamente 1,3-1,8 g, possuindo um teor do constituinte ativo (S)-(+)-SAMe entre 100 e 400 mg, e mais especif icamente entre 150 e 300 mg. Os 8 ΕΡ1731596Β1 comprimidos podem ser preparados de acordo com técnicas conhecidas utilizando leveduras secas com um teor elevado de (S)-(+)-SAMe ou adicionando excipientes tais como celulose microcristalina, sílica, beenato de glicerol, estearato de magnésio (ou afins). Os comprimidos assim obtidos podem também ser revestidos com excipientes como BIOGAPRESS® VEGETAL, Labrafac® CC, EUDRAGIT L30D-55, dióxido de titânio, talco, dióxido de silício coloidal, citrato de trietilo, FD & C yellow 5, ou semelhantes, para padronizar a resistência gástrica. A invenção é ilustrada em maior detalhe nos exemplos abaixo.
Exemplo 1 A levedura Saccharomyces cerevisiae GNL-24/497 (DBVPG 8 P) é cultivada num meio industrial à base de melaços utilizados para as leveduras para produzir pão, ao qual foi adicionado 30 g/1 de DL-metionina, durante 24 h a 28°C. A biomassa é recolhida por centrifugação e lavada duas vezes com água da torneira: são obtidos cremes com 20% ±2 g/peso seco/vol. e um teor total de SAMe de 3% (±0,5%) p/peso seco.
Num fermentador de 10-litros é preparado um meio contendo: glucose 82 g/1, DL-metionina 12 g/1, Na2NC>3 10 g/1, KH2P04 3, 5 g/1, KOH 0,385 g/1, (NH4)2S04 7, 0 g/1, MgS04 0,5 g/1, anti-espuma 0,03 g/1. O meio é aquecido até 28 °C, e os cremes são adicionados até ser obtida uma concentração de 100 g/1 de peso seco. Condições de ativação: agitação 200 rpm, ar 0,25 v/v/min. No final do consumo da glucose, após aproximadamente 12 h, as 9 ΕΡ1731596Β1 células são recolhidas por centrifugação, recuperando 100-102 g/1 de peso seco de biomassa contendo 11,5% de SAMe total, do qual 4,5% é o isómero (R)-( + )-SAMe e 95,5% é o isómero (S)-(+)-SAMe. A biomassa foi seca a 28°C para um teor de H20 < 0,5% p/p. A análise confirmou que o teor no isómero (R)-(+)-SAMe era inferior a 5%, e que o isómero (S)-(+)-SAMe excedeu 95%.
Exemplo 2
Como para o exemplo 1, mas a biomassa é ativada duas vezes. É obtido 14,2% p/p seco do SAMe, do qual 4,3% p/p é o isómero (R)-(+)-SAMe e 95,7% é o isómero (S)-(+)-SAMe.
Exemplo 3
Como para os exemplos 1 e 2, mas a biomassa sofre um terceiro processo de enriquecimento, produzindo 15,1% p/peso seco de SAMe total, do qual 4,4% do isómero (R)-( + )-SAMe e 95,6% p/peso seco de (S)-(+)-SAMe.
Exemplo 4
Como para os exemplos 1-3, em que a biomassa final é liofilizada em vez de seca. 10 ΕΡ1731596Β1
Exemplo 5
Como para os exemplos 1-4, em que a biomassa seca ou liofilizada é microencapsulada como descrito no pedido de patente EP 0542508300 de 18 de Fevereiro de 2005.
Exemplo 6 A levedura Saccharomyces cerevisiae GNL-24/497-(DBVPG 8P) foi preparada e seca como descrito no exemplo 1. A biomassa seca foi sujeita a um programa de estabilidade à temperatura ambiente (T= 25±2°C e RH= 60±5%).
Para efeitos de análise, as células foram lisadas mecanicamente a +4°C. A tabela abaixo apresenta os resultados obtidos: AMOSTRA Tempo em dias KF % % DE TEOR EM (S) - (+) -SAMe % DE TEOR EM (R) - (+) SAMe 0 o, 40 (±0,05) 94,50 (±0,1) 5, 50 (±0,1) 15 0, 40 (±0,05) 94, 10 (±0,1) 5, 90 (±0,1) 45 0, 40 (±0,05) 94, 10 (±0,1) 5, 90 (±0,1) 75 0, 40 (±0,05) 94, 00 (±0,1) 6, 00 (±0,1) 100 0, 40 (±0,05) 94, 10 (±0,1) 5, 90 (±0,1) 120 0, 42 (±0,05) 93, 80 (±0,1) 6,20 (±0,1) 150 0, 42 (±0,05) 94, 00 (±0,1) 6, 00 (±0,1) 180 0, 46 (±0,05) 93, 90 (±0,1) 6, 10 (±0,1) 11 ΕΡ1731596Β1
Exemplo 7
Os comprimidos que possuem a seguinte composição foram preparados com a biomassa seca ou liofilizada, como indicado nos exemplos 1, 2, 3, 4, de acordo com técnicas conhecidas: CONSTITUINTES FUNÇÃO QUANTIDADE Células secas ou Constituinte activo 1350 mg liofilizadas h 200 mg Excipientes: núcleo Celulose microcristalina Ligante 86,00 mg Dióxido de silício Absorvente 7,00 mg coloidal Beenato de glicerol Lubrificante 20,00 mg Estearato de magnésio Agente anti-aderente 7,00 mg Peso total 1470 mg
Exemplo 8 seguinte composição foram liofilizada, como indicado com técnicas conhecidas:
Os comprimidos que possuem a preparados com a biomassa seca ou nos exemplos 1, 2, 3, 4, de acordo 12 ΕΡ1731596Β1
COMPOSIÇÃO POR COMPRIMIDO CONSTITUINTES FUNÇÃO QUANTIDADE Células secas ou Constituinte activo 1350 mg liofilizadas > 200 mg Excipientes: núcleo Celulose microcristalina Ligante 86,00 mg Dióxido de silício Absorvente 7,00 mg coloidal Beenato de glicerol Lubrificante 20,00 mg Estearato de magnésio Agente anti-aderente 7,00 mg Excipientes (centrifugação) Biogapress® vegetal Protetor 11,20 mg (Gliceril glicerol Protetor 11,20 mg palmitost.) Labrafac® VV* Agente de filmes 43,20 mg Eudragit L30D-55** Opacificador 7,29 mg Dióxido de titânio Agente anti-aderente 14,25 mg Talco Dióxido de silício Dessicante 1, 0 mg coloidal (aerossol 200) Citrato de trietilo Plastificador 11,55 mg Amarelo de Tetrazina Corante 0,08 mg Peso total 1569,68 mg ·* LABRAFAC (triglicéridos em cadeia) ·** EUDRAGIT (copolímero de ácido metacrílico) ·*** FD (tartrazina) 13 ΕΡ1731596Β1
Exemplo 9 sujeitos ao Farmacopeia PHARMATEST totalmente
Os comprimidos referidos no exemplo 8 foram teste de gastro-resistência, de acordo com a Europeia, utilizando o dispositivo desintegrador PTL-5. Após 1 hora, os comprimidos estavam intactos.
Lisboa, 6 de Maio de 2013 14

Claims (4)

  1. ΕΡ1731596Β1 RE IVINDIVAÇÕE S 1. Composições farmacêuticas que contêm: a) células secas e/ou microencapsuladas da estirpe de Saccharomyces cerevisiae depositada na coleção DBVPG sob o número DBVPG 8 P possuindo um teor de (S)-(+)-S-adenosil-L-metionina de 7%-20% p/peso seco em que (R)-(+)-S-adenosil-L-metionina está numa quantidade inferior a, ou igual a, 10% de (S)-(+)-S-adenosil-L-metionina, estando a referida (S)-(+)-S-adenosil-L-metionina na forma de uma base livre, e, b) excipientes adequados, na forma seca ou na forma microencapsulada.
  2. 2. Composições como reivindicado na reivindicação 1, na forma de comprimidos, comprimidos gastro-resistentes e cápsulas.
  3. 3. Composições de acordo com as reivindicações 1 ou 2, com um conteúdo de constituinte ativo (S)-(+)-S-adenosil-L-metionina entre 100 e 400 mg.
  4. 4. Células secas e/ou microencapsuladas da estirpe Saccharomyces cerevisiae depositada na coleção DBVPG com o número DBVPG 8 P possuindo um teor de (S)-(+)-S-adenosil-L-metionina de 7%-20% p/peso seco em que (R)-(+)-S-adenosil-L-metionina está numa quantidade inferior a, ou igual a, 10% de (S)-(+)-S-adenosil-L-metionina, estando o referido (S)- 1 ΕΡ1731596Β1 ΕΡ1731596Β1 como )-s- (+)-S-adenosil- L-metionina na forma de uma base livre forma de dosagem para a administração oral de (S) — ( adenosil-L-metionina. Lisboa, 6 de Maio de 2013 2
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