PT1730303E - Mutações do gene pik3ca em cancros humanos - Google Patents

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PT1730303E
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Bert Vogelstein
Yardena Samuels
Victor Velculescu
Kenneth W Kinzler
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Univ Johns Hopkins
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Description

1
DESCRIÇÃO "MUTAÇÕES DO GENE PIK3CA EM CANCROS HUMANOS"
Este pedido foi feito utilizando fundos proporcionados pelo governo dos Estados Unidos sob os financiamentos NIH-CA 62924 e NIH-CA 43460. O governo dos Estados Unidos mantém portanto determinados direitos na invenção.
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito aos domínios dos testes de diagnóstico e de métodos terapêuticos ara o cancro.
ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR À INVENÇÃO
Os PI3K são quinases de lípidos que funcionam como transdutores de sinal a jusante dos receptores da superfície celular e mediam caminhos importantes para o crescimento das células, a proliferação, a adesão, a sobrevivência e a mobilidade (1,2). Embora tenha sido observada uma maior actividade de PI3K em muitos tumores colo-rectais e noutros tumores (3, 4), não foram identificadas nenhumas mutações intragénicas de PI3K. 2
Foi anteriormente reportado que membros do caminho das PIK3 estavam alterados em cancros, por exemplo, o gene supressor do tumor PTEN (15, 16), cuja função é reverter a fosforilação mediada por PI3K (17, 18). Também se reportou uma nova duplicação ou amplificação das regiões cromossómicas contendo o PIK3CA e ο AKT2 em alguns cancros humanos (2, 19, 20), mas os genes que são os alvos de ais acontecimentos genéticos em larga escala não foram nem podem ser facilmente definidos.
Zhang et al., (Câncer Research, 63, 4225-4231, 2003) descrevem a sobre-expressão do PIK3CA no cancro do ovário.
Ma et al., (Oncogene, 19, 2739-2744, 2000) descrevem que o PIK3CA é um oncogene no cancro cervical.
Shayesteh et al., (Nature Genetics, 21, 99-102, 1999) descrevem que PIK3CA é um oncogene no cancro cervical.
Hill et al., (J. Biol. Chem., 275, 3741-3744, 2000) descreve a utilização e anticorpos anti-pllOa para bloquear as reacções de mobilidade estimuladas por EGF nas células do cancro da mama.
Dao et al., (Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Câncer Research, 43, 602-2002) 3 descreve que bloquear a expressão de pllOa com PIK3CA de sentido reverso anula o fenótipo do cancro.
Philp et al., (Câncer Research, 61, 7426-7429, 2001) descrevem a presença de uma mutação somática na subunidade requladora P85oí de PIK3R1 nos cancros do cólon humano e do ovário.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
Numa primeira concretização proporciona-se um método para avaliar o cancro numa amostra corporal de um ser humano que se suspeita ter um cancro , incluindo os passos de se determinar uma mutação não sinónima, intragénica numa sequência de codificação de PIK3CA na amostra corporal, em que uma sequência de codificação de PIK3CA de tipo selvagem inclui a sequência ilustrada na SEQ ID NO: 2; e a mutação provoca uma alteração num residuo de aminoácido selecionado de entre o conjunto constituído por R38C, R38H, R88Q, P104R, G106V, R108P, delKlll, G118D, G122D, P124T, N345K, D350H, C378R, C420R , E453Q, P539R, E542K, E542G, E542V, E545K, E545G, E545D , Q546K, Q546P, Q661K, H701P, C901F, F909L, S1008P, T1025A, T1025N, Ml 0 431, H1047Y, H1047R, H1047L, G1049S; e identificar-se o ser humano como com probabilidade de ter cancro quando a mutação intragénica não sinónima na sequência de codificação de PIK3CA for determinada na amostra corporal.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS 4
Fig. 1. Detecção de mutações em PIK3CA. Exemplos representativos de mutações nos exões 9 e 20. Em cada caso, obteve-se o cromatograma do topo da sequência a partir de tecido normal e os três cromatogramas de sequências anteriores são dos tumores indicados. As setas indicam a localização de mutações com sentido errado. As alterações de nucleótidos e de aminoácidos estão indicadas acima da seta.
Fig. 2. Distribuição das mutações em PIK3CA. As setas indicam a localização das mutações com sentido errado, e as caixas representam domínios funcionais (p85BD, domínio de ligação p85; RBD, domínio de ligação Ras; domínio C2; domínio Helicoidal; domínio de Quinase' ) . A percentagem de mutações detectadas em cada região nos cancros está indicada abaixo.
Figs. 3A-3C. Aumento da actividade de quinase de lípidos em pllOa mutante. Transfectaram-se células NIH3T3 com vector vazio ou com construções de vector contendo quer pllOa de tipo selvagem, quer pllOa mutante (H1047R), tal como se indica acima das pistas. Levaram-se a cabo imunoprecipitações, quer com IgG de controlo, quer com anticorpos policlonais anti-p85. (Fig. 3A) Metade dos imunoprecipitados foram submetidos a um ensaio de determinação de Pl3-quinase utilizando fosfatidilinositol como substrato. "PI3P" indica a posição do ΡΙ-3-fosfato determinada com marcadores padrão de marcadores fosfatidilo 5 e "Ori" indica a origem. (Fig. 3B) A outra metade dos imunoprecipitados foi analisada por transferência Western com anticorpo anti-pllOa. (Fig. 3C) Os lisados celulares de células transfectadas continham quantidades semelhantes de proteína total, tal como determinada por transferência Western utilizando um anticorpo anti-a-tubulina. Foram observados resultados idênticos aos desta figura em três experiências independentes de transfecção.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 0 agrupamento de mutações adentro de PIK3CA torna-o um marcador excelente para a detecção precoce da progressão da doença ou para a seguir. Os testes focaram-se sobre as regiões do agrupamento das quais resultava a maior parte dos alelos mutantes. A sequência de codificação humana de PIK3CA está reportada na literatura e ilustrada na SEQ ID NO: 1. Esta é sequência para um indivíduo em particular na população de seres humanos. Os seres humanos variam entre eles nas suas sequências genéticas. Estas variações são muito mínimas, ocorrendo por vezes a uma frequência de entre cerca de 1 e 10 nucleótidos por gene. Existem formas diferentes de um gene em particular na população humana. Estas formas diferentes são denominadas variantes alélicas. As variantes alélicas não alteram a sequência de aminoácidos da proteína codificada; estas variantes chamam-se sinónimas. Mesmo quando alteram o aminoácido codificado (não-sinónimo), a 6 função da proteína não é tipicamente afectada. Estas alterações são evolucionariamente ou funcionalmente neutras. Quando se refere a PIK3CA humana no pedido presente pretende-se eu todas as variantes alélicas estejam incluídas por este termo. Proporciona-se a sequência da SEQ ID NO: 1 apenas como exemplo representativo de uma sequência humana de tipo selvagem. A invenção não se limita a esta única forma alélica de PIK3CA. Para os propósitos de se determinar uma mutação, as sequências PIK3CA determinadas numa amostra em teste podem ser comparadas com uma sequência determinada num tecido diferente do ser humano. Uma diferença da sequência nos dois tecidos indica uma mutação somática. Em alternativa, a sequência determinada num qene PIK3CA numa amostra em teste pode ser comparada com a sequência da SEQ ID NO: 1. Uma diferença entre a sequência da amostra em teste e a SEQ ID NO: 1 pode ser identificada como uma mutação. Podem testar-se tecidos que se suspeita serem cancerosos, tal como amostras corporais que se pode esperar conterem células descartadas de tumores ou células de cancros. Incluem-se nas amostras corporais adequadas para testes as de sangue, soro, plasma, escarro, urina, fezes, aspirado dos mamilos, saliva, e fluido cérebroespinal.
As mutações ocorrem no agregado de PIK3CA nos exões 9 (SEQ ID NO: 4) e 20 (SEQ ID NO: 5). Ocorrem outras mutações, mas estes dois exões parecem ser os locais de eleição para as mutações. Muitas mutações ocorrem no domínio helicoidal de PIK3CA (nt 1567-2124 da SEQ ID NO: 2) 7 e no seu domínio de quinase (nt 2095-3096 da SEQ ID NO: 2). Ocorrem menos no domínio P85BD da PIK3CA (nt 103-335 da SEQ ID NO: 2). Observaram-se mutações nos exões 1, 2, 4, 5, 7, 9, 13, 18, e 20. Qualquer combinação destes exões pode ser testada, opcionalmente em conjunto com o teste de outros exões. Pode testar-se a existência de mutações ao longo de toda a sequência de codificação, ou pode focar-se nas áreas nas quais se verificou que as mutações se acumulavam. Ocorrem locais de alta frequência de mutação nas posições de nucleótido 1624, 1633, 1636, e 3140 da sequência de codificação de PIK3CA.
Observaram-se mutações da PIK3CA numa série de tipos diferentes de tumores. Deste modo, pode testar-se em qualquer um dos tumores a existência de mutações de PIK3CA. Incluem-se nestes tecidos, sem limitação: tecido colo-rectal, tecido cerebral, tecido gástrico, tecido da mama, e tecido pulmonar.
Pode detectar-se qualquer tipo de mutação intragénica. Nestas incluem-se mutações por substituição, mutações por eliminação, e mutações por inserção. A dimensão das mutações é provavelmente pequena, da ordem de entre 1 e 3 nucleótidos. Incluem-se nas mutações que se podem detectar, sem que elas a estas se limitem, G1624A, G1633A, C1636A, A3140G, G113A, T1258C, G3129T, C3139T, E G2702T. Pode testar-se qualquer combinação destas mutações.
As mutações que ocorrem em PIK3CA parecem ser mutações activantes. Deste modo, os regimes terapêuticos envolvendo a inibição da actividade ou da expressão de pllOa, podem ser utilizados para inibir a progressão de um tumor num ser humano. Incluem-se nas moléculas inibidoras que se podem utilizar oligonucleótidos de sentido reverso ou construções de sentido reverso, uma molécula incluindo uma região de ligação de um anticorpo, e moléculas de siARN. As moléculas que incluem uma região de ligação de um anticorpo podem ser anticorpos completos, regiões variáveis de cadeia singela, fragmentos de anticorpo, conjugados de anticorpos, etc. As regiões de ligação dos anticorpos podem mas não necessitam de se ligar a epítopos contidos no domínio de quinase (nt 2095-3096 da SEQ ID NO: 2) de PIK3CA, o domínio helicoidal (nt 1567-2124 da SEQ ID NO: 2) de PIK3CA, ou o domínio P85BD (nt 103-335 da SEQ ID NO: 2) da PIK3CA.
Uma vez identificada uma mutação intragénica activante não sinónima, numa sequência de codificação de PIK3CA num tecido de um paciente em teste, essa informação pode ser utilizada para tomar decisões terapêuticas. Os pacientes com essas mutações são bons candidatos para terapia com inibidor de pllOa. Estes inibidores podem ser específicos ou gerais para a família de inibidores. Incluem-se nestes inibidores LY294002 e vortmanina. Estes inibidores também incluem moléculas contendo uma região de ligação do anticorpo específica para pllOa. 9
Podem proporcionar-se conjuntos de iniciadores para amplificar e/ou para sequenciar PIK3CA em estojos montados a partir das componentes. Incluem-se nos conjuntos úteis pares de iniciadores de sentido directo e de sentido reverso opcionalmente operando em conjunto com iniciadores de sequenciação. Mostram-se os iniciadores de sentido directo nas SEQ ID NO: 6 a 158. Os iniciadores de sentido reverso estão ilustrados nas SEQ ID NO: 159 a 310. Os iniciadores de sequenciação estão ilustrados nas SEQ ID NO: 311 a 461. Podem embalar-se pares ou tripletos ou combinações destes pares ou tripletos e utilizar-se em conjunto para amplificar e/ou sequenciar partes do gene da PIK3CA. Podem embalar-se pares embalados em contentores singelos ou divididos. Podem proporcionar-se instruções para utilizar os iniciadores de acordo com os métodos da invenção presente em qualquer meio que seja conveniente, incluindo papel, electrónico, ou num endereço da internet.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Este exemplo demonstra que o gene PIK3CA é o alvo predominante das mutações desta família de genes
Para se avaliar se um PI3K está geneticamente implicado na génese de tumores, examinou-se directamente a sequência de ADN dos membros desta família de genes nos cancros colo-rectais. 10
As subunidades catalíticas de PI3K estão divididas em três classes principais dependendo da sua especificidade para substratos (5) . Além disto, um conjunto de proteínas relacionadas a uma maior distância, incluindo membros da família mTOR, constitui uma quarta classe (6). Utilizaram-se modelos de Hidden Markov para identificar 15 genes humanos contendo domínios de quinase relacionados com os dos PI3K conhecidos no genoma humano (7). Incluíam-se sete PI3K, seis membros da subfamília mTOR e dois genes não caracterizados semelhantes a PI3K (Tabela 1).
Tabela 1. Genes de PI3K analisados
Nome do gene Acessão Celera Acessão Genbank Nomes alternativos Grupo* PIK3CA hCT1640694 NM_006218 p110-alpha Classe IA PIK3CB hCT7084 NM_006219 PIK3C1, p 110-beta Classe IA PIK3CD hCT229201.1 NM_005026 p110-delta Classe IA PIK3CG hCT7976 NM_002649 PI3CG, P13K-gamma Classe IB PIK3C2A hCT2270768 NM_002645 CPK, PI3-K-C2A, PI3K-C2alpha Classe II PIK3C2B hCT7448 NM_002646 C2-PI3K, PI3K-C2beta Classe II PIK3C2G hCT1951422 NM_004570 PI3K-C2-gamma Classe II PIK3C3 hCT13660 NM_002647 Vps34 Classe III ATM hCT29277 NM_000051 AT1, ATA, ATC, ATD, ATE, ATDC Classe IV ATR hCT 1951523 NM_001184 FRP1, SCKL, SCKL1 Classe IV FRAP1 hCT2292935 NM_004958 FRAP, MTOR, FRAP2, RAFT1, RAPT1 Classe IV SMG1 hCT2273636 NM_014006 ATX, LIP, KIAA0421 Classe IV PRKDC hCT2257127 NM_006904 p350, ADNPK, DNPK1, HYRC1, XRCC7 Classe IV TRRAP hCT32594 NM_003496 TR-AP, PAF400 Classe IV nenhum hCT2257641 nenhum Classe IV' nenhum hCT13051 nenhum Classe IV * Agrupam-se os genes de PI3K em classes anteriormente descritas (S3,S4). As classes I, II e III incluem subunidades catalíticas de PI3K, enquanto a classe IV inclui genes semelhantes aos de PI3K-incluindo genes das subfamílias mTOR (alvo da rapamicina), ATM (mutado com ataxia telangiectasia), e ADNPK (proteína quinase dependente do ADN), bem como dois genes ainda não caracterizados. 11
Examinaram-se inicialmente 111 exões codificando para os domínios previstos de quinases nestes genes (Tabela 2). Amplificaram-se os exões por reacção de polimerase em cadeia (PCR) e sequenciaram-se directamente do ADN genómico para 35 cancros colo-rectais (8). Só um dos genes (PIK3CA) continha quaisquer mutações somáticas (isto é, específicas do tumor). 12
Tabela 2. Iniciadores utilizados para amplificação por FCR e sequenciação
Nome do Gene e Exão Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciação1 hCT2270768-Ex21 TTCCAGCCTGGGTAACAMG CGTCAGAACAAGACCCTGTG AAAGGGGAAATGCGTAGGAC hCT2270768-Ex22 CCTGACCTCAGGTGTTCTGC CCCGGCCACTAAGTTATTTTTC TCCCAAAGTGCTGGGATTAC hCT2270768-Ex23 TGCACATTCTGCACGTGTATC CTGCCATTAAATGCGTCTTG CCAGAACTTAAAGTGAAATTTAAAAAG hCT2270768-Ex24 TCCCAGTTTGTATGCTATTGAGAG CTTTGGGCCTTTTTCATTCC GCGAGGCAAAACACAAAGC hCT2270768-Ex25 TGGAAATTCAAAAGTGTGTGG TGTCTGGCTTATTTCACACG TTGGAAATGGCTGTACCTCAG hCT2270768-Ex26 CACTAATGAACCCCTCAAGACTG AACTTTTGACAGCCTACTATGTGC TACTTGAGCAGCCCACAGG hCT2270768-Ex27-1 TCCTTGGCAAAGTGACAATC GACCATTCATGAAAGAAACAAGC AAAGGAATGAAAGTGGTTTTTGTC hCT13660-Ex16 CTCTCACATACAACACCATCTCC CCATGTACCGGTAACAAAAGAAG TGCAATGTAATAGTTTTCCAAGG hCT13660-Ex17 ATGTATCTCATTGAAAACCCAAC TGAGCTTTCTAGGATCGTACCTG CAGCAAATGAACTAAGCCACAG hCT13660-Ex18 TCCCAAAGTGCTGGGAHAC GCAGGAAGGTCCAACTTGTC TGCTATACTATTTGCCCACAAAAC HCT13660-Ex19 CCTATGACATAAATGCCAGTACAAAC ATCTTCAACTGCGAACATGC GAATGCATTTATTCAGAGATGAGG hCT13660-Ex20 TCTTTTGTTCAGTCAGCATCTCTC AAGCATCAATGACTACTTTAATCAAC TGCTAGACACTTGCTGGTCAC hCT13660-Ex21 TTGAGAATTCAGATGAGAAACCAG TCCCAAAGTGCTGGGATTAC TTGATATTAAAGTTGCACAAACTGC hCT13660-Ex22 GAAGGCCACTCICAAACCTG TTGTTGCCTTTGTCATTTTG TCAATTGTGTGACATATCACCTACC I)CT13660-Ex23 TCAAGGCTTGCAITTCATTG ATGTGACTGTGGGCAGGAAC TCACTGTAGAAATCCAAGTACCAC hCT13660-Ex24 TTCCACACTCCAAAGAATGC GCTGGTGAGATGTCAAAACG TCTGCATCAGTTTGATTCTGC hCT13660íx25-1 AATTGCAATCCTCTTGGTAGC TCAACATATTACTTCCTCCAGAACTC AATGCACTTTTTATTTTATTAG hCT32594-Ex66-2 GCCAAGACCAAGCAACTCC TTCTCCCATGTCAGGGAATC GAAAAGTGCCGGTTCTTGAG hCT32594-Ex67-1 ATAAACGACCGCTGGCCTAC GACCCTCAAAGGCTAACGTG GCCTACACAGTCCGTTTTCC 13
Nome do Gene eExáo Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciação3 hCT32594-Ex 67- 2 GTACATCCGGGGACACMTG TCCCTGGTCAGCACAGACTAC AGAGGAGCGTGTGTTGCAG hCT32594-Ex68 ACCGGGTTCTTCCAGCTAAG AGCTGTCTCATTTCCACCATC ACTCTGACGGTGGAGCTGAG hCT32594-Ex69-1 CAATGCGTGCGITAAATCTG CGCGTCGTTTATGTCAAATC GCTCTTGGTGCTAAGTTAAAGAGG hCT32594-Ex 69- 2 CCCAATGCCACGGACTAC CGCGTCGTTTATGTCAAATC ATCCAGCTGGCTCIGATAGG hCT32594-Ex70 ATCCAGCTGGCTCTGATAGG CATAACACACAGGGGTGCTG TGAACAGCCAGATCCTCTCC hCT32594-Ex71 CTGGTGCTGAAACTCGACTG GAACTGGGCGAGGTTGTG GTCCCACCTTGTTAGGAAGC hCT32594-Ex 72-1 GTCTCGTTCTCTCCCTCACG TCCCTTTCTTACACGCAAAC TGGCATTCTGAAAACGGITC hCT32594-Ex 72- 2 CACAACCTCGCCCAGTTC CAGTTCCGCCTGTACATTCAC GCAAACAGCCTGGACAATC hCT7976-Ex5 AGCATCACCCTCAGAGCATAC AGCGCTCCTGCTTTCAGTC CACATATTTCTGTCCCCTGTTG hCT7976-Ex6 TGCCATACCTCTTAGGCACTTC GTCTTGGCGCAGATCATCAC TGTGGTTCTTTGGAGCACAG hCT7976-Ex7 CGACAGAGCAAGATTCCATC TTTTGTCACCAGTTGAAATGC CCAAGGTACATTTCGGAAAAC hCT7976-Ex8 AGATTGCCATCTGAGGAAGG GACTGGGAAAAAGCATGAGC ACCAGCCCTTT CCTCTTGTC mim GCATGGAGAGGAAGTGAACC CGGTGATCATAATATTGTCATTGTG TTCTTCCTCATGCCATTGTG hCT7976-Ex10 TGGCCAGAGAGTTTGATTTATG GGAAGTGTGGGCTTGTCTTC GTGGCATCTGGCTGTCATC hCT7976-Ex11-1 CCCTCAATCTCTTGGGAAAG TGCACAGTCCATCCTTTGTC CAATTAGTTTTCCTTGAGCACTCC hCT7976-Ex11-2 TGGTTTCTTCTCATGGACAGG AATGCCAGCTTTCACAATGTC TCTTCTTTATCCAGGACATCTGTG hCT7448-Ex21 GGGTGTCCACACTTCTCAGG GGCCAAGACCACAIGGTAAG CCTGGGAGAGGTCTGGTTC hCT7448-Ex22 CCGGAAGAAACAATGAGCAG TCCTACATTAAGACAGCATGGAAC GGCAGCATCTTGGTCTGAAG hCT7448-Ex23 GGTGTGAGCTGAGTGAGCAG TGCCTCCCTTTTAAGGCTATC GAGCACTTGGGAGACCTGAG hCT7448-Ex24 GTGGGAATGACCTTCCTTTC. AGGTCCTTCTGCCAACAAAG AGGGAAGCATGAGCACAGTC hCT7448-Ex25 GGATGAACAGGCAGATGTGAG CGTCTTCTCTCCTCCAATGC TGAGTTCTGTCTGGCTGTGG 14
Nome do Gene eExão Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciaçao3 h«Ex26 AGCCCCTTCTATCCAGTGTG GGTATTCAGTTGGGGCTCAG TGATGAGGGATGAGGGAAAC hCT7448-Ex27 TGCCCACAGCATCTGTCTAC TGTATCCACGTGGTCAGCTC AGGGTTAGGGAGCCTAGCTG hCT7448-Ex28-1 ATTGTGTGCCAGTCATTTGC ACAGGACGCTCGGTCAAC TCCTTGGAACACCCCTGTC hCT1951523-Ex39-2 nCCACATTAAGCATGAGCAC TTGCCATCAGTACAAATGAGTTTAG CAGTCATGATACCTACACTTCCATC hCT1951523-Ex40 GACAGTCATTCTTTTCATAGGTCATAG TTCCTGCTTTTTAAGAGTGATCTG CAACTCTGAAATAAAAGCAATCTGG hCT1951523-Ex41 CCACATAGTAAGCCTTCAATGAC AGGAAGGAAGGGATGGAAAC TTCITTGGTTATGAAATGAACAATC hCT1951523-Ex42 TGAAAAATGTTCCTTTATTCTTG AGAAACCACTCATGAAAA TTGAATAAAAGTAGATGTTTCTTGTCC hCT1951523-Ex43 TCTGAGAACATTCCCTGATCC CGCATTACTACATGATCCACTG TACCAAGAATATAATACGTTGTTATGG hCT2257127-Ex76 TCAGCTCTCTAAICCTGAACTGC TGTCACAGAAAGCATGAGACC CGGCTTCTGGCACATAAAAC hCT2257127-Ex 77-1 AGCAGAGAAGAAACATATACCAT AGAAATAACTGTCAATATCCCAGTATCAC CCATTGAGCACTCCATTCATTAC hCT2257127-Ex77-2 CATTTTGGGAAAGGAGGTTC TCATTAAACATTTAGTAATGTGTGCTC CCCTGGGAATCTGAAAGAATG hCT2257127-Ex78 ATTACAGGCGTGAGCCACTG AGGCAACAGGGCAAGACTC TGGGCCGTTGTCTCATATAC hCT2257127-Ex79-1 TTTGGCACTGTCTTCAGAGG CCTGAAAGGGAGAATAAAAGG CACTCTGGCTTTTCCCTCTG hCT2257127-Ex79-2 AGAGGGAACACCCTTTCCTG CCTGAAAGGGAGAATAAAAGG AGGTCATGAATGGGATCCTG hCT2257127-Ex80 TATAGCGTTGTGCCCATGAC TATTGACCCAGCCAGCAGAC CATATTGCTTGGCGTCCAC hCT2257127-Ex81 TCCTGCCTCTTTGCTATTTTTCAATG TATATTGAGACTCAAATATCGA TCTTGGTGATCTTTGCCTTTG hCT2257127-Ex82 TTGCCTCAGAGAGATCATCAAG TGATGCATATCAGAGCGTGAG TCATCAAGATTATTCGATATTTGAGTC hCT2257127-Ex83-1 TAGGGGCGCTAATCGTACTG TTCAATGACCATGACAAAACG CGAGAAAGTAAAGIGCCTGCTG hCT2257127-Ex83-2 TCTGATATGCATCAGCCACTG TTCAATGACCATGACAAAACG CGGGATTGGAGACAGACATC hCT2257127-Ex84 TGATTTCAAGGGAAGCAGAG TGGTTTTCAAGCAGACAATCC GAGGATGCTGCCATTTGTG hCT2257127-Ex85 TGTAGAAAGCAAGGCTGCTC TCCTCCTCAATGAAAGCAGAG CATGCTAACAGAGIGTCAAGAGC 15
Nome do Gene eExáo Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciação3 hCT1951422-Ex19 ACCCCAAAGTCATCCAAGTG CAATGTGATCCCAACTGGTC CGAATTCTTTTTGCCATTTC hCT1951422-Ex20 AAAGGCTCCAGTTGATGGAC TTATTGCCAATTGGAGTTTGG AAAGTCTGCAAGGGGCTATG hCT1951422-Ex21 CCATTAAAACCACTCTAAGTCAGG TTCTGTTGGCTTATCATTTTTG TCAGGCTAGAAATGTATCCAAGG hCT1951422-Ex22 AAGCCTCCTCCAGAAAAGAAG CCCAGAAACTAAATAAAATGCAG AAAGGAAAGGGGTAATCCAG hCT1951422-Ex23 CCCTCCTGTCCACTGAGATG AATCAAATTTGTTGCATTAAAAATC TTTACTTTTTATGATTACCTCTGATGC hCT1951422-Ex24 TCTCAAGCTGCCICACAATG GTTTTCTCATTCCTTTCTCTTCC AAAGAAAATTCAAATGAAAATAAGTCG hCT1951422-Ex25 AAAGACATTGCCATGCAAAC TTTGGGAAAGGGAACACAAG CATGCAAACTTGGGTCTAGATG hCT1951422-Ex26 TTGTTGGGCTCCAAATAAAC GATTTTTCCTTGGAACATCCTC TTGGCTTTTTCCCCTCATAC hCT13051-Ex5 CCCTGGAGTGCITACATGAG CGGGGATCAGATTTGCTATG TAAAGCCTTTCCCAGCTCAG hCT13051-Ex6 GACTTTATAAACACTCGACATTAGAGC TAGGGGGTCATCCTCAGGTC CCTGCTGCTTCCACAGGAC hCT13051-Ex7 ATGATGACCTCTGGCAGGAC GTCTTCCCCTGCTCAATCAC CATGGACGTCCTGTGGAAG hCT13051-Ex8 GAATCAACCGTCAGCGTGTC GACACGTTGTGGGCCAGCCAGT GTGTCCCATTCATCCTCACC hCT13051-Ex9 CTGGCACCGGGGAAAACAGAG CTGCCGGTTATCTTCGGACACGTT AACAGAGGAGGCGCTGAAG hCT2282983-Ex40 TGGACATCGACTACAAGTCTGG TGAGTGAGGGCAGACAGATG GCCTCACCCTACCCATCC hCT2282983-Ex41 TCCTTGGGGTTTTGAAGAAG TGGCACCTGAACCATGTAAG AGATTGCTGGGGTTCCTTTC hCT2282983-Ex42 AAGGCCTTCCAGACTCTTGC CGTACATGCCGAAGTCTGTC CCACCTCACTCCAICTCTGG hCT2282983-Ex43 CCTCTTTGTTTTTCCCTACCG GCCCTGGTTTTAACCCTTAAC TGGGGTAAGTTCCCTGAGTG hCT2282983-Ex44-1 CTTCCACAGTGGGGGTACAG CCAGCTCCAGCTTCTGACTC TACAGAGCCAGGGAGAGTGC hCT2282983-Ex44-2 GACACAACGGCAACATTATGCTG TTGTGTTTTCTTGGAGACAG TATCATCCACATCGGTCAGC hCT2292935-Ex46 CATTCCAAAGCATCTGGTTTTAC CAATGAGCATGGGAGAGATG TTTGGGACAAGTAATTGTTATTAGC hCT2292935-Ex47 TTGTGAGGAACGTGTGATTAGG TGGAGTTTCTGGGACTACAGG TTGAATGCAGTGGTGCTCTC 16
Nome do Gene e Exão Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciação3 hCT2292935-Ex48 CTGGGCMCAGAGCMGAC CCTTCTTCAAAGCTGATTCTCTC TCTGCCTGTGTTCTGAGCTG hCT2292935-Ex49 TCCCTTCTCC1TTGGCTATG CGCTCTACAGCCAATCACAG GAACTCAGCTCTGCCTGGAC hCT2292935-Ex50 ATAGCACCACTGCCTTCCAG TGGCATCACAATCAATAGGG GCGAGACTCGGTCTCAAAAG hCT2292935-Ex51 TGCAGAAGTGGAGGTGGAG CTCCAAGGGGGTTAGAGTCC ATCGTTTGCCAACTCCTAGC hCT2292935-Ex52 AACCCAAGCTGCTTCCTTTC CAGGAAACCAGGTCAGAAGTG AATCAGTGCAGGTGATGCAG hCT2292935-Ex53 AGTCCTGCCCTGATTCCTTC TTTTTGCAGAAAGGGGTCTTAC ACATGGCCTGTGTCTGCTTC hCT2292935-Ex54 CCCACCCACTTATTCCTGAG GCCCACCCCACTCTAGAAAC GACTGGAAGAAAATAACCAAGTTTC hCT2292935-Ex55 TTTCCCCTTTAGGGTAGGTAGG TGGAACCTTTTCTGCTCAAAG GGCAGGCGTTAAAGGAATAG hCT2292935-Ex56 CGGACATAGAGGAAGGATTGC AGCTGCATGGTGCCAAAG AAAAACAGGGCACCCATTG hCT2292935-Ex57 TGGCCAAACTTTTCAAATCC ATAACAATGGGCACATGCAG TTAAGCCCACAGGGAACAAG hCT2292935-Ex58-1 TGGGAGAGCTCAGGGAATAC GGTCATTCTTCCATCAGCAAG TGTCAGACCTTGGCCTTTTC hCT2273636-Ex35-1 TCCCAAAGTGCTGGGATTAC CACACCCACACTCACACAAAG TCTTCTGAAAAATGGAGGAAGTC hCT2273636-Ex35-2 TTGGCTGCCATGACTAACAC GGCACTGCAGGCTAATAATG GCTCTTCCTGGGGAAGTCTC hCT2273636-Ex36-1 GCTCTCAGTGTGCCTCATGG GGGACCTCAAGTCTTTTCCTTC CAGTTTTTGACTGCCACTGC hCT2273636-Ex36-2 AAGAAACACCCCGGTTCC GGGACCTCAAGTCTTTTCCTTC TCCATGCTCGACACTATTCTG hCT2273636-Ex37-1 AAATTTAGTTGAGTAATGAGAGAATGC GGAAGGGAAGGAGGACAAAC TTCTACTTTACATACAAAAGGCACTC hCT2273636-Ex37-2 GTAAAATTGGCCCTGCTTTG CGTCTCAAACTACCAAGTCTGG AGTTGGGCTTAGCCTGGATG hCT2273636-Ex38 CATAACCACATGCAGCAACC CACCCAGTGCTGTTTCMTG AGTATCACGTCCATGTTGGAG hCT2273636-Ex39 AATTGGCCTTGGAGACAGAC CGCCGCATAATGTGTAAAAC CAATGTTTGCTTTGAAAAAGG hCT2273636-Ex40-1 TTCATGTGAGCAGGTATGCTG TGCCATATTTAACTGCCATTTC TGAGCAAAACCTGTGGAATG hCT2273636-Ex40-2 TTGTGTACGACCCTCTGGTG TGCCATATTTAACTGCCATTTC TTTGCTGGTGCTGTCTATGG 17
Nome doGeneeExão Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciação3 hCT2273636-Ex41 TTTGTACAGTGGAGGCAACG GCAGTCACTGAGACAGCTTTTATC GGATGTGCAAAATGTTCTTCTG h«Ex17 CAGCTGGTTATGTGTGTTTATGG TAAGCATAGCCTCGGAGAAC GGGAGCAGGTGTTATTGATTG hCT7084-Ex18 TGTCCTCATGGTTGCTTTTC GGACCATTAATAGCTACCTTCCTG GGTGAGGAGTTTTCCCAAGC hCT7084-Ex19 CAGGGACATGCTATCCAAAG AGGCAAGACAACATATTTGAAAG AGCACAGAGTTTGTTAATGTTTTTAG hCT7084-Ex20 TGGTGGAACTTGTGTTTTTCC AAGGGCTATGTGTCATTTTGTTC GCTGACTTCTATTGGGAGCATAC hCT7084-Ex21 TCATACGGTTTTGGCAGCTC CATCAAGCAAGCAAACAAATG CAGAGGTATGGTTTGGGTCTC hCT7084-Ex22 ACAGAGGGAGAAGGGCTCAG AATTCCCCCAAAAGCTTCC TGGGGGTCTAGGACTATGGAG hCT7084-Ex23 TGGGACAATTTTCGCAGAAG TTCCCTCCTGGCTAAGAACC GCTGTGTTTTCTTAATTTCCTGTATG hCT7084-Ex24-1 ATGAAGCATGCTGCCTGATG AAAAGCAGAGGGAATCATCG CAGCCTCCTGCAGACTTTG hCT2257641-Ex 1-56 GGGGGCCTTTAGAAGGAAG TCCCATTCATGACCTGGAAG CATTTTGGGAAAGGAGGTTC hCT2257641-Ex 1-57 TGGAGTTCCTGAGAAATGAGC GGCCCGCTTTAAGAGATCAG CGGTCAGTATGACGGTAGGG hCT2257641-Ex1-58 AGAGGGAACACCCTTTCCTG CATGCCCAAAGTCGATCC AGGTCATGAATGGGATCCTG hCT2257641-Ex1-59 CATGATGTTGGAGCTTACATGC ACACATCCATGGTGTTGGTG GGCGCTAATCGTACTGAAAC. hCT2257641-Ex1-60 CGGGATTGGAGACAGACATC TGCCACAGCCACATAGTCTC TATGGTGGCCATGGAGACTG hCT2257641-Ex1-61 CATCATGGTACACGCACTCC TTCTATCTGCAGACTCCCACAG AGGAGCCCTCCTTTGATTG hCT29277-Ex55 CTCAATCAGAGCCTGAACCAC GGAAAAGAAAGCAGGAGAAGC GGCCAGTGGTATCTGCTGAC mwm CCCGGCCTAAAGTTGTAGTTC AAATGGAGAAAAGCCTGGTTC AAGACAAAATCCCAAATAAAGCAG hCT29277-Ex57 TGGGAGACTGTCAAGAGGTG AAGCAATCCTCCCACCTTG ATTGGTTTGAGTGCCCTTTG hCT29277-Ex58 TTCCTCCAAGGAGCTTTGTC CCTT CCTTTTT CACT CACACAC AAAATGCTTTGCACTGACTCTG hCT29277-Ex59 TTCCCTGTCCAGACTGTTAGC TGATTTAATAATGAAGATGGGTTGG TTCATCTTTATTGCCCCTATATCTG hCT29277-Ex60 CCGGTTATGCACATCATTTAAG ACTCAGTACCCCAGGCAGAG TTAAAGATTATACCAAGTCAGTGGTC 18
Nome do Gene eExáo Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciação3 hCT29277-Ex61 GCAGCCAGAGCAGMGTAMC TCAAACTCCTGGGCTCAAAC CATGTGGTTTCTTGCCTTTG hCT29277-Ex62 TCTAATGAAAGCCCACTCTGC CAGCCACATCCCCCTATG AAGCATAGGCTCAGCATACTACAC hCT29277-Ex63 AAGTGTGCATGATGTTTGTTCC TGCCTTCTTCCACTCCTTTC CCCATCAACTACCATGTGACTG hCT29277-Ex 64-1 GATGACCAAGAATGCAAACG AAGAGTGAAAGCAGAGATGTTCC GGTCCTGTTGTCAGTTTTTCAG NM_005026 Ex17 ATCATCTTTAAGAACGGGGATGG ACTAAGCGTCAGGAGCAGCCT GGTCCTGGGGTGCTCCTAGA NM_005026 Ex18 CCTCAGATGCTGGTGCCG GATACTTGGGGAAGAGAGACCTACC TCCTCAACTGAGCCAAGTAGCC NM_005026 Ex19 TCTTCATGCCTTGGCTCTGG GAGGGGAGAGGAGGGGGAG TGTGTCCTCCATGTTCTGTTGG NM_005026 Ex20 TCCGAGAGAGTGGGCAGGTA CACAAACCTGCCCACATTGC TGGCCCCTCTGCCIAGCA NM_005026 Ex21 GGGCAGGTTTGTGGGTCAT CCTGGGCGGCTCAACTCT CCACTGCTGGGTCCTGGG NM_005026 Ex22 GGAACTGGGGGCTCTGGG AGGCGTTTCCGTTTATGGC GAATAGAGAGCTTTTCCTGAGATGC hCT1640694-Ex 1-1 GTTTCTGCTTTGGGACAACCAT CTGCTTCTTGAGTAACACTTACG GATTCATCTTGAAGAAGTTGATGG hCT164069-+Exl.2 CTCCACGACCATCATCAGG GATTACGAAGGTATTGGTTTAGACAG ACTTGATGCCCCCAAGAATC hCT1640694-Ex 1-3 CCCCCTCCATCAACTTCTTC GGTGTTAAAAATAGTTCCATAGTTCG CTCAAGAAGCAGAAAGGGAAG hCT1640694-Ex2-1 TCATCAAAAATTTGTTTTAACCTAGC TATAAGCAGTCCCTGCCTTC TCTACAGAGTTCCCTGTTTGC hCT1640694-Ex2-2 TTCTGAACGTTTGTAAAGAAGCTG TATAAGCAGTCCCTGCCTTC GCTGTGGATCTTAGGGACCTC hCT1640694-Ex 3-1 GCAGCCCGCTCAGATATAAAC CTGGGCGAGAGTGAGATTCC AAAAAGCATTTCTGATATGGATAAAG hCT1640694-Ex3-2 TCTGAAAATCAACCATGACTGTG ATGAACCCAGGAGGCAGAG TCGAAGTATGTTGCTATCCTCTG hCT1640694-Ex4-1 TCTTGTGCTTCAACGTAAATCC CGGAGATTTGGATGTTCTCC AAAATAATAAGCATCAGCATTTGAC hCT1640694-Ex4-2 TCTCAACTGCCAATGGACTG CGGAGATTTGGATGTTCTCC TTATTCCAGACGCATTTCCAC hCT1640694-Ex5 TAGTGGATGAAGGCAGCAAC TTTGTAGAAATGGGGTCTTGC TTTGAGTCTATCGAGTGTGTGC hCT1640694-Ex6 TGCCTTTTCCAATCAATCTC AATTCCTGAAGCTCTCCCAAG TTCCTGTTTTTCGTTTGGTTG 19
Nome do GeneeExão Iniciador de Sentido Directo1 Iniciador de Sentido Reverso2 Iniciador de Sequenciação1 hCT1640694-Ex7 GGGGAAAAAGGAAAGMTGG TGCTGAACCAGTCAAACTCC TGAATTTTCCTTTTGGGGAAG hCT1640694-Ex8 TTTGCTGAACCCTATTGGTG TTGCAATATTGGTCCTAGAGTTC TGGATCAAATCCAAATAAAGTAAGG hCT1640694-Ex9 GATTGGTTCTTTCCTGTCTCTG CCACAAATATCAATTTACAACCATTG TTGCTTTTTCTGTAAATCATCTGTG hCT1640694-Ex10 ACCTTTTGMCAGCATGCAA TGGAAATAATGTTAAGGGTGTTTTT TATTTCATTTATTTATGTGGAC hCT1640694-Ex11 AAAACACCCTTAACATTATTTCCATAG TCTGCATGGCCGATCTAAAG GAAGTTAAGGCAGTGTTTTAGATGG hCT1640694-Ex12 TTTATTCTAGATCCATACAACTTCCTTT AAAGTTGAGAAGCTCATCACTGGTAC ACCAGTAATATCCACTTTCTTTCTG hCT1640694-Ex13 CTGAAACTCATGGTGGTTTTG TGGTTCCAAATCCTAATCTGC TTTATTGGATTTCAAAAATGAGTG hCT1640694-Exl4 GAGTGTTGCTGCTCTGTGTTG TTGAGGGTAGGAGAATGAGAGAG TCTCATGTGAGAAAGAGATTAGCAG hCT1640694-Ex15 GGATTCCTAAATAAAAATTGAGGTG CATGCATATTTCAAAGGTCAAG TGGCTTTCAGTAGTTTTCATGG hCT1640694-Ex16 TTGCTTTCCTGAAGTTTCTTTTG TCAAGTAAGAGGAGGATATGTCAAAG CATGTGATGGCGTGATCC hCT1640694-Ex17 GGGGAAAGGCAGTAAAGGTC CATCAAATATTTCAAAGGTTGAGC AGGAATACACAAACACCGACAG hCT1640694-Ex18 TCCTTATTCGTTGTCAGTGATTG GTCAAAACAAATGGCACACG TGCACCCTGTTTTCTTTTCTC hCT1640694-Ex19 CATGGTGAAAGACGATGGAC TTACAGGCATGAACCACCAC TGGACAAGTAATGGTTTTCTCTG hCT1640694-Ex20-1 TGGGGTAAAGGGAATCAAAAG CCTATGCAATCGGTCTTTGC TGACATTTGAGCAAAGACCTG hCT1640694-Ex20-2 TTGCATACATTCGAAAGACC GGGGATTTTTGTTTTGTTTTG TTTGTTTTGTTTTGTTTTTT. 'SEQID NO: 6 a 165 (iniciadores de sentido directo) 2SEQ ID NO: 166 a 325 (iniciadores de sentido reverso) 3SEQ ID NO: 326 a 465 (iniciadores de sequenciação) 20
Exemplo 2 - Este exemplo demonstra o espectacular agrupamento de mutações no gene PIK3CA
Analisaram-se então todos os exões de codificação de PIK3CA em mais 199 cancros colo-rectais, revelando mutações num total de 74 tumores (32 %) (Tabela 3 e exemplos na Figura 1) . 21
Tabela 3 . Mutações de PlÚCk ei cancros humanos MçôesdePIKJC* Tipo de tumor*
Exão Nucleótido Aminoácido Domínio funcional Cólon GBM Gástrico Mama Pulmão Pâncreas Medulo-blastomas Adenomas Total Exãol C112T R38C p85 1 1 Exãol G113A R38H p85 2 2 Exãol G263A R88Q p85 1 1 Exãol C311G P104R p85 1 1 Exãol G317T G106V p85 1 1 Exãol G323C R108P p85 1 1 Exãol del332-334 delKIII 1 Exão2 G353A G118D 1 1 Exão2 G365A G122D 1 1 Exão2 C370A P124T 1 1 Exão 4 T1035A N345K C2 1 1 Exão 4 G1048C D350H C2 1 1 Exão5 T1132C C378R C2 1 1 Exão 7 T1258C C420R C2 2 2 Exão7 G1357C E453Q C2 1 1 Exão9 C1616G P539R Helicoidal 1 1 Exão 9 G1624A E542K Helicoidal 9 1 10 Exão9 A1625G E542G Helicoidal 1 1 22 ÉíaçôesdeMC* Tipo detumoí^
Exão Nucleótido Aminoácido Domínio funcional Cólon GBM Gástrico Mama Pulmão Pâncreas Medulo-blastomas Adenomas Total
Exão9 A1625T E542V Helicoidal 1 1 Exão9 G1633A E545K Helicoidal 21 1 22 Exão 9 A1634G E545G Helicoidal 1 1 Exão 9 G1635T E545D Helicoidal 1 1 Exão9 C1636A Q546K Helicoidal 5 5 Exão9 A1637C Q546P Helicoidal 1 1 Exão12 C1981A Q661K Helicoidal 1 1 Exão 13 A2102C H701P Helicoidal 1 1 Exão18 G2702T C901F QÉ ase 1 1 2 Exão18 T2725C F909L QÉase 1 1 Exão 20 T3022C S1008P QÉase 1 1 Exão 20 A3073G T1025A QÉ ase 1 1 Exão20 C3074A T1025N QÉase 1 1 Exão20 G3129T M10431 QÉase 2 2 Exão20 C3139T H1047Y QÉase 2 2 Exão 20 A3140G H1047R QÉase 15 2 1 18 Exão20 A3140T H1047L QÉ ase 1 1 Exão 20 G3145A G1049S QÉase 1 1 Tumores com mutações 74 4 3 110 0 2 N° de amostras examinadas 234 15 12 12 24 11 12 76 23
IfaçóesdeMC* Tipo detumoí^
Exão Nucleótido Aminoácido Domínio funcional Cólon GBM Gástrico Mama Pulmão Pâncreas Medulo-blastomas Adenomas Total
Percentagem de tumores com mutações 32% 27% 25% 8% 4% 0% 0% 3% ‘Numeração do exão com alteração de nucleótido e aminoácido resultantes da mutação. A posição do nucleótido refere-se à posição na sequência de codificação, em que a posição 1 corresponde à primeira posição do codão de início, Os domínios funcionais estão descritos na legenda da Fig.l ‘Número de mutações não sinónimas observadas nos tumores indicados. Cólon, cancros colo-rectais; GBM, glioblastomas; gástrico, cancros gástricos; mama, cancros da mama; pulmão, cancros do pulmão; pâncreas, cancro pancreático, meduloblastomas; adenomas, tumores colo-rectais benignos. Mostrou-se que todas as mutações listadas eram somáticas excepto para cinco cancros colo-rectais e um glioblastoma para os quais não estava disponível tecido normal correspondente, Identificaram-se as mutações em 58 de 201 cancros colo-rectais proficientes com reparação de incompatibilidade (MMR), e em 16 de 33 cancros colo-rectais deficientes em MMR. Os tumores somáticos com mutações de PIK3CA continham mutações em ARAS ou BRAF, enquanto os outros não, sugerindo que estes genes operam por intermédio de caminhos independentes. Sete tumores continham duas alterações somáticas. Para além das 92 mutações não sinónimas registadas na tabela, detectaram-se 3 alterações sinónimas. 24
Exemplo 3-Este exemplo demonstra que as mutações em PIK3CA ocorrem tardiamente na génese tumoral.
Para se determinar a altura em que ocorrem mutações de PIK3CA durante a progressão neoplásica, avaliaram-se 76 tumores colo-rectais pré-malignos com diversas dimensões e graus de displasia. Apenas se encontraram duas mutações de PIK3CA (E542K e E542V), ambas em adenomas muito avançados com diâmetros maiores do que 5 cm e do tipo túbulo-viloso. Estes dados sugerem que as anormalidades em PIK3CA ocorrem em estádios relativamente tardios da neoplasia, numa altura próxima daquela em que os tumores começam a invadir e a metastizar.
Exemplo 4 — Este exemplo demonstra as mutações em PIK3CA numa série de diferentes tipos de cancro.
Avaliaram-se então em PIK3CA as alterações genéticas noutros tipos de tumor (Tabela 1). Identificaram-se as mutações em quatro de entre quinze (27 %) glioblastomas, em três de entre doze (25 %) cancros gástricos, em um de entre treze (8 %) cancros da mama, e em um de entre vinte e quatro (4 %) cancros do pulmão. Não se observaram mutações em onze cancros pancreáticos nem em doze meduloblastomas. No total, observaram-se 89 mutações, das quais todas menos 3 eram heterozigóticas.
Exemplo 5 - Este exemplo demonstra a natureza não aleatória das alterações genéticas observadas. 25 0 número grande de mutações observadas em PIK3CA em cinco tipos diferentes de cancro sugere fortemente que estas mutações são funcionalmente importantes. Esta conclusão é sustentada por duas linhas independentes e adicionais de dados. Em primeiro lugar, a análise da razão entre as mutações não sinónimas e as sinónimas é uma boa medida da existência de selecção durante a progressão do tumor, uma vez que as alterações silenciosas não proporcionam provavelmente nenhuma vantagem para o crescimento. A razão entre as mutações não sinónimas e as sinónimas em PIK3CA era de 89 para 2, muito maior do que a razão de 2:1 que proviria do acaso (PclxlO4) . Em segundo lugar, a prevalência de alterações não sinónimas localizadas nos domínios catalítico e acessório de PI3K era de 120 por Mb de ADN tumoral, mais do que 100 vezes maior do que a frequência de mutação da linha de base para alterações não funcionais observadas no genoma de células cancerosas (P<lxl0“4) (9) .
Embora o efeito destas mutações sobre a função da quinase ainda não tenha sido experimentalmente testado, as suas posições e natureza adentro de PIK3CA implicam que elas provavelmente são activantes. Não se observaram mutações por truncagem e >75 % das alterações ocorriam em dois pequenos agrupamentos nos exões 9 e 20 (Tabela 2 e Figura 1). Os resíduos afectados nestes agrupamentos são fortemente conservados do ponto de vista da evolução, mantendo a sua identidade no murganho, no rato, e no 26 frango. 0 agrupamento das mutações somáticas sem sentido em domínios específicos é semelhante ao observado para as mutações activantes noutros oncogenes, tais como RAS (10), BRAF (11, 12), β-catenina (13), e em membros da tirosina quinoma (14).
Estes dados genéticos sugerem que PIK3CA mutante funcione provavelmente como oncogene em cancros humanos.
Exemplo 6 - Este exemplo demonstra que a amplificação genética de PIK3CA não é comum.
Uma análise quantitativa por PCR de PIK3CA em 96 cancros colo-rectais não mostrou nenhum caso de amplificação do gene, sugerindo que as alterações nas cópias do gene não são um mecanismo significativo de activação deste tipo de tumor. Os iniciadores utilizados foram: PI3K hCT1640694 20-1F (intrão) em tempo real TTACTTATAGGTTTCAGGAGATGTGTT (SEQ ID NO: 486); e PI3K hCT1640694 20-1R em tempo real GGGTCTTTCGAATGTATGCAATG (SEQ ID NO: 487) A listagem de Sequências anexada na parte final deste pedido contém as seguintes sequências: 27 SEQ ID NO l=apenas sequência de codificação (nt 13 a 3201 da SEQ ID NO: 2) SEQ ID NO: 2=sequência de mARN (NM_ 006218) SEQ ID NO: 3=sequência proteica (NP _0 062 0 9) SEQ ID NO: 4=exão 9 SEQ ID NO: 5=exão 20 SEQ ID NO : 6 a 165 =iniciadores de sentido directo SEQ ID NO: 166 a 3 2 5 = iniciadores de sentido reverso SEQ ID NO: 326 a 485=iniciadores de sequenciação SEQ ID NO: 486 e 487 iniciadores de amplificação
Referências e Notas 1. R. Katso et al., Annu. Ver. Cell. Dev. Biol. 17, 615-75 (2001) . 2. I. Vivanco, C. L. Sawyers, Nat. Ver. Câncer 2. 489-501 (Julho de 2002) . 3. W. A. Phillips, F. St Clair, A. D. Munday, R. J. Thomas, C. A. Mitchell, Câncer 83, 41-7 (1 de Julho de 1998) . 4. E. S. Gershtein, V. A. Shatskaya, V. D. Ermilova, N. E. Kushlinsky, Μ. A. Krasil'nikov, Clin. Chim. Acta 287, 59-67 (Setembro de 1999) . 28 5. B. Vanhaesebroeck, Μ. D. Waterfield, Exp. Cell Res. 253, 239-54 (25 de Novembro de 1999). 6. S. Djordjevic, P. C. Driscoll, Trends Biochem. Sei. 27, 426-32 (Agosto de 2002) . 7. Identificaram-se subunidades catalíticas das PI3K por análise de domínios InterPro (IPR) de PI3K (IPR000403) presentes no rascunho Celera da sequência do genoma humano. Disto resultou a identificação de 15 PI3K e dos genes de PI3K relacionados. O domínio de quinase do gene PIK3CD não estava representado no rascunho actual da sequência do genoma humano, e não foi portanto incluído neste estudo. 8. Extraíram-se as sequências para todos os exões anotados e as sequências dos domínios intrónicos adjacentes contendo o domínio de quinase de PI3K identificados, do rascunho Celera da sequência do genoma humano (local URL: www servidor hospedeiro, nome do domínio celera.com). Estão disponíveis na Tabela 1 os números de acessão Celera e Genbank de todos os genes analisados. Os iniciadores para amplificação e para sequenciação por PCR foram concebidos utilizando o programa 'Primer 3' (morada URL: http tipo de ficheiro, www-genome.wi.mit.edu servidor hospedeiro, egi-bin nome de domínio, directoria de iniciadores, subdirectoria primer3_www.egi) , e foram sintetizados pela MWG (High Point, NC) ou pela 29 IDT (Coralville, IA) . Levou-se a cabo a amplificação e a sequenciação por PCR do ADN tumoral de linhas de células de passagem precoce ou de tumores primários tal como previamente definidos (12) utilizando um aparelho de sequenciação automatizado com 384 capilares (Spectrumedix, State College, PA). Montaram-se os vestígios das sequências e analisaram-se para identificar alterações genéticas potenciais utilizando o conjunto de programas Mutation Explorer (SoftGenetics, State College, PA) . Dos exões extraídos, 96 % foram analisados com sucesso. Proporcionam-se as sequências de todos os iniciadores utilizados para amplificação por PCR e sequenciação na Tabela S 1. 9. T. L. Wang et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99, 3076-80. (2002). 10. J. L. Bos et ai., Nature 327, 293-7 (1987). 11. H. Davies et ai., Nature (9 de Junho de 2002) . 12. H. Rajagopalan et ai., Nature 418, 934 (2002) . 13. P. J. Morin et al., Science 275, 1787-90 (1997). 14. A. Bardelli et ai., Science 300, 949 (9 de
Maio de 2003) . 15. J. Li et al., Science 275, 1943-7 (1997). 30 16. P. A. Steck et al., Nat. Genet. 15, 356-62 (1997). 17. T. Maehama, J. E. Dixon, J. Biol. Chem. 273, 13375-8 (20 de Maio de 1998) . 18. Μ. P. Myers et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95, 13513-8 (10 de Novembro de 1998). 19. L. Shayesteh et al., Nat. Genet. 21, 99-102 (Janeiro de 1999). 20. J. Q. Cheng et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89, 9267-71 (1 de Outubro de 1992). 21. L. Hu, J. Hofmann, Y. Lu, G. B. Mills, R. B. Jaffe, Câncer Res. 62, 1087-92 (15 de Fevereiro de 2002). 22. J. Luo, B. D. Manning, L. C. Cantley, Câncer Cell. 4, 257-62 (2003) .
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Velculescu, Victor Kinzler, Kenneth Vogelstein, Bert <120> MUTAÇÕES DO GENE DE PIK3CA EM CANCROS HUMANOS <130> 001107.00428 <160> 487 <170> FastSEQ para Windows, Versão 4.0 31<210> 1 <211> 3412 <212> ADN<213> Homo sapiens <400> 1 atgccfcecsa &geg®g«&ctg çsec^a^éasç gttteact&ccí s^tggaafcg atagrtg&ett taaaatgccfc ccgtgéggçt aeatta^táu-a et;at.a&agc;s tgaseasafcfcfc a&agaagcaa. gasasfesaset t.ctccsat«&a ctfcetfceaág atgááUítfce fctacafetlfcc gtsuigtgts.a ®eea**$^&c &g&â£tgggs& gr&attfctíEfcg atgaaacaag *e®sattt5jt g&E.cífccggs ttt^tcaaec at-ttttaaaa igta&.ttgaac «&&£&$£«&& eegtgK&gaa «agatectea, afce^ag&ast fc«8tttt0Ct ateescatga easrbgtgssa .afcfc&gafcafcg. gfctasagsts ctésàsfc&ca ggacttebga agesatatts: tfcastattfcg tasaeaagcst çffc«í®afect;5,a -flBBSafcctta» feSGacetcat «gtaeagcaa tj^atõtcfca tecgecatsat gt&e&a&ctt eacc®g«ieet fflseaaagmé atatátasta'aâtfcegafcaff sggcMsasafca atagtggtg® tfcfegç-grta&fc agfcttGtGcá a&t»«sg&c& agcasea&gea fcaetctgaaa &tcaacca&g acfegtgcgcc ag&aca&gtat attgctg-aag caâSiGaggsa aaaaacfcaga agtatgttgc· taE.e&fcctg» «siEsatb.®taaai : etctgtgtfcfc taoaat&tea gggesassgK.ss.a &fcttl.«sia«g tgtgt.gg-.at:g Sg®£g&&tiac· ttcsesffaaa .vaata-fccc&et gagtcaorfcet aagbsitataa e&agetgtsfc a&fcgettÉÊ®' aggaçgceea afctttgaagsx. gatsgctsaa* àfctcfcGaact: gocaatfgrõtG tstltt&eaa t^ccasectt* ttceaeaegc atttecac&sí et&caccata tatga&^sga e&a&stGcCT tfcggg&fcaEa aatagagcaa &$8gaae&aai a&fctétfcfegte Efsasefcaaa tatfcogagsc «ttgagaaaa fcls.atgtfceg' taceatggag gagaaccctfc atgtgaGaas. .gs.gsa£í;atfce aàísgagtace. fc^tt^aafe e<jca$çttfa& acga&tQee* «MAtute·* afcata^tcè:-çfeg»£«c.te<! segEteiget csactfctgec ct:«ce%tctff ct.ct©fefcasta: g§cçsaassff; át-gct-aisa^a ggaafeáct.gt ccst^geat gggg&a&tat «e&cfctfftw: gf&tt&çssag a^cfcttagt atcfeg^aaa atg^cttEg* atçctçggçt agEacs^sat- ggatt&goasí atttgstgaa çgetafctggt gfctattgga!:, cas&t tca&a. taôagaa&ct. Gcatgcfctag agttggagtt ígsaçfcggí.fcc .agc&gfcgfcggr Eaaagtssscw aga&swfcca gtgafcfegasg ®:.gsatgt>e*®. tEggt-ct.gta tcpcga-jaag cftggatfcte® ctattocc&r gcsggactga gtsatsg&ct s.gatagagac aai.tg^s.ts.as. ggg&aaatg®. eaaa-gaa*ag .ctega&seos* fctfccfeaeaçg- âkgWsectofcCÁ cc,'sst«'.;,iicnm gaaag&tiÍfct ctafcggagtç &Gsgaeacfc& itgt-sta&et rxetatecaa attgcttetg fcaisffcfcaaat gpg&attctagtà^&ig^gÈá aifgaxrggx aag&gattgg ççstsa&atísa aaccfcgaafla gs^iatgg&s. stccrgsjacE graatíocsc ag&tcctatg gttegaggtfc Etgccgttcç? gtecttggaa aaatiatfc.!· e&y»\g-a.i:aa acttfccteag tattt&atEG agrtagtacâL ggtcaca.^aa tsttgaacaat atttggataft cttqcttgLg agatesteac tgaag&a&ga attgaccaac Gse&SS&ttfcg gíesustfcfefcj; GttefcfcgÈicafc fcfcaaa&fcGfcg· ®g&tgcs3.cs& caaAacagEt: ageGagaggt xfcggcctgct tttâgagfcee LattgtcgtQ catgtggg&t gtatttgaag aãcetgaata ggcaagCGga ggca&tíigaa aagGtoatta aCfctsacEgs Gât.tíCsaaa oaggiigagga aggatga&aí. acaaaagatA cagâtg&agt gcaaat^gg cgaofaípat e L.;ac.ggar«': ooxacaggge ttgítgtcta «sctaaaaes tgcteateaà o:taggaaaca agagtgccga attatgtfrtí: ctgcaaa&ag gccactçttgg Etgasctggg agaaçccaga aatc&tgtca gaottactgt tt;oagaac&a tg&gatoatç: £-^:¾ S. gc&&6el.&cg. veÇví&aatvrs atccscgaaõ gccf: agatgc tttaaa&atg gggatgatct «cggasagat ga5aata"Gt ygêB*i^,s?a sggt'-'ttgàt aEgctaaG&c LU'gaaLLaE xGgtastatjj Kttvgaaígt ca-^cctacss titgEGtijí ta S® JSO ISO uú 300 300 020 4SS SOO €00 000 720 700MO 900 9S0 a&soioio 3100 1300 1200 1320 33S0 1440 1500 1500 1020 1500 1740 18ÔS> 1000 1.520 1380 2040 21.00 : 2150 3220· 2300 2340· 2400 2460 :>sw; a*og®6'®a«t effegfcçgiga«fe:. SiaE&ga^fcg gtgega«.a.tfc ctesametaE feafcgcataXÇ gcgQett^aa aggt-gfiastg a^.ciSGSiâ.a^Ç1:
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ctccgíga-yg ct*e-at,tcge aaetaxsistag xatgsftetst <<aaag-aaçrc sagísitaâ.t-ac: ISO <a^etc«afcc-:''«wcsifcctt:cs». aga&gaaectc fccfctaeafcfcfc fcegt&agtgfe. .fc&ocg**®*» 34’$ gcaga&aggg aaysatfcfcth tg*stgae»<58 ajja<xg«e:t.c.í: srcgaccttcg gc&ttK&eaai 34$ eôatfctttíA aagtaattga a.ec&gt&ig?ge aaecgtgaàg A&a&gafcccc c&afccgagaa 300; «tteetitte· :«tas.to5g«!»te-.--»«ca.st«èee ®aafctta»t«·: :fcggfct*í&®a·· ·*a»fcsF5«gtfc: 4:2$ cs.5gact.t-ce gafegaaatat tcttaatgtt tgta®«gcscg «tgtggatct t-agggatctt 4S6 sstteacetc at-atit-^eage aALgtatigtc í-Atceg^enc atgtagaat. oec&c 54$ etgcoaaiage >«oafcacafcaa fcaaat,ijgga« agaggise-sia® taatagtgfgt 0&fct*g|jgr.a «õi atagt-tfectc c«&»taatça cesageagaag fcataetctga aaatc&aeca tgoctgtgtg S60 cse&gascâS;® ts®fctgcsga agcaatssagà’ &aa&8ta*eta. gaagtacsffcfc getate&fcet 720- gàacasetas ascfcctgtae tttagsafeat ce&jecaagt aeatttfcaaa agfcgtgtggá ?88
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Homo sapiens 52 <400> 53 tctgagaaca ttccctgatc c 21 <210> 54 <211> 23 <212> ADN <213> Homo <400> 54 sapiens tcagctctct aatcctgaac tgc 23 <210> 55 <211> 23 <212> ADN <213> Homo <400> 55 sapiens agcagagaag aaacatatac cat 23 <210> 56 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 56 53 cattttggga aaggaggttc 20 <210> 57 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 57 attacaggcg tgagccactg 20 <210> 58 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 58 tttggcactg tcttcagagg 20 <210> 59 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 59 agagggaaca ccctttcctg 20 54 <210> 60 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 60 tatagcgttg tgcccatgac 20 <210> 61 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 61 tcctgcctct ttgctatttt tcaatg 26 <210> 62 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 62 ttgcctcaga gagatcatca ag 22 <210> 63 <211> 20 55 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 63 taggggcgct aatcgtactg <210> 64 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 64 tctgatatgc atcagccact <210> 65 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 65 tgatttcaag ggaagcagag 20
<210> 6 6 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 56 < 4 Ο Ο > 6 6 tgtagaaagc aaggctgctc 20 <210> 67 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 67 accccaaagt catccaagtg 20 <210> 68 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 68 aaaggctcca gttgatggac 20
<210> 69 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens 57 < 4 Ο Ο > 6 9 <210> 70 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 70 21 ccattaaaac cactctaagt cagg 24 aagcctcctc cagaaaagaa g 21 <210> 71 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 71 ccctcctgtc cactgagatg 20 <210> 72 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 72 58 tctcaagctg cctcacaatg 20 <210> 73 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 73 aaagacattg ccatgcaaac 20 <210> 74 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 74 ttgttgggct ccaaataaac <210> 75 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 75 20 ccctggagtg cttacatgag 59 <210> 76 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 76 gactttataa acactcgaca ttagagc 27 <210> 77 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 77 atgatgacct ctggcaggac 20 <210> 78 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 78 gaatcaaccg tcagcgtgt <210> 79 <211> 21 60
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 79 ctggcaccgg ggaaaacaga g 21 <210> 80 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 80 tggacatcga ctacaagtct gg 22
<210> 81 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 81 tccttggggt tttgaagaag <210> 82 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 61 <400> 82 aaggccttcc agactcttgc 20 <210> 83 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 83 cctctttgtt tttccctacc g 21 <210> 84 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 84 cttccacagt gggggtacag 20
<210> 85 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens 62 <400> 85 gacacaacgg caacattatg ctg 23 <210> 86 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 86 cattccaaag catctggttt tac 23 <210> 87 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 87 ttgtgaggaa cgtgtgatta gg 22 <210> 88 <211> 19 <212> ADN <213> Homo <40 0> ctgggcaaca gagcaagac <210> 89 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 89 tcccttctcc tttggctatg <210> 90 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 90 atagcaccac tgccttccag <210> 91 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 91 tgcagaagtg gaggtggag 64
<210> 92 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 92 aacccaagct gcttcctttc 20 <210> 93 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 93 agtcctgccc tgattccttc 20 <210> 94 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 94 cccacccact tattcctgag 20 <210> 95 <211> 22 65
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 95 tttccccttt agggtaggta gg 22
<210> 96 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 9 6 cggacataga ggaaggattg c 21
<210> 97 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 97 tggccaaact tttcaaatcc 20
<210> 98 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 66 <400> 98 tgggagagct cagggaatac 20 <210> 99 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 99 20 tcccaaagtg ctgggattac 20
<210> 100 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 100 20 ttggctgcca tgactaacac 20
<210> 101 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 67 <40 0> 101 20 gctctcagtg tgcctcatgg 20
<210> 102 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 102 18 aagaaacacc ccggttcc 18
<210> 103 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 103 27 aaatttagtt gagtaatgag agaatgc <210> 104 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 104 68 gtaaaattgg ccctgctttg 20
<210> 105 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 105 cataaccaca tgcagcaacc 20
<210> 106 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <490> 106 aattggcctt ggagacagac 20
<210> 107 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 107 21 ttcatgtgag caggtatgct g 69 <210> 108 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 108 ttgtgtacga ccctctggtg 20
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<210> 110 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 110 cagctggtta tgtgtgttta tgg 23 <210> 111 <211> 20 70
<212> ADN <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 111 tgtcctcatg gttgcttttc 20 <210> 112 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <40 0> 112 sapiens cagggacatg ctatccaaag 20 <210> 113 <211> 21 <212> ADN <213> Homo <40 0> 113 sapiens tggtggaact tgtgtttttc c 21 <210> 114 71 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 114 tcatai cggtt ttggcagctc <210> 115 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 115 acagagggag aagggctcag 20
<210> 116 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 116 tgggacaatt ttcgcagaag 20 <210> 117 <211> 20 72
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 117 atgaagcatg ctgcctgatg 20
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<210> 119 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 119 tggagttcct gagaaatgag c 21
<210> 120 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens
agagggaaca ccctttcctg <210> 121 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 121 catgatgttg gagcttacat gc
<210> 122 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 122 cgggattgga gacagacatc <210> 123 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 74 <40 0> 123 catcatggta cacgcactcc 20 <210> 124 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 124 ctcaatcaga gcctgaacca c 21 <210> 125 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 125 cccggcctaa agttgtagtt c 21 <210> 126 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 126 75 tgggagactg tcaagaggtg 20 <210> 127 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 127 ttcctccaag gagctttgtc 20 <210> 128 <211> 21 <212> ADN <213> Homo <400> 128 sapiens ttccctgtcc agactgttag c 21 <210> 129 <211> 22 <212> ADN <213> Homo <40 0> 129 sapiens ccggttatgc acatcattta ag 22 76 <210> 130 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 130 gcagccagag cagaagti <210> 131 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 131 tctaatgaaa gcccactctg c 21 <210> 132 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 132 aagtgtgcat gatgtttgtt cc 22 <210> 133 <211> 20 77
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 133 gatgaccaag aatgcaaacg 20
<210> 134 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 134 atcatcttta agaacgggga tgg 23
<210> 135 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 135 cctcagatgc tggtgccg 18
<210> 136 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 78 <40 0> 136 20 tcttcatgcc ttggctctgg <210> 137 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 137 sapiens tccgagagag tgggcaggta 20
<210> 138 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 138 gggcaggttt gtgggtcat 19
<210> 139 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens 79 <40 0> 139 ggaactgggg gctctggg 18
<210> 140 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 140 gtttctgctt tgggacaacc at 22
<210> 141 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 141 19 ctccacgacc atcatcagg <210> 142 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 142 80 ccccctccat caacttcttc 20 <210> 143 <211> 26 <212> ADN <213> Homo <400> 143 sapiens tcatcaaaaa tttgttttaa cctagc 26 <210> 144 <211> 24 <212> ADN <213> Homo <400> 144 ttctgaacgt <210> 145 <211> 21 <212> ADN <213> Homo <400> 145 sapiens sapiens ttgtaaagaa gctg 2 4 gcagcccgct cagatataaa c 21 81 <210> 146 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 146 tctgaaaatc aaccatgact gtg 23 <210> 147 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 147 tcttgtgctt caacgtaaat cc 22 <210> 148 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 148 tctcaactgc caatggactg 20 <210> 149 <211> 20 82
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 149 tagtggatga aggcagcaac 20
<210> 150 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 150 tgccttttcc aatcaatctc 20
<210> 151 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 151 ggggaaaaag gaaagaatgg 20
<210> 152 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 83 <40 0> 152 tttgctgaac cctattggtg 20
<210> 153 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 153 22 gattggttct ttcctgtctc tg <210> 154 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 154 sapiens accttttgaa cagcatgcaa 20
<210> 155 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens 84 <40 0> 155 <210> 156 <211> 28 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 156 <210> 157 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 157 aaaacaccct taacattatt tccatag 27 tttattctag atccatacaa cttccttt 28 ctgaaactca tggtggtttt g 21 <210> 158 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 158 85 gagtgttgct gctctgtgtt g 21
<210> 159 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 159 ggattcctaa ataaaaattg aggtg 25
<210> 160 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 160 ttgctttcct gaagtttctt ttg 23
<210> 161 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 161 20 ggggaaaggc agtaaaggtc 86 <210> 162 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 162 tccttattcg ttgtcagtga ttg 23 <210> 163 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 163 catggtgaaa gacgatggac 20 <210> 164 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 164 tggggtaaag ggaatcaaaa g 21 <210> 165 <211> 20 <213> Homo sapiens <400> 165 ttgcatacat tcgaaagacc
<210> 166 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 166 cgtcagaaca agaccctgtg
<210> 167 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 167 cccggccact aagttatttt tc <210> 168 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 168 ctgccattaa atgcgtcttg 20
<210> 169 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 169 ctttgggcct ttttcattcc 20
<210> 170 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 170 tgtctggctt atttcacacg 20
<210> 171 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens 89 <40 0> 171 aacttttgac agcctactat gtgc 24
<210> 172 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 172 gaccattcat gaaagaaaca age 23
<210> 173 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 173 ccatgtaccg gtaacaaaag aag 23
<210> 174 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 174 90 tgagctttct aggatcgtac ctg 23
<210> 175 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 175 gcaggaaggt ccaacttgtc 20
<210> 176 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 176 atcttcaact gcgaacatgc 20
<210> 177 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 177 26 aagcatcaat gactacttta atcaac 91 <210> 178 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 178 tcccaaagtg ctgggattac 20
<210> 179 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 179 ttgttgcctt tgtcattttg 20 <210> 180 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 180 atgtgactgt gggcaggaac 20 <210> 181 <211> 20 92
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 181 gctggtgaga tgtcaaaacg 20
<210> 182 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 182 26 tcaacatatt acttcctcca gaactc <210> 183 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 183 sapiens ttctcccatg tcagggaatc 20
<210> 184 <211> 20 <212> ADN <213>
Homo sapiens 93 <40 0> 184 <210> 185 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 185 <210> 186 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 186 gaccctcaaa ggctaacgtg 20 tccctggtca gcacagacta c 21 agctgtctca tttccaccat c 21 <210> 187 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 94 <40 0> 187 cgcgtcgttt atgtcaaatc 20
<210> 188 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 188 cgcgtcgttt atgtcaaatc 20
<210> 189 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 189 20 cataacacac aggggtgctg <210> 190 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 190 95 gaactgggcg aggttgtg 18
<210> 191 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 191 tccctttctt acacgcaaac 20
<210> 192 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 192 cagttccgcc tgtacattca c 21
<210> 193 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 193 19 agcgctcctg ctttcagtc 96 <210> 194 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 194 gtcttggcgc agatcatcac <210> 195 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 195 ttttgt .cacc agttgaaatg < 210 > 196 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 196 gactgggaaa aagcatgagc <210> 197 <211> 25 97
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 197 cggtgatcat aatattgtca ttgtg 25
<210> 198 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 198 ggaagtgtgg gcttgtcttc 20
<210> 199 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 199 tgcacagtcc atcctttgtc 20
<210> 200 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens 98 <400> 200 aatgccagct ttcacaatgt c 21
<210> 201 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 201 ggccaagacc acatggtaag 20
<210> 202 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 202 tcctacatta agacagcatg gaac 24
<210> 203 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens 99 <40 0> 203 tgcctccctt ttaaggctat <210> 204 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 204 aggtccttct gccaacaaag 20 <210> 205 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 205 cgtcttctct cctccaatgc 20 <210> 206 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 206 100 ggtattcagt tggggctcag 20
<210> 207 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 207 tgtatccacg tggtcagctc 20
<210> 208 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 208 acaggacgct cggtcaac 18
<210> 209 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 209 25 ttgccatcag tacaaatgag tttag 101
<210> 210 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 210 24 ttcctgcttt ttaagagtga tctg
<210> 211 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 211 20 aggaaggaag ggatggaaac
<210> 212 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 212 agaaaccact catgaaaa <210> 213 <211> 22 102
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 213 cgcattacta catgatccac tg 22
<210> 214 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 214 tgtcacagaa agcatgagac c 21
<210> 215 <211> 29 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 215 agaaataact gtcaatatcc cagtatcac 29
<210> 216 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens 103 <400> 216 tcattaaaca tttagtaatg tgtgctc 27
<210> 217 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 217 aggcaacagg gcaagactc 19
<210> 218 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 218 cctgaaaggg agaataaaag g 21
<210> 219 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens 104 <400> 219 cctgaaaggg agaataaaag g 21 <210> 220 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 220 tattgaccca gccagcagac <210> 221 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 221 tatattgaga ctcaaatatc ga 22 <210> 222 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 222 105 tgatgcatat cagagcgtga g 21 <210> 223 <211> 21 <212> ADN <213> Homo <400> 223 sapiens ttcaatgacc atgacaaaac g 21 <210> 224 <211> 21 <212> ADN <213> Homo <400> 224 sapiens ttcaatgacc atgacaaaac g 21 <210> 225 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 225 tggttttcaa gcagacaatc c 21 106 <210> 226 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 226 tcctcctcaa tgaaagcaga <210> 227 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 227 caatgtgatc ccaactggtc 20 <210> 228 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 228 ttattgccaa ttggagtttg <210> 229 <211> 22 107
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 229 ttctgttggc ttatcatttt tg 22
<210> 230 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 230 cccagaaact aaataaaatg cag 23
<210> 231 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 231 aatcaaattt gttgcattaa aaatc 25
<210> 232 <211> 23 <212> ADN sapiens <213> Homo 108 <400> 232 gttttctcat tcctttctct tcc 23
<210> 233 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 233 tttgggaaag ggaacacaag 20
<210> 234 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 234 gatttttcct tggaacatcc tc 22
<210> 235 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 109 <400> 235 cggggatcag atttgctatg 20 <210> 236 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 236 tagggggtca tcctcaggtc 20 <210> 237 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 237 gtcttcccct gctcaat' <210> 238 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens 110 <400> 238 gacacgttgt gggccagcca gt 22
<210> 239 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 239 ctgccggtta tcttcggaca cgtt 24
<210> 240 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 240 20 tgagtgaggg cagacagatg <210> 241 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 241 111 111 20 tggcacctga accatgtaag
<210> 242 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 242 cgtacatgcc gaagtctgtc 20
<210> 243 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 243 gccctggttt taacccttaa c 21
<210> 244 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 244 20 ccagctccag cttctgactc 112 <210> 245 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 245 ttgtgttttc ttggagacag <210> 246 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 246 caatgagcat gggagagatg 20 <210> 247 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 247 tggagtttct gggactacag g 21 <210> 248 <211> 23 113
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 248 ccttcttcaa agctgattct ctc 23
<210> 249 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 249 cgctctacag ccaatcacag 20
<210> 250 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 250 tggcatcaca atcaataggg 20
<210> 251 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 114 <400> 251 ctccaagggg gttagagtcc 20
<210> 252 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 252 caggaaacca ggtcagaagt g 21
<210> 253 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 253 tttttgcaga aaggggtctt ac 22
<210> 254 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 115 <400> 254 gcccacccca ctctagaaac 20
<210> 255 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 255 tggaaccttt tctgctcaaa g 21
<210> 256 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 256 18 agctgcatgg tgccaaag <210> 257 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 257 116 ataacaatgg gcacatgcag 20
<210> 258 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 258 ggtcattctt ccatcagcaa g 21
<210> 259 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 259 cacacccaca ctcacacaaa g 21
<210> 260 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 260 20 ggcactgcag gctaataatg 117 <210> 261 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 261 gggacctcaa gtcttttcct tc 22 <210> 262 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 262 gggacctcaa gtcttttcct tc 22 <210> 263 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 263 ggaagggaag gaggacaaac 20 <210> 264 <211> 22 118
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 264 cgtctcaaac taccaagtct gg 22
<210> 265 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 265 cacccagtgc tgtttcaatg 20
<210> 266 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 266 cgccgcataa tgtgtaaaac 20
<210> 267 <211> 22 <212> ADN sapiens <213> Homo 119 <400> 267 tgccatattt aactgccatt tc 22
<210> 268 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 268 tgccatattt aactgccatt tc 22
<210> 269 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 269 gcagtcactg agacagcttt tate 24
<210> 270 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 120 <400> 270 taagcatagc ctcggagaac 20
<210> 271 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 271 ggaccattaa tagctacctt cctg 24
<210> 272 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 272 aggcaagaca acatatttga aag 23
<210> 273 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 273 121 aagggctatg tgtcattttg ttc 23
<210> 274 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 274 catcaagcaa gcaaacaaat g 21 <210> 275 <211> 19 <212> ADN <213> Homo <400> 275 sapiens 19 20 aattccccca aaagcttcc <210> 276 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 276 sapiens ttccctcctg gctaagaacc 122 <210> 277 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 277 aaaagcagag ggaatcatcg 20 <210> 278 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 278 tcccattcat gacctggaag 20 <210> 279 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 279 ggcccgcttt aagagatcag 20 <210> 280 <211> 18 123
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 280 catgcccaaa gtcgatcc 18
<210> 281 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 281 acacatccat ggtgttggtg 20
<210> 282 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 282 tgccacagcc acatagtctc 20
<210> 283 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens 124 <400> 283 ttctatctgc agactcccac ag 22
<210> 284 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 284 21 ggaaaagaaa gcaggagaag c <210> 285 <211> 21 <212> ADN <213> Homo <400> 285 sapiens aaatggagaa aagcctggtt c 21
<210> 286 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens 125 <400> 286 aagcaatcct cccaccttg 19 <210> 287 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 287 <210> 288 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 288 <210> 289 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens ccttcctttt tcactcacac ac 22 tgatttaata atgaagatgg gttgg 25 <400> 289 126 actcagtacc ccaggcagag 20
<210> 290 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 290 tcaaactcct gggctcaaac 20
<210> 291 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 291 cagccacatc cccctatg 18
<210> 292 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 292 20 tgccttcttc cactcctttc 127 <210> 293 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 293 aagagtgaaa gcagagatgt tcc 23 <210> 294 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 294 actaagcctc aggagcagcc t 21 <210> 295 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 295 gatacttggg gaagagagac ctacc 25 <210> 296 <211> 19 128
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 296 gaggggagag gagggggag 19
<210> 297 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 297 cacaaacctg cccacattgc 20
<210> 298 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 298 cctgggcggc tcaactct 18
<210> 299 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens 129 <400> 299 aggcgtttcc gtttatggc 19
<210> 300 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 300 ctgcttcttg agtaacactt acg 23
<210> 301 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 301 gattacgaag gtattggttt agacag 26
<210> 302 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens 130 <400> 302 <210> 303 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 303 ggtgttaaaa atagttccat agttcg 26 tataagcagt ccctgccttc 20 <210> 304 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 304 tataagcagt ccctgccttc 20 <210> 305 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 305 131 ctgggcgaga gtgagattcc 20
<210> 306 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 306 atgaacccag gaggcagag 19
<210> 307 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 307 cggagatttg gatgttctcc 20
<210> 308 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 308 20 cggagatttg gatgttctcc 132 <210> 309 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 309 tttgtagaaa tggggtcttg c 21 <210> 310 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 310 aattcctgaa gctctcccaa g 21 <210> 311 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 311 tgctgaacca gtcaaact <210> 312 <211> 23 133
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 312 ttgcaatatt ggtcctagag ttc 23
<210> 313 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 313 ccacaaatat caatttacaa ccattg 26
<210> 314 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 314 tggaaataat gttaagggtg ttttt 25
<210> 315 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 134 <400> 315 20 tctgcatggc cgatctaaag <210> 316 <211> 26 <212> ADN <213> Homo <400> 316 26 aaagttgaga agctcatcac tggtac
<210> 317 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 317 tggttccaaa tcctaatctg c <210> 318 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens 21 ttgagggtag gagaatgaga gag
<210> 319 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 319 ag catgcatatt tcaaaggtca
<210> 320 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 320 tcaagtaaga ggaggatatg <210> 321 <211> 24 <212> ADN tcaaag <213> Homo sapiens 136 catcaaatat ttcaaaggtt gagc 24 <210> 322 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 322 gtcaaaacaa atggcacacg 20 <210> 323 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 323 ttacaggcat gaaccaccac 20 <210> 324 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 324 cctatgcaat cggtctttgc 20 137 <210> 325 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 325 ggggattttt gttttgtttt g 21 <210> 326 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 326 aaaggggaaa tgcgtaggac 20 <210> 327 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 327 tcccaaagtg ctgggattac 20 <210> 328 <211> 27 138
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 328 27 ccagaactta aagtgaaatt taaaaag <210> 329 <211> 19 <212> ADN <213> Homo <40 0> 329 sapiens gcgaggcaaa acacaaagc 19
<210> 330 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 330 ttggaaatgg ctgtacctca g 21
<210> 331 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens 139 <400> 331 tacttgagca gcccacagg 19 <210> 332 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 332 aaaggaatga aagtggtttt tgtc 24 <210> 333 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 333 tgcaatgtaa tagttttcca agg 23 <210> 334 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens 334 <400>
cagcaaatga actaagccac ag <210> 335 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 335 tgctatacta tttgcccaca aaac
<210> 336 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 336 gaatgcattt attcagagat gagg
<210> 337 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 337 tgctagacac ttgctggtca c 141 <210> 338 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 338 ttgatattaa agttgcacaa actgc 25 <210> 339 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 339 tcaattgtgt gacatatcac ctacc 25 <210> 340 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 340 tcactgtaga aatccaagta ccac 24 <210> 341 <211> 21 142
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 341 tctgcatcag tttgattctg c 21
<210> 342 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 342 aatgcacttt ttattttatt ag 22
<210> 343 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 343 gaaaagtgcc ggttcttgag 20
<210> 344 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 143 <400> 344 gcctacacag tccgttttcc 20
<210> 345 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 345 agaggagcgt gtgttgcag 19
<210> 346 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 346 actctgacgg tggagctgag 20
<210> 347 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens 144 <400> 347 gctcttggtg ctaagttaaa gagg 24 <210> 348 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 348 atccagctgg ctctgatagg 20 <210> 349 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 349 tgdacagcca gatcctctcc 20 <210> 350 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 350 145 gtcccacctt gttaggaagc 20
<210> 351 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 351 tggcattctg aaaacggttc 20
<210> 352 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 352 gcaaacagcc tggacaatc 19
<210> 353 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 353 22 cacatatttc tgtcccctgt tg 146 <210> 354 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 354 tgtggttctt tggagcacag 20 <210> 355 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 355 ccaaggtaca tttcggaaaa c 21 <210> 356 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 356 accagccctt tcctcttgtc 20 <210> 357 <211> 20 147
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 357 ttcttcctca tgccattgtg 20
<210> 358 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 358 gtggcatctg gctgtcatc 19
<210> 359 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 359 caattagttt tccttgagca ctcc 24
<210> 360 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens 148 <400> 360 tcttctttat ccaggacatc tgtg 24
<210> 361 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 361 cctgggagag gtctggttc 19
<210> 362 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 362 ggcagcatct tggtctgaag 20
<210> 363 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 149 <400> 363 gagcacttgg gagacctgag 20
<210> 364 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 364 agggaagcat gagcacagtc 20
<210> 365 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 365 20 tgagttctgt ctggctgtgg <210> 366 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 366 150 tgatgaggga tgagggaaac 20 <210> 367 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 367 agggttaggg agcctagctg 20 <210> 368 <211> 19 <212> ADN <213> Homo <400> 368 sapiens tccttggaac acccctgtc 19 <210> 369 <211> 25 <212> ADN <213> Homo <40 0> 369 sapiens cagtcatgat acctacactt ccatc 25 151 <210> 370 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 370 caactctgaa ataaaagcaa tctgg 25 <210> 371 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 371 ttctttggtt atgaaatgaa caatc 25 <210> 372 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 372 ttgaataaaa gtagatgttt cttgtcc 27 <210> 373 <211> 27 <213> Homo < 4 Ο Ο > 373 taccaagaat <210> 374 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 374 cggcttctgg <210> 375 <211> 23 <212> ADN <213> Homo <400> 375 ccattgagca <210> 376 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens ataatacgtt gttatgg sapiens cacataaaac sapiens ctccattcat tac 20 sapiens 153 <400> 376 ccctgggaat ctgaaagaat g 21
<210> 377 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 377 tgggccgttg tctcatatac 20
<210> 378 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 378 cactctggct tttccctctg 20
<210> 379 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 154 <400> 379 20 aggtcatgaa tgggatcctg <210> 380 <211> 19 <212> ADN <213> Homo <400> 380 sapiens catattgctt ggcgtccac 19
<210> 381 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 381 21 tcttggtgat ctttgccttt g <210> 382 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 382
tcatcaagat tattcgatat ttgagtc <210> 383 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 383 cgagaaagta aagtgcctgc tg
<210> 384 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 384 cgggattgga gacagacatc 20
<210> 385 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 385 19 gaggatgctg ccatttgtg 156
<210> 386 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 386 catgctaaca gagtgtcaag age 23
<210> 387 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 387 cgaattcttt ttgccatttc 20 <210> 388 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 388 aaagtctgca aggggctatg 20 <210> 389 <211> 23 157
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 389 23 tcaggctaga aatgtatcca agg <210> 390 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <40 0> 390 sapiens aaaggaaagg ggtaatccag 20
<210> 391 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 391 tttacttttt atgattacct ctgatgc 27
<210> 392 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens
aaagaaaatt caaatgaaaa taagtcg <210> 393 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 393 catgcaaact tgggtctaga tg
<210> 394 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 394 ttggcttttt cccctcatac 20
<210> 395 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 159 <400> 395 taaagccttt cccagctcag 20 <210> 396 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 396 cctgctgctt ccacaggac 19 <210> 397 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 397 catggacgtc ctgtggaag 19 <210> 398 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 398 160 gtgtcccatt catcctcacc 20
<210> 399 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 399 aacagaggag gcgctgaag 19
<210> 400 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 400 gcctcaccct acccatcc 18
<210> 401 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 401 20 agattgctgg ggttcctttc 161 <210> 402 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 402 ccacctcact ccatctctgg 20
<210> 403 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 403 tggggtaagt tccctgagtg 20
<210> 404 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 404 tacagagcca gggagagtgc 20 <210> 405 <211> 20 162
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 405 tatcatccac atcggtcagc 20
<210> 406 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 406 tttgggacaa gtaattgtta ttagc 25
<210> 407 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 407 ttgaatgcag tggtgctctc 20
<210> 408 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 163 <400> 408 tctgcctgtg ttctgagctg 20
<210> 409 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 409 gaactcagct ctgcctggac 20
<210> 410 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 410 gcgagactcg gtctcaaaag 20
<210> 411 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 164 <400> 411 atcgtttgcc aactcctagc 20 <210> 412 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 412 aatcagtgca ggtgatgcag 20 <210> 413 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 413 acatggcctg tgtctgcttc 20 <210> 414 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 414 165 gactggaaga aaataaccaa gtttc 25
<210> 415 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 415 ggcaggcgtt aaaggaatag 20
<210> 416 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 416 aaaaacaggg cacccattg 19
<210> 417 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 417 20 ttaagcccac agggaacaag 166 <210> 418 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 418 tgtcagacct tggccttttc 20 <210> 419 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 419 tcttctgaaa aatggaggaa gtc 23 <210> 420 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 420 gctcttcctg gggaagtctc 20 <210> 421 <211> 20 167
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 421 cagtttttga ctgccactgc 20
<210> 422 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 422 tccatgctcg acactattct g 21
<210> 423 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 423 ttctacttta catacaaaag gcactc 26
<210> 424 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 168 <400> 424 agttgggctt agcctggatg 20 <210> 425 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 425 agtati aacgt ccatgttgga <210> 426 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 426 caatgtttgc tttgaaaaag <210> 427 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 169 <400> 427 tgagcaaaac ctgtggaatg 20
<210> 428 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 428 tttgctggtg ctgtctatgg 20 <210> 429 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 429 <210> 430 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens ggatgtgcaa aatgttcttc tg 22 <400> 430 170 gggagcaggt gttattgatt g 21
<210> 431 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 431 ggtgaggagt tttcccaagc 20
<210> 432 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 432 agcacagagt ttgttaatgt ttttag 26
<210> 433 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 433 23 gctgacttct attgggagca tac 171 <210> 434 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 434 cagaggtatg gtttgggtct c 21 <210> 435 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 435 tgggggtcta ggactatgga <210> 436 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 436 gctgtgtttt cttaatttcc tgtatg 26 <210> 437 <211> 19 172
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 437 cagcctcctg cagactttg 19.
<210> 438 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 438 20 cattttggga aaggaggttc <210> 439 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 439 sapiens cggtcagtat gacggtaggg 20
<210> 440 <211> 20 <212> ADN <213>
Homo sapiens 173 <400> 440 20 aggtcatgaa tgggatcctg <210> 441 <211> 20 <212> ADN <213> Homo <400> 441 sapiens ggcgctaatc gtactgaaac 20
<210> 442 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 442 tatggtggcc atggagactg 20
<210> 443 <211> 19 <212> ADN <213> Homo sapiens
aggagccctc ctttgattg <210> 444 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 444 ggccagtggt atctgctgac
<210> 445 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 445 aagacaaaat cccaaataaa gcag <210> 446 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens 175 attggtttga gtgccctttg 20
<210> 447 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 447 aaaatgcttt gcactgactc tg 22
<210> 448 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 448 ttcatcttta ttgcccctat atctg 25
<210> 449 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 449 26 ttaaagatta taccaagtca gtggtc 176 <210> 450 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 450 catgtggttt cttgcctttg 20 <210> 451 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 451 aagcataggc tcagcatact acac 24 <210> 452 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 452 cccatcaact accatgtgac tg 22 <210> 453 <211> 22 177
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 453 ggtcctgttg tcagtttttc ag 22
<210> 454 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 454 ggtcctgggg tgctcctaga 20
<210> 455 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 455 tcctcaactg agccaagtag cc 22
<210> 456 <211> 22 <212> ADN sapiens <213> Homo 178 <40 0> 456 tgtgtcctcc atgttctgtt <210> 457 <211> 18 <212> ADN <213> Homo. . sapiens <400> 457 tggcccctct gcctagca 18
<210> 458 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 458 ccactgctgg gtcctggg 18
<210> 459 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens 179 <400> 459 <210> 460 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 460 <210> 461 <211> 20 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 461 gaatagagag cttttcctga gatgc 25 gattcatctt gaagaagttg atgg 24 acttgatgcc cccaagaatc 20 <210> 462 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 462 180 ctcaagaagc agaaagggaa g 21
<210> 463 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 463 tctacagagt tccctgtttg c 21
<210> 464 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 464 gctgtggatc ttagggacct c 21
<210> 465 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 465 26 aaaaagcatt tctgatatgg ataaag 181 <210> 46 6 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 46 6 tcgaagtatg ttgctatcct ctg 23 <210> 467 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 467 aaaataataa gcatcagcat ttgac 25 <210> 468 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 468 ttattccaga cgcattti <210> 469 <211> 22 182
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 469 22 tttgagtcta tcgagtgtgt gc 22 <210> 470 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 470 21 21 ttcctgtttt tcgtttggtt g <210> 471 <211> 21 <212> ADN <213> Homo <400> 471 sapiens tgaattttcc ttttggggaa g 21
<210> 472 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens 183 <400> 472 tggatcaaat ccaaataaag taagg 25
<210> 473 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 473 ttgctttttc tgtaaatcat ctgtg 25
<210> 474 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 474 tatttcattt atttatgtgg ac 22 <210> 475
<211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens 184 <400> 475 gaagttaagg cagtgtttta gatgg 25 <210> 476 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 476 accagtaata tccactttct ttctg 25 <210> 477 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 477 tttattggat ttcaaaaatg agtg 24 <210> 478 <211> 25 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 478 185 tctcatgtga gaaagagatt agcag 25
<210> 479 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 479 tggctttcag tagttttcat gg 22
<210> 480 <211> 18 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 480 catgtgatgg cgtgatcc 18
<210> 481 <211> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 481 22 aggaatacac aaacaccgac ag 186 <210> 482 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 482 tgcaccctgt tttcttttct c 21 <210> 483 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 483 tggacaagta atggttttct ctg 23 <210> 484 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 484 tgacatttga gcaaagacct g 21 <210> 485 <211> 20 187 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 485 tttgttttgt tttgtttttt 20 <210> 486 <211> 27 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 486 ttacttatag gtttcaggag atgtgtt 27 <210> 487 <211> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 487 gggtctttcg aatgtatgca atg 23
Lisboa, 24 de Outubro de 2013.

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de avaliar o cancro numa amostra de um corpo proveniente de um ser humano que se suspeite ter um cancro, que inclua os passos de: se determinar uma mutação intragénica não sinónima numa sequência de codificação de PIK3CA na amostra corporal, em que uma sequência de codificação de tipo selvagem para PIK3CA é constituída pela sequência ntl-3204 da SEQ ID N0:1; e a mutação provoca uma alteração num resíduo de aminoácido selecionada de entre os elementos do conjunto constituído por R38C, R38H, R88Q, P104R, G106V, R108P, delKlll, G118D, G122D, P124T, N345K, D350H, C378R, C420R, E453Q, P539R, E542K, E542G, E542V, E545K, E545G, E545D, Q546K, Q546P, Q661K, H701P, C901F, F909L, S1008P, T1025A, T1025N, Ml 0 431, H1047Y, H1047R, H1047L, G1049S; e se identificar o ser humano como tendo provavelmente cancro quando a mutação intragénica, não sinónima, na sequência de codificação para PIK3CA for determinada na amostra corporal. 2 2. 0 método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de um primeiro tecido que se suspeite ser neoplásico, e o método inclua também os passos de: se testar num segundo tecido que não se suspeite ser neoplásico, a presença da mutação intragénica, não sinónima, em que o primeiro e o segundo tecido sejam isolados do ser humano; e se identifique a mutação intragénica, não sinónima como somática quando a mutação referida estiver ausente no segundo tecido. 3. 0 método da reiv indicação 1, em que a mutação intragénica, nao sinónima, seja selecionada de entre o conjunto constituído por CH2T, G113A, G263A, C311G, G317T, G323C, del332-334, G353A, G365A, C370A, T1035A, G1048C, T1132C, T1258C, G1357C, G1616G, G1624A, A1625G, A1625T, G1633A, A1634G, G1635T, C1636A, A1637C, C1981A, A2102C, G2702T, T2725C, T3022C, A3073G, C3074A, G3129T, C3139T, A3140G, A3140T, G3145A. 4. 0 método da reivindicação 1, em que a mutação intragénica, não sinónima, esteja no domínio helicoidal de PIK3CA (nt 1567-2124 da SEQ ID NO: 2) . 3 5. 0 método da reivindicação 1, em que a mutação intragénica, não sinónima, esteja no domínio de quinase de PIK3CA (nt 2095-3096 da SEQ ID NO: 2).
6. O método da reivindicação 1, em que a mutação intragénica, não sinónima, esteja no domínio P85BD de PIK3CA (nt 103-335 da SEQ ID NO: 2).
7. O método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de tecido colo-rectal.
8. O método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de tecido cerebral.
9. O método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de tecido gástrico.
10. O método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de tecido da mama.
11. O método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de tecido do pulmão.
12. O método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de sangue, soro, ou plasma.
13. O método da reivindicação 1, em que a amostra corporal seja de um escarro. 4 4 14 . 0 método da reivindicação 1, em que a corporal seja de saliva. 15. 0 método da reivindicação 1, em que a corporal seja de urina 16 . 0 método da reivindicação 1, em que a corporal seja de fezes 17 . 0 método da reivindicação 1, em que a corporal seja de aspirado de mamilo. 18 . 0 método da reivindicação 1, em que a intragénica, nao sinónima, seja G1624A. 19 . 0 método da reivindicação 1, em que a intragénica, nao sinónima, seja G1633A. INJ O 0 método da reivindicação 1, em que a intragénica, nao sinónima, seja C1636A. 21. 0 método da reivindicação 1, em que a intragénica, nao sinónima, seja A3140G. 22 . 0 método da reivindicação 1, em que a corporal seja testada para averiguar mutações i nas dos nucleótidos 1624, 1633, 1636, e 3140 da amostra amostra amostra amostra mutação mutação mutação mutação amostra posições sequência de codificação para PIK3CA. 5 23. 0 método da reivindicação 23, em que a amostra corporal seja testada para averiguar as mutações G1624A, G1633A, C1636A, e A3140G. 24. 0 método da reivindicação 23, em que a amostra corporal seja também testada para averiguar as mutações G113A, T1258C, G3129T, e C3139T. 25. 0 método da reivindicação 23, em que a amostra corporal seja também testada para averiguar a mutação G2702T. 26. 0 método da revindicaçao 1, em que a mutaçao intragénica, não sinónima, seja uma mutação por eliminação. Lisboa, 25 de Outubro de 2013.
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