JP6387001B2 - Cdk阻害剤と関連するバイオマーカー - Google Patents
Cdk阻害剤と関連するバイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP6387001B2 JP6387001B2 JP2015521641A JP2015521641A JP6387001B2 JP 6387001 B2 JP6387001 B2 JP 6387001B2 JP 2015521641 A JP2015521641 A JP 2015521641A JP 2015521641 A JP2015521641 A JP 2015521641A JP 6387001 B2 JP6387001 B2 JP 6387001B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ccnd3
- cdki
- amino acid
- cell
- change
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4739—Cyclin; Prad 1
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2440/00—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material
- G01N2440/14—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material phosphorylation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
Description
本明細書および特許請求の範囲で使用される、単数形の「ある(a)」、「ある(an)」、および「その(the)」は、文脈により別段であることが明確に指示されない限り、複数形の指示対象を含む。例えば、「細胞(a cell)」という用語は、それらの混合物を含む複数の細胞を含む。
CDKi(1)
CCND3突然変異の検出は、任意の数の方途、例えば、DNAシークエンシング、RT−PCRを含むPCRベースの方法、マイクロアレイ解析、サザンブロット法、ノーザンブロット法、およびディップスティック解析により行うことができる。
遺伝子発現の検出は、例えば、遺伝子から転写されるmRNAの量、または遺伝子から転写されるmRNAの逆転写から産生されるcDNAの量、または遺伝子によりコードされるポリペプチドまたはタンパク質の量の検出を含む、任意の適切な方法を介することが可能である。これらの方法は、試料ごとのベースで実施することもでき、ハイスループット解析のために改変することもできる。例えば、Affymetrix(商標)U133マイクロアレイチップを使用して、実施することができる。
CCND3突然変異は、タンパク質へと翻訳されると、特異的抗体により検出することができる。CCND3タンパク質内の突然変異は、CCND3突然変異体抗原(例えば、突然変異を含有する特異的なペプチド)に対する抗体が、突然変異体のCCND3に特異的に結合し、野生型を認識しないように、CCND3タンパク質の抗原性を変化させうる。
患者をCCND3の状態についてアッセイし、CDKiに対して感受性であると予測したら、患者に対する任意のCDKiの投与を単回投与で行うこともでき、処置コースを通して持続的に行うこともでき、間欠的に行うこともできる。当業者には、最も効果的な投与手段および投与量を決定する方法が周知であり、治療のために使用される組成物、治療の目的、処置される標的細胞、および処置される対象により変化するであろう。単回投与または複数回投与は、主治医により選択される投与レベルおよび投与パターンで実行することができる。薬剤の適切な用量処方および投与法は、経験的に調整することができる。
CCND3突然変異を使用して、他のCDKiについてスクリーニングすることが可能である。この方法は、表2のCCND3突然変異を含有する細胞を用意するステップと、細胞を候補CDKiと接触させるステップとを含み、処置された細胞のIC50を、公知のCDKiの、CCND3突然変異を含有する細胞との接触と比較する。例えば、PESTドメイン内のCCND3突然変異を含む細胞について、候補CDKiのIC50は、CDKi(1)のIC50以上である。
CCND3突然変異の初めての発見は、CCLEシークエンシングデータをクラスタリングすることによりなされた。細胞系パネルは、Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)のイニシアティブ(Barretina J.、Caponigro G.ら、The Cancer Cell Line Encyclopedia: using preclinical models to predict anticancer drug sensitivity、Nature 2012 483(7391):603〜607)で取り扱われている細胞系パネルである。詳細なゲノム的特徴付け、遺伝子的特徴付け、および薬理学的特徴付けは、CCLE細胞系について施された。
ヌクレオチド置換はMuTectにより検出され、短いインデルはBroad Instituteで開発されたIndelocatorソフトウェアにより呼び出された。いずれのプログラムも、正常DNAとのマッチングを必要とせず、基準ゲノムと異なる全ての変異体を同定するモードで立ち上げた。検出された変異体には、UCSC Genome Browserの「UCSC Genes」トラックによる転写物に由来する基準転写物を使用して注記した。
各試料中で検出された各変異体についての対立遺伝子比を、位置に重複するリード中の、代替的な(基準と異なる)対立遺伝子を裏付けるリードの割合として計算した。潜在的な試料汚染、サブクローナルイベント、およびアライメントアーチファクトに起因する偽陽性の影響を制限するため、対立遺伝子比が20%を上回る突然変異だけを下流の解析において使用した。
かつて、生殖細胞系列多型として報告されたことのある変異体であって、それらについての、dbSNP134におけるグローバル対立遺伝子頻度(global allelic frequency)(GAF)、またはNHLBI Exome Sequencing Projectにおいて検出された対立遺伝子頻度が、0.1%より高かった変異体は、さらなる解析から除外した。自然による選択は、機能的に有害な突然変異の除去に極めて効果的であることが知られており、通常それらが集団内で比較的高い頻度に到達することを可能としないが、集団内頻度のローエンドでの多型は、極めて有害である可能性があり、体細胞突然変異の一部と同一でありうる。したがって、公知の生殖細胞系列多型と同一であるが、集団内頻度が0.1%以下である少数の突然変異を保持した。
当該Broadにおいて、1000 Genomes Projectの一部としてシークエンシングされた、全278のエクソーム試料のパネルにおいて検出される変異体もまた、さらなる解析から除外した。このステップにより、さらなる生殖細胞系列変異の除去に加えて、アライメントアーチファクトに主に由来する一般的な偽陽性の効果的な除去が可能となった。
少なくとも2つの温血脊椎動物のタンパク質のオルソログ内の相同的位置において野生型として観察される残基を創出する任意のアミノ酸置換は、中立である可能性が高い置換として、さらなる解析から除外した。このフィルタリングステップに、本発明者らは、BLASTZプログラムにより創出され、University of California Santa Cruz、Genome Browser repositoryから得られた、複数のアミノ酸アライメントを使用した。
883細胞系を、それらの細胞系列およびがん型により、37のクラスへと類別した。次いで、クラスにわたり、統計学的に有意なランダムでない分布を示す突然変異について探索した。異なる腫瘍において広範に異なる突然変異率、およびばらつきのあるシークエンシングの深さ(突然変異の検出力に影響を及ぼす)について標準化した後で、カイ二乗検定を使用した。この解析で明らかなヒットとして現れた遺伝子のうちの1つが、CCND3であった。CCND3の突然変異は、血液悪性腫瘍、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫から確立された10の細胞系では存在したが、固形腫瘍に由来する細胞系では存在せず、このデータを表2に示す。突然変異は、サイクリンD3の分解および核局在化を促進とすることが公知のC末端ドメインに局在化した(図1)。
CCLE細胞系の薬理学的特徴付けを使用して、CCND3突然変異を含有する細胞系を、CDKiへの感受性について調べた。DOHH−2細胞、NU−DHL−1細胞、SEM細胞、SU−DHL−4細胞、SU−DHL−6細胞、およびSU−DHL−10細胞は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)から購入した。DB細胞およびPfeiffer細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。A4/FUK細胞は、Health Science Research Resources Bank(HSRRB)から購入した。これらの細胞は、10%(A4/FUK細胞、DB細胞、DOHH−2細胞、Pfeiffer細胞、およびSEM細胞)または20%(NU−DHL−1、SU−DHL−4、SU−DHL−6、およびSU−DHL−10)のウシ胎仔血清(Gibco)を補充したRPMI 1640培地(ATCC)中で培養し、37℃/5%のCO2でインキュベートした。スクリーニングのために、細胞を、96ウェルプレート(Costar:型番3904)内の80μlの培地中10,000(DB、DOHH−2、NU−DHL−1、SEM、SU−DHL−4、SU−DHL−6、およびSU−DHL−10)、15,000(A4/FUK)または20,000(Pfeiffer)個の細胞密度で播種し、一晩にわたりインキュベートしてから、化合物を添加した。A4/FUK細胞、DOHH−2細胞、NU−DHL−1細胞、SU−DHL−10細胞、DB細胞、Pfeiffer細胞、SU−DHL−4細胞、およびSU−DHL−6細胞は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞系である。SEM細胞は、急性リンパ芽球性B細胞白血病細胞である。
細胞を100μg/mLのシクロヘキシミドで処理し、1時点当たり最小で2×106個の細胞を、全タンパク質単離のために採取した。細胞溶解物を30分間ごとに2時間にわたり調製し、以後2時間ごとに処理の8時間後まで調製した。DLBCL細胞を、50mMのトリス、pH7.2、120mMのNaCl、1mMのEDTA、6mMのEGTA、および1%のNP40に加えてプロテアーゼを含有する緩衝液(Roche:型番05892791001、Nutley、NJ)およびホスファターゼ阻害剤(Calbiochem:型番524625、Billerica、MA)中で溶解させた。溶解の後、BCA法(Pierce:型番2325、Rockford、IL)を使用して、タンパク質濃度を決定した。細胞系1つ当たり等量の全タンパク質を、4〜12%のビス−トリスNuPAGE SDSゲル(Invitrogen、Grand Island、NY)上で分離し、その後、ドライブロット法システム(Invitrogen iBLOT、Grand Island、NY)を使用して、ニトロセルロース膜(Invitrogen、Grand Island、NY)へと転写した。タンパク質は、製造元のプロトコールに従い、適切な一次抗体および近赤外色素検出システム(Odyssey IRDye、LI−COR、Lincoln、NE)を使用して検出した。ウェスタンブロット解析のためのモノクローナル抗体は、サイクリンD3(BD Biosciences:型番610279、Billerica、MA)、Mcl−1(Cell Signaling Technology:型番4572、Danvers、MA)、およびβ−アクチン(Ambion:型番4302、Grand Island、NY)である。シクロヘキシミドは、Sigma(型番:C4859 St.Louis、MO)から購入した。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
がん細胞の、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKi:Cyclin Dependent Kinase inhibitor)に対する感受性を決定する方法であって、
a)がん細胞内のサイクリンD3(CCND3:cyclin D3)の突然変異についてアッセイするステップと、
b)CCND3突然変異を、非がん性細胞または正常な対照細胞と比較するステップと
を含み、がん細胞内のCCND3突然変異の存在が、がん細胞がCDKiに対して感受性であることを示す方法。
[2]
がん細胞がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
[3]
CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、請求項1に記載の方法。
[4]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項1に記載の方法。
[5]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項1に記載の方法。
[6]
CCND3突然変異が表2における任意の突然変異である、請求項1に記載の方法。
[7]
CCND3突然変異がアミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
[8]
CDKiが表1から選択される、請求項1に記載の方法。
[9]
がん患者のCDKiによる処置に対する感受性を予測する方法であって、
a)患者から得られたがん試料中のCCND3突然変異についてアッセイするステップと、
b)CCND3突然変異を、非がん性試料または正常な対照試料と比較するステップと
を含み、がん試料中のCCND3突然変異の存在が、患者がCDKiによる処置に対して感受性であることを示す方法。
[10]
がん試料がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
[11]
CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、請求項9に記載の方法。
[12]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項9に記載の方法。
[13]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項9に記載の方法。
[14]
CCND3突然変異が表2における任意の突然変異である、請求項9に記載の方法。
[15]
CCND3突然変異がアミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
[16]
CDKiが表1から選択される、請求項9に記載の方法。
[17]
c)患者から得られたがん試料中のCCND3の差次的なタンパク質発現を測定するステップと、
d)がん試料中のCCND3タンパク質の発現を、非がん性試料または正常な対照試料のCCND3タンパク質発現と比較するステップと
をさらに含み、がん試料中のCCND3タンパク質レベルの増大が、患者がCDKiによる処置に対して感受性であることを示す、請求項9に記載の方法。
[18]
がん患者をCDKiで処置する方法であって、
a)患者から得られたがん試料中のCCND3突然変異についてアッセイするステップと、
b)がん試料中のCCND3突然変異状態を、非がん性試料または正常な対照試料と比較するステップであり、CCND3突然変異の存在が、患者がCDKiによる処置に対して感受性であることを示すステップと、
c)患者にCDKiを投与するステップと、
d)腫瘍成長の抑制についてアッセイするステップと
を含む方法。
[19]
がん試料がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
[20]
CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、請求項18に記載の方法。
[21]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項18に記載の方法。
[22]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項18に記載の方法。
[23]
CCND3突然変異が表2における任意の突然変異である、請求項18に記載の方法。
[24]
CCND3突然変異が、アミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
[25]
CDKiを治療有効量で投与する、請求項18に記載の方法。
[26]
CDKiが表1から選択される、請求項18に記載の方法。
[27]
CDKi候補物質をスクリーニングする方法であって、
a)CCND3突然変異を含有する細胞を、CDKi候補物質と接触させるステップと、
b)細胞生存率の低減を測定するステップと、
c)CDKi候補物質と接触させたCCND3突然変異細胞による細胞生存率の低減を、対照のCDKiと接触させたCCND3突然変異細胞による細胞生存率と比較するステップと
を含む方法。
[28]
対照のCDKiが表1から選択される、請求項27に記載の方法。
[29]
CCND3突然変異を含有する細胞がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
[30]
CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、請求項27に記載の方法。
[31]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項27に記載の方法。
[32]
CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項27に記載の方法。
[33]
CCND3突然変異が表2における任意の突然変異である、請求項27に記載の方法。
[34]
CCND3突然変異がアミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
[35]
選択されたがん患者の集団のがんの処置に使用するためのCDKiを含む組成物であって、がん患者の集団が、前記患者から得られたがん細胞試料中の、正常な対照細胞試料と比較したCCND3突然変異を示すことに基づき選択される組成物。
[36]
がん細胞試料がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
[37]
がん患者のCDKiによる処置に対する感受性を予測するためのキットであって、i)CCND3突然変異を検出するための手段と、ii)前記キットの使用法についての指示書とを含むキット。
Claims (29)
- 血液悪性腫瘍細胞の、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKi:Cyclin Dependent Kinase inhibitor)に対する感受性をインビトロで決定する方法であって、
a)前記腫瘍細胞内のサイクリンD3(CCND3:cyclin D3)の突然変異についてインビトロでアッセイするステップであり、前記CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、ステップと、
b)CCND3突然変異を、非がん性細胞または正常な対照細胞と比較するステップと
を含み、前記腫瘍細胞内のCCND3突然変異の存在が、前記腫瘍細胞がCDKiに対して感受性であることを示す方法。 - 血液悪性腫瘍細胞がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項1に記載の方法。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項1に記載の方法。
- CCND3突然変異がアミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- CDKiが以下の式
で示されるCDKi(1)である、請求項1に記載の方法。 - 血液悪性腫瘍患者のCDKiによる処置に対する感受性を予測する方法であって、
a)患者から得られた前記腫瘍試料中のCCND3突然変異についてアッセイするステップであり、前記CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、ステップと、
b)CCND3突然変異を、非がん性試料または正常な対照試料と比較するステップと
を含み、前記腫瘍試料中のCCND3突然変異の存在が、患者がCDKiによる処置に対して感受性であることを示す方法。 - 血液悪性腫瘍試料がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項7に記載の方法。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項7に記載の方法。
- CCND3突然変異がアミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- CDKiが以下の式
で示されるCDKi(1)である、請求項7に記載の方法。 - c)患者から得られた血液悪性腫瘍試料中のCCND3の差次的なタンパク質発現を測定するステップと、
d)前記腫瘍試料中のCCND3タンパク質の発現を、非がん性試料または正常な対照試料のCCND3タンパク質発現と比較するステップと
をさらに含み、前記腫瘍試料中のCCND3タンパク質レベルの増大が、患者がCDKiによる処置に対して感受性であることを示す、請求項7に記載の方法。 - 患者の血液悪性腫瘍を処置するための、CDKiを含む組成物であって、
前記患者が、
a)患者から得られた前記腫瘍試料中のCCND3突然変異についてアッセイするステップであり、前記CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、ステップと、
b)前記腫瘍試料中のCCND3突然変異状態を、非がん性試料または正常な対照試料と比較するステップであり、CCND3突然変異の存在が、患者がCDKiによる処置に対して感受性であることを示すステップと、
を含む方法で選択される、前記組成物。 - 血液悪性腫瘍試料がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項14に記載の組成物。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項14に記載の組成物。
- CCND3突然変異が、アミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- CDKiを治療有効量で投与する、請求項14に記載の組成物。
- CDKiが以下の式
で示されるCDKi(1)である、請求項14に記載の組成物。 - CDKi候補物質をスクリーニングする方法であって、
a)CCND3突然変異を含有する細胞を、CDKi候補物質と接触させるステップであり、前記CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、ステップと、
b)細胞生存率の低減を測定するステップと、
c)CDKi候補物質と接触させたCCND3突然変異細胞による細胞生存率の低減を、対照のCDKiと接触させたCCND3突然変異細胞による細胞生存率と比較するステッ
プと
を含む方法。 - 対照のCDKiが以下の式
で示されるCDKi(1)である、請求項21に記載の方法。 - CCND3突然変異を含有する細胞がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸256〜268における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項21に記載の方法。
- CCND3突然変異が配列番号2のアミノ酸271〜292における少なくとも1つのアミノ酸変化である、請求項21に記載の方法。
- CCND3突然変異がアミノ酸290におけるイソロイシンからリシンへの変化(I290K)、アミノ酸290におけるイソロイシンからトレオニンへの変化(I290T)、アミノ酸284におけるプロリンからロイシンへの変化(P284L)、アミノ酸284におけるプロリンからセリンへの変化(P284S)、およびアミノ酸287におけるバリンからアスパラギン酸への変化(V287D)からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 選択された血液悪性腫瘍患者の集団の前記腫瘍の処置に使用するためのCDKiを含む組成物であって、前記患者の集団が、前記患者から得られた前記腫瘍細胞試料中の、正常な対照細胞試料と比較したCCND3突然変異を示すことに基づき選択され、前記CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、組成物。
- 血液悪性腫瘍細胞試料がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 血液悪性腫瘍患者のCDKiによる処置に対する感受性を予測するためのキットであって、i)CCND3突然変異を検出するためのオリゴヌクレオチドプローブ、プライマーまたは抗体と、ii)前記キットの使用法についての指示書とを含み、前記CCND3突然変異がPESTドメイン内にある、キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261669534P | 2012-07-09 | 2012-07-09 | |
US61/669,534 | 2012-07-09 | ||
PCT/US2013/047925 WO2014011398A1 (en) | 2012-07-09 | 2013-06-26 | Biomarkers associated with cdk inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018061682A Division JP2018148886A (ja) | 2012-07-09 | 2018-03-28 | Cdk阻害剤と関連するバイオマーカー |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015524656A JP2015524656A (ja) | 2015-08-27 |
JP6387001B2 true JP6387001B2 (ja) | 2018-09-05 |
Family
ID=48782639
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015521641A Expired - Fee Related JP6387001B2 (ja) | 2012-07-09 | 2013-06-26 | Cdk阻害剤と関連するバイオマーカー |
JP2018061682A Pending JP2018148886A (ja) | 2012-07-09 | 2018-03-28 | Cdk阻害剤と関連するバイオマーカー |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018061682A Pending JP2018148886A (ja) | 2012-07-09 | 2018-03-28 | Cdk阻害剤と関連するバイオマーカー |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150322528A1 (ja) |
EP (2) | EP3309263B1 (ja) |
JP (2) | JP6387001B2 (ja) |
CN (1) | CN104487594A (ja) |
ES (2) | ES2661883T3 (ja) |
WO (1) | WO2014011398A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2784807C (en) | 2009-12-29 | 2021-12-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
WO2016160617A2 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
EP4003335A4 (en) * | 2019-07-23 | 2024-01-10 | Dana Farber Cancer Inst Inc | CYCLIN-DEPENDENT KINASE 7 INHIBITORS AND USES THEREOF |
CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4683203A (en) | 1984-04-14 | 1987-07-28 | Redco N.V. | Immobilized enzymes, processes for preparing same, and use thereof |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US6040138A (en) | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
US5412087A (en) | 1992-04-24 | 1995-05-02 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of oligonucleotides and other biological polymers on surfaces |
US5578832A (en) | 1994-09-02 | 1996-11-26 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for imaging a sample on a device |
US5631734A (en) | 1994-02-10 | 1997-05-20 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for detection of fluorescently labeled materials |
US9259399B2 (en) * | 2007-11-07 | 2016-02-16 | Cornell University | Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy |
EP2307561A4 (en) * | 2008-06-10 | 2012-10-31 | Piramal Healthcare Ltd | INTERFERON EPSILON (IFNE1) AS A MARKER FOR TARGETED CANCER THERAPY |
-
2013
- 2013-06-26 EP EP17198700.1A patent/EP3309263B1/en active Active
- 2013-06-26 JP JP2015521641A patent/JP6387001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-26 CN CN201380036674.0A patent/CN104487594A/zh active Pending
- 2013-06-26 WO PCT/US2013/047925 patent/WO2014011398A1/en active Application Filing
- 2013-06-26 EP EP13735529.3A patent/EP2870261B1/en active Active
- 2013-06-26 ES ES13735529.3T patent/ES2661883T3/es active Active
- 2013-06-26 US US14/408,893 patent/US20150322528A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-26 ES ES17198700T patent/ES2776365T3/es active Active
-
2017
- 2017-09-29 US US15/721,147 patent/US20180066322A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-28 JP JP2018061682A patent/JP2018148886A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2870261A1 (en) | 2015-05-13 |
ES2776365T3 (es) | 2020-07-30 |
JP2015524656A (ja) | 2015-08-27 |
EP3309263A1 (en) | 2018-04-18 |
EP2870261B1 (en) | 2017-12-06 |
JP2018148886A (ja) | 2018-09-27 |
US20150322528A1 (en) | 2015-11-12 |
CN104487594A (zh) | 2015-04-01 |
EP3309263B1 (en) | 2019-12-25 |
US20180066322A1 (en) | 2018-03-08 |
ES2661883T3 (es) | 2018-04-04 |
WO2014011398A1 (en) | 2014-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6404378B2 (ja) | 前立腺癌における再発性遺伝子融合 | |
JP5512125B2 (ja) | 前立腺癌における再発性遺伝子融合 | |
JP2018019720A (ja) | 前立腺癌における再発性の遺伝子融合物 | |
US20140005070A1 (en) | Markers associated with cyclin-dependent kinase inhibitors | |
JP2009523410A (ja) | 遺伝子転写に対するfgfr3の阻害剤の効果 | |
JP2015526078A (ja) | ヒト二重微小染色体2阻害剤と関連するマーカー | |
US9574241B2 (en) | Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T-cell lymphomas | |
JP2018148886A (ja) | Cdk阻害剤と関連するバイオマーカー | |
WO2015017528A1 (en) | Pik3c2g fusions | |
AU2014229424B2 (en) | Markers associated with Wnt inhibitors | |
US20160091485A1 (en) | Markers for ezh2 inhibitors | |
US20150354006A1 (en) | Markers for acute lymphoblastic leukemia | |
US20160312311A1 (en) | Markers for isocitrate dehydrogenase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150603 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160520 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170323 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170418 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170718 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180328 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180523 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180717 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180810 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6387001 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |