PT1286989E - Pró-fármaco de um inibidor de ice - Google Patents

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PT1286989E
PT1286989E PT01939230T PT01939230T PT1286989E PT 1286989 E PT1286989 E PT 1286989E PT 01939230 T PT01939230 T PT 01939230T PT 01939230 T PT01939230 T PT 01939230T PT 1286989 E PT1286989 E PT 1286989E
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PT
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disease
diseases
compound
inflammatory
autoimmune
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PT01939230T
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Marion Wannamaker
Robert Davies
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Vertex Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
PRÓ-FÁRMACO DE UM INIBIDOR DE ICE
As reivindicações do presente pedido de patente de invenção beneficiam do pedido provisório de patente norte-americana com o n° de série 60/205.439, registada em 19 de Maio de 2000.
DOMÍNIO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto um novo inibidor da enzima que converte a interleucina-ΐβ (ICE) na sua forma de pró-fármaco. O composto e as suas composições farmacêuticas são úteis como agentes para tratar doenças mediadas por interleucina-1 (IL-1),doenças mediadas por apoptose, factor de indução do interferão-γ (IL-18) ou interferão-γ (IFN-γ), incluindo doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças ósseas destrutivas, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas e doenças degenerativas. A presente invenção também tem por objecto processos para inibir a atividade de ICE e diminuir a produção de IL-18 e a produção de IFN-γ e processos para o tratamento de doenças mediadas por interleucina-1, apoptose e interferão-γ, utilizando as composições da presente invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A iterleucina-1 (IL—1) é a principal proteína pró-inflamatória e imunorreguladora que estimula a diferenciação e a proliferação de fibroblastos, a produção de prosta-glandinas, colagenase e fosfolipase pelas células sinoviais e condrócitos, a desgranulação de basófilos e de eosinófilos e a activação de neutrófilos. Oppenheim, J.H. et al, Immunology 1
Today, 7, pp. 45-56 (1986) . Como tal, está envolvida na patogénese de doenças inflamatórias e auto-imunes crónicas e agudas. Por exemplo, na artrite reumatóide, a IL-1 é ao mesmo tempo mediadora de sintomas inflamatórios e da destruição do proteoglicano da cartilagem em articulações com problemas. Wood, D.D. et al., Arthritis Rheum. 26, 975, (1983);
Pettipher, E.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 71, 295 (1986); Arend, W.P. e Dayer, J.M., Arthritis Rheum. 38, 151 (1995). A IL-1 é também um agente de reabsorção óssea altamente potente. Jandiski, J.J., J. Oral Path 17, 145 (1988); Dewhirst, F.E. et al., J. Immunol. 8, 2562 1985) . Alternadamente é referida como "factor activador de osteoclastos" em doenças ósseas destrutivas tais como osteoartrite e mieloma múltiplo. Bataille, R. et al., Int. J. Clin. Lab. Res. 21 (4), 283 (1992). Em certos distúrbios proliferativos, tais como a leucemia mielóide aguda e mieloma múltiplo, a IL-1 pode promover o crescimento e a aderência de células tumorais. Bani, M.R., J. Natl. Câncer Inst. 83, 123 (1991); Vidal-Vanaclocha, F., Câncer Res. 54, 2667 (1994). Nestes distúrbios, a IL-1 também estimula a produção de outras citocinas, tais como IL-6, o que pode regular o desenvolvimento do tumor (Tartour et al., Câncer Res. 54, p. 6243 (1994). A IL-1 é predominantemente produzida por monócitos do sangue periférico como parte da resposta inflamatória e existe em duas formas agonistas distintas, IL-la e IL-Ιβ. Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 84, pp. 4572-4576 (1987); Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol., 19, pp. 1531-1536 (1989). A IL-Ιβ é sintetizada como um precursor biologicamente inactivo, pro-IL-Ιβ. A pro-IL-Ιβ carece de uma sequência líder convencional e não é transformada por uma peptidase de sinal. March, C.J., Nature, 315, pp. 641-647 (1985). Em vez disso, a pro-IL-Ιβ é clivada pela enzima de conversão da 2 interleucina-ΐβ (ICE) entre Asp-116 e Ala-117 para produzir o fragmento de terminal C biologicamente activo encontrado no soro e no fluido sinovial humano. Sleath, P.R., et al., J. Biol. Chem., 265, pp. 14526-14528 (1992); A.D. Howard et al., J. Immunol., 147, pp. 2964-2969 (1991). A ICE é uma protease de cisteina localizada principalmente em monócitos. Converte o precursor de IL-β na forma madura. Black, R.A. et al., FEBS Lett., 247, pp. 386-390 (1989); Kostura, M.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 86, pp. 5227-5231 (1989). A transformação por ICE é também necessária para o transporte de IL-Ιβ madura através da membrana celular. A ICE (ou caspase-1) é um elemento de uma família de enzimas homólogas chamadas caspases. Estes homólogos têm semelhanças de sequência nas regiões dos sítios activos das enzimas. Esses homólogos (caspases) incluem TX (ou ICErei-n ou ICH-2) (caspase-4) 1 (Faucheu, et al., EMBO J 14, p. 1914 (1995); Kamens J. , et al., J. Biol. Chem., 270, p. 15250 (1995); Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270 15870 (1995)), TY (ou ICErel-m ) (caspase-5 ) (Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270, p. 15870 (1995) ; ICH-1 (ou Nedd- -2) (caspase-2) (Wang, L. et al., Cell, 78, p. 739 ( 1994)), ] MCH-2 (caspase- 6), (Fernandes-Alnemri, T. et al., Câncer Res., 55, p. 2737 (1995), CPP32 (ou YAMA ou apopaína) (caspase-3) (Fernandes-Alnemri, T. et al., J. Biol. Chem., 269, p. 30761 (1994);
Nicholson, D.W. et al., Nature, 376, p. 37 (1995)), CMH-1 (ou MCH-3) (caspase-7) (Lippke, et al., J. Biol. Chem., 271 (4), pl825-1828 (1996)): Fernandes-Alnemri, T. et al., Câncer Res., (1995)), Mch5 (caspase-8) (Muzio, M. et.al., Cell 85(6), 817-827, (1996)), MCH-6 (caspase-9) (Duan, H. et.al., J. Biol. Chem., 271(34), p. 16720-16724 (1996)), Mch4 (caspase-10) (Vincenz, C. et.al., J. Biol. Chem., 272, p. 6578-6583 (1997); Fernandes-Alnemri, T. et.al., Proc. Natl.
Acad. Sei. 93, p. 7464-7469 (1996)), Ich-3 (caspase-11) 3 (Wang, S. et.al., J. Biol. Chem., 271, p. 20580-20587 (1996)), mCASP-12 (caspase-12) , (Van de Craen, M. et.al., FEBS Lett. 403, p. 61-69 (1997); Yuan, Y. e Miura, M. publicação da PCT W095/00160 (1995)), ERICE (caspase-13) , (Humke, E.W., et.al., J. Biol. Chem., 273 (25) p. 15702-15707 (1998)), e MICE (caspase-14) (Hu, S. et.al., J. Biol. Chem., 273 (45) p. 29648-29653 (1998)).
Cada um destes homólogos de ICE, bem como a própria ICE é capaz de induzir a apoptose quando sobre-expressa em linhas de células transfectadas. A inibição de um ou mais destes homólogos com o inibidor de ICE de peptidil-Tir-Val-Ala-Asp-clorometilcetona resulta na inibição da apoptose em células primárias ou em linhas celulares. Lazebnik et al., Nature, 371, p. 346 (1994).
As caspases também parecem estar envolvidas na regulação da morte programada das células ou apoptose. Yuan, J. et al., Cell, 75, pp. 641-652 (1993); Miura, M. et al., Cell, 75, pp. 653-660 (1993); Nett-Fiordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17B, p. 117 (1993). Em particular, pensa-se que a ICE ou as enzimas homólogas de ICE estejam associadas com a regulação da apoptose em doenças neurodegenerativas, tais como, doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Marx, J. e M. Baringa, Science, 259, pp. 760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263, pp. 826-828 (1994) . A inibição das caspases também demonstrou, recentemente, que era eficaz num modelo de esclerose lateral amilotrópica de murino. Li, M. et al. ; Science, 288, pp. 335-339 (2000) . As aplicações terapêuticas para a inibição da apoptose podem incluir, entre outras, o tratamento da doença de Alzheimer, da doença de Parkinson, de acidentes vasculares, de enfarte do miocárdio, de atrofia espinal e do envelhecimento. 4 A ICE tem demonstrado que medeia a apoptose (morte programada das células) em certos tipos de tecidos. Steller, H., Science, 267, p. 1445 (1995); Whyte, M. e Evan, G., Nature, 376, p. 17 (1995); Martin, S.J. e Green, D.R., Cell, 82, p. 349 (1995); Alnemri, E.S., et al. , J. Biol. Chem., 270, p. 4312 (1995); Yuan, J. Curr. Opin. Cell Biol., 7, p. 211 (1995). Um rato transgénico com um defeito do gene de ICE é deficiente na apoptose mediada por Fas (Kuida, K. et al., Science 267, 2000 (1995)). Esta actividade de ICE é destinta do seu papel enquanto enzima de transformação para a pró-IL-1β. É concebível que, em certos tipos de tecidos, a inibição da ICE possa não afectar a secreção de IL-Ιβ madura, mas possa inibir a apoptose. A ICE activa, sob o ponto de vista enzimático, já foi previamente descrita como um heterodímero composto por duas subunidades, p20 e plO (peso molecular de 20 kDa e 10 kDa, respectivamente). Estas subunidades derivam de uma pró-enzima (p45) de 45 kDa por via de uma forma de p30, através de um mecanismo de activação que é autocatalítico. Thornberry, N.A. et al., Nature, 356, pp. 768-774 (1992). A pró-enzima de ICE tem sido dividida em vários domínios funcionais: um pró-domínio (pl4), uma subunidade p22/20, um ligando de polipéptido e uma subunidade plO. Thornberry et al., supra; Casano et al., Genomics, 20, pp. 474-481 (1994). A p45 de comprimento completo tem sido caracterizada pelo seu ADNc e as suas sequências de aminoácidos (pedidos de patentes PCT WO 91/15577 e WO 94/00154). O ADNc de p20 e plO e as respectivas sequências de aminoácidos são também conhecidos. Thornberry et al., supra. A ICE de murino e de rato já foi sequenciada e clonada. Tem uma elevada homologia de aminoácidos e sequências de ácidos nucleicos com a ICE humana. Miller, D.K. et al., Ann. N.Y. Acad. Sei., 696, pp. 5 133-148 (1993); Molineaux, S.M. et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 90, pp. 1809-1813 (1993). A estrutura tridimensional da ICE tem sido determinada por cristalografia de raio X por resolução atómica. Wilson, K.P., et al., Nature, 370, pp. 270-275 (1994) . A enzima activa existe como um tetrâmero de duas subunidades p20 e duas subunidades plO.
Recentemente, a ICE e outros elementos da família de ICE/CED-3 têm sido ligados à conversão da pró-IL-18 para IL-18 ou à produção de IFN-γ in vivo (pedido de patente PCT/US96/20843, publicação n° . WO 97/22619, que são aqui incorporadas como referência). A IL-18 é sintetizada in vivo como a proteína precursora de "pró-IL-18". A interleucina 18 (IL-18), anteriormente designada por factor de indução do interferão gama, (FIIG) é um polipéptido de aproximadamente 18 kDa que estimula a produção das células T do interferão gama (IFN-γ). A IL-18 é produzida por células de Kupffer activadas e macrófagos in vivo e é exportada dessas células depois de uma estimulação com endotoxina. Tal como com IL-Ιβ, a IL-18 é sintetizada como uma molécula precursora, inactiva sob o ponto de vista biológico, a que falta um único péptido, que requer a clivagem numa molécula madura e activa por meio da enzima de conversão de IL-Ιβ. Dinerello, C.A. Methods, 19, pp 121-132 (1999) . Assim, um composto que diminua a produção de IL-18 será útil como um inibidor dessa estimulação de células T que, por sua vez, irá reduzir os níveis de produção de IFN-γ por essas células. O IFN-γ é uma citocina com efeitos imuno-reguladores numa variedade de células imunitárias. Em particular, o IFN-γ está envolvido na activação de macrófagos e na selecção de células Thl (F. Belardelli, APMIS, 103, p. 161 (1995)). O IFN-γ exerce os seus efeitos, em parte, por meio da regulação 6 da expressão de genes através das vias de STAT e IRF (C. Schindler e J.E. Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64, p. 621 (1995); T. Taniguchi, J. Câncer Res. Clin. Oncol., 121, p. 516 (1995) ) .
Os ratos a que falta IFN-γ ou o seu receptor têm muitos defeitos na função das suas células imunitárias e são resistentes ao choque endotóxico (S. Huang et ai., Science, 259, p. 1742 (1993); D. Dalton et al., Science, 259, p. 1739 (1993); B.D. Car et al., J. Exp. Med., 179, p. 1437 (1994)). Em conjunto com IL-12, IL-18 parece ser um indutor potente da produção de IFN-γ por meio das células T (H. Okamura et al., Infection and Immunity, 63, p. 3966 (1995); H. Okamura et al., Nature, 378, p. 88 (1995); S. Ushio et al., J. Immunol., 156, p. 4274 (1996)). 0 IFN-γ tem demonstrado que contribui para a patologia associada com uma variedade de distúrbios e doenças inflamatórias, infecciosas e auto-imunes. Assim, os compostos que sejam capazes de diminuir a produção de IFN-γ serão úteis para melhorar os efeitos das patologias relacionadas com IFN-Y·
De acordo com isto, as composições e os processos capazes de regular a conversão de pró-IL-18 em IL-18 serão úteis para diminuir a produção de IL-18 e de IFN-γ in vivo e também para melhorar os efeitos prejudiciais destas proteínas que contribui para distúrbios e doenças em seres humanos.
Os inibidores de caspases representam uma classe de compostos úteis para o controlo de inflamação ou de apoptose ou de ambas. Os inibidores de péptidos e de peptidilos de ICE já foram descritos (pedidos de patentes PCT WO 91/15577, WO 93/05071, WO 93/09135, WO 93/12076, WO 93/14777, WO 93/16710, 7 WO 95/35308, WO 96/30395, WO 96/33209 e WO 98/01133; pedidos de patentes de invenção europeias 503 561, 547 699, 618 223, 623 592 e 623 606; e patentes norte-americanas US n°s. 5.434.248, 5.710.153, 5.716.929 e 5.744.451). Estes inibidores de peptidilo de ICE têm sido observados a bloquear a produção de IL-Ιβ madura em modelos de inflamação em ratos (vide infra) e a suprimir o crescimento de células de leucemia in vitro (Estrov et al., Blood, 84, 380a (1994)). Contudo, devido à sua natureza peptidica, esses inibidores são normalmente caracterizados por propriedades farmacológicas indesejáveis, tais como, uma fraca penetração celular e actividade celular, uma fraca absorção oral, um metabolismo instável e rápido. Plattner, J.J. e D.W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C.R. Clark e W.H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1990), pp. 92-126. Estas propriedades têm impedido o seu desenvolvimento em fármacos eficazes.
Os compostos não-peptidilicos também foram descritos como inibindo ICE in vitro (pedido de patente PCT WO 95/26958; a patente norte-americana US 5.552.400; Dolle et al. , J. Med. Chem., 39, pp. 2438-2440 (1996)). Contudo, não está claro se estes compostos têm os perfis apropriados, sob o ponto de vista farmacológico, para serem úteis sob o ponto de vista terapêutico. A patente WO 99/47545 descreve uma nova classe de inibidores de caspase, referida por ter um perfil favorável in vivo. Estes inibidores são representados pela fórmula:
8 na qual X, Y e R1-R6 são vários dos substituintes. Entre os muitos exemplos desta classe de inibidores descreve-se a seguinte estrutura:
Como é conhecido na técnica, a biodisponibilidade dos compostos, dentro de uma determinada classe estrutural, é dificil de prever. Modificações estruturais relativamente menores muitas vezes têm um enorme impacto na absorção de um composto, nas suas concentrações no sangue e/ou no seu semi-período de vida. Por exemplo, essas variações na biodisponibilidade podem ser vistas a partir dos dados da patente WO 99/47545. Como consequência, os compostos relacionados estruturalmente que têm uma potência muito boa in vitro podem variar na sua eficácia terapêutica.
Embora tenham sido feitos progressos na melhoria da biodisponibilidade dos inibidores de ICE, continua a haver uma necessidade de identificar e desenvolver compostos que possam efectivamente inibir as caspases e que tenham uma maior actividade in vivo. Esses compostos seriam úteis como agentes para a prevenção e o tratamento de formas agudas e crónicas de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ, tal como doenças inflamatórias, auto-imunes, destrutivas dos ossos, proliferativas, infecciosas ou degenerativas. 9
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto um novo composto pró-fármaco inibidor de ICE, com uma bio-disponibilidade surpreendentemente boa em mamíferos. 0 composto está representado pela fórmula I:
I. 0 composto I pode ser utilizado individualmente ou em combinação com outros agentes terapêuticos ou profilácticos, tais como, antibióticos, imuno-reguladores ou outros agentes anti-inflamatórios, para o tratamento ou a prevenção de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ. A presente invenção também tem por objecto os sais do composto, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 próprio composto I é um pró-fármaco que sofre bio-conversão para um inibidor II activo de ICE:
I
II 0 composto I tem uma actividade in vivo melhor se administrado por via oral e/ou intravenosa do que a forma parental ou activa do fármaco. A forma activa, o aldeído aspártico ICE-II, exibe uma actividade sub-óptima in vivo, principalmente por causa da sua fraca biodisponibilidade e por isso não é muito apropriado para uma utilização 10 terapêutica. Geralmente, a fraca biodisponibilidade pode resultar de alguma das seguintes razões: a forma activa não é estável no intestino do animal no seguimento da ingestão, não é bem absorvida através do intestino e/ou não é bem libertada para o compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático) para o qual foi dirigida. Embora o pró-fármaco I mostre uma melhor biodisponibilidade relativamente à sua forma activa II, a presente invenção não está limitada por qualquer mecanismo particular pelo qual a biodisponibilidade seja melhorada.
Os requerentes estudaram um certo número de pró-fármacos inibidores de ICE, incluindo os exemplos listados na já mencionada WO 99/47545. Determinou-se a biodisponibilidade quantificando a quantidade de inibidor de ICE no plasma de ratos após a administração oral, tal como se descreve a seguir. Verificou-se que o composto I tinha uma biodisponibilidade inesperadamente maior relativamente a outros pró-fármacos inibidores de ICE analisados, incluindo alguns que têm uma estrutura relacionada de uma forma muito próxima. A estrutura do composto I aqui descrita é entendida como incluindo todas as formas estereoquimicas do composto; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Por isso, os isómeros estereoquimicos simples, assim como, as misturas enantioméricas e diastereoméricas do composto da presente invenção, estão dentro do âmbito da presente invenção. Um isómero preferido é o composto I—A que tem a configuração "S" no carbono que comporta o grupo terc-butilo; tem a configuração "S" na posição 2 do anel de prolina, tem a configuração "S" na posição 3 do anel de furanona e tem a configuração "R" na posição 2-etoxi do anel de furanona, tal como se mostra a seguir: 11 ΗΖΝ
Cf I—A.
Outro isómero preferido é o composto I-B:
H2N
Cl I—B.
Salvo referência em contrário, as estruturas aqui descritas também incluem os compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, os compostos que têm as estruturas presentes excepto na substituição de um hidrogénio por um deutério ou um tritio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido C13 ou C14, estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, em geral, por processos conhecidos dos especialistas nesta técnica para compostos análogos, conforme ilustrado pelo esquema geral que se segue e pelos exemplos de preparação que se seguem. 12
Esquema de Síntese para o Composto I-A
a) Cbz-Cl, NaHC03; b)H-Pro-OtBu, EDC, HOBT; c) Pd/C a 10 %, H2; d) ácido 4-amino-3-clorobenzóico, EDC, DIPEA; e) TFA; f) 7, EDC, HOBT, DIPEA; g) DMBA, Pd(PPh3)4.
Crê-se que alguns dos produtos intermédios que são úteis para a preparação do composto I são compostos novos. De acordo com isto, uma modalidade da presente invenção tem por objecto os compostos representados pela fórmula II: 13
em que R se selecciona entre hidrogénio ou um radical orgânico, preferencialmente, hidrogénio ou um alquilo C1-12 e, mais preferencialmente, hidrogénio ou terc-butilo. Entende-se que a parte do radical orgânico é um grupo que não é reactivo em relação aos outros grupos funcionais do composto II. Entende-se que o composto II inclui qualquer um dos seus quatro possíveis estereoisómeros, assim como as suas misturas. Um isómero preferido de II é representado pela fórmula II-A:
em que R tem o significado descrito antes.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de fórmula I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Essas composições podem eventualmente compreender mais um agente terapêutico. Esses agentes incluem, mas não se limitam, a um agente anti-inflamatório, um inibidor da metaloprotease da matriz, um inibidor de lipoxigenase, um antagonista de citocina, um imuno-supressor, um agente anti-cancro, um agente anti-viral, uma citocina, um factor de crescimento, um imuno-regulador, uma prostaglandina ou um composto anti-vascular de hiperproliferação. 14 A expressão "veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a um veiculo não tóxico que pode ser administrado a um doente, em conjunto com um composto da presente invenção e que não destrói a sua actividade farmacológica.
Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não se limitam, a permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como, albumina do soro humano, substâncias tampão, tais como, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicéridos de ácidos gordos saturados de vegetais, água, sais ou electrólitos, tais como, sulfato de protamina, hidrogeno-fosfato disódico, hidrogeno-sulfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil-pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de blocos de polietileno-polioxipropileno, gordura da lã e sistemas de libertação de fármacos auto-emulsionantes (SLFAE, em inglês SEDDS), tal como, α-tocoferol, succinato de polietileno-glicol 1000 ou outras matrizes de libertação polimérica semelhantes.
Na composição farmacêutica que compreende apenas um composto de fórmula I como componente activo, os processos para a administração destas composições podem ainda compreender a etapa de administração, ao indivíduo, de um agente adicional. Esses agentes incluem, mas não se limitam, a um agente anti-inflamatório, um inibidor da metaloprotease da matriz, um inibidor de lipoxigenase, um antagonista de citocina, um imuno-supressor, um agente anti-cancro, um agente anti-viral, uma citocina, um factor de crescimento, um 15 imuno-regulador, uma prostaglandina ou um composto anti-vascular de hiperproliferação. A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a uma quantidade eficaz para o tratamento ou a melhoria de uma doença, num indivíduo, que é mediada por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ. A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista profiláctico" refere-se a uma quantidade eficaz na prevenção ou praticamente na eliminação de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ num paciente.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados de uma maneira convencional para o controlo dos níveis de IL-18 e IFN-γ in vivo e para o tratamento de doenças ou a redução do avanço ou da gravidade dos efeitos que são mediados por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ. Esses processos de tratamento, os seus níveis de dosagem e os requisitos podem ser seleccionados por um especialista nesta técnica, a partir dos processos e das técnicas disponíveis.
Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser combinado com um adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para ser administrado a um paciente que sofra de uma doença mediada por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ, de uma forma aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e numa quantidade eficaz para diminuir a gravidade dessa doença.
Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em composições e processos para o tratamento ou a prevenção de indivíduos contra doenças mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ, durante períodos alongados de tempo. Os compostos podem ser utilizados nessas composições, quer isoladamente ou em conjunto com outros 16 compostos da presente invenção de uma forma consistente com a utilização convencional de inibidores de enzimas nas composições farmacêuticas. Por exemplo, pode-se combinar um composto da presente invenção com adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico convencionalmente utilizados em vacinas e administrados em quantidades eficazes sob o ponto de vista profiláctico para proteger indivíduos durante um período alargado de tempo contra doenças mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ.
Os compostos de fórmula I também podem ser co-administrados com outras caspases ou inibidores de ICE para aumentar o efeito da terapia ou a profilaxia contra várias doenças mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 ou IFN-γ.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação quer com agentes anti-inflamatórios convencionais ou com inibidores de metalo-protease de matriz, inibidores de lipoxigenase e antagonistas de citocinas para além de IL-Ιβ.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com imuno-reguladores (por exemplo, bropirimina, anticorpo anti-humano de interferão alfa, IL-2, FEC-GM, metionina, encefalina, interferão alfa, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrose do tumor, naltrexona e EPO), com prostaglandinas ou com agentes antiviris (por exemplo, 3TC, polissacáridos polissulfatados, ganiclovir, ribavirina, aciclovir, interferão alfa, trimetotrexato e fanciclovir) ou pró-fármacos de compostos relacionados para prevenir ou combater sintomas de doenças mediadas por IL-1, tal como, inflamação. 17
Quando os compostos da presente invenção são administrados em terapias de combinação com outros agentes, podem ser administrados ao paciente sequencialmente ou concomitantemente. Alternativamente, as composições farmacêuticas ou profilácticas, de acordo com a presente invenção, compreendem uma combinação de um composto de fórmula I e outro agente terapêutico ou profiláctico.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por inalação de um aerossol, topicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por via de um reservatório implantado. Os requerentes preferem a administração oral. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter quaisquer veículos ou adjuvantes convencionais, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Nalguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para aumentar a estabilidade do composto formulado ou a sua forma de administração. 0 termo parentérico, tal como se utiliza aqui, inclui técnicas de injecção ou infusão subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviais, intra-esternais, intratecais, intralesionais e intracranianas.
As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma preparação injectável, esterilizada, por exemplo, sob a forma de uma suspensão esterilizada, injectável, aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas nesta técnica, utilizando agentes de dispersão ou de molhagem apropriados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injectável, esterilizada, pode também ser uma solução ou uma suspensão injectável, esterilizada, num diluente ou num dissolvente não 18 tóxico, aceitável sob o ponto de vista parentérico, por exemplo, sob a forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e os dissolventes aceitáveis que podem ser utilizados estão o manitol, a água, a solução de Ringer e uma solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, também se utiliza convencionalmente como um meio dissolvente ou de suspensão, fixantes esterilizados. Para este fim, qualquer óleo não volátil, insípido, pode ser utilizado, incluindo diglicéridos ou monoglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como, ácido oleico e os seus derivados de glicérido são úteis na preparação de injectáveis, assim como, óleos naturais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tal como, azeito ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou um dispersante de álcool de cadeia longa, tal como os descritos na Pharmacopeia Helvetica ou um álcool similar.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, em qualquer forma farmacêutica aceitável sob o ponto de vista oral incluindo, mas não se limitando, a cápsulas, comprimidos e suspensões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que se utilizam normalmente incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio também são normalmente adicionados. Para administração oral sob a forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho anidro. Quando se administra oralmente suspensões e soluções aquosas e propileno-glicol, o ingrediente activo combina-se com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, pode-se adicionar alguns agentes adoçantes e/ou aromatizantes e/ou corantes. 19
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser administradas sob a forma a forma de supositórios para administração rectal. Estas composições podem ser preparadas misturando um composto da presente invenção com um excipiente apropriado, não irritativo, que é sólido à temperatura ambiente mas é liquido à temperatura rectal e, por isso, irá fundir-se no recto para libertar os componentes activos. Esses materiais incluem, mas não se limitam, a manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno-glicóis. A administração tópica das composições farmacêuticas da presente invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por meio de uma aplicação tópica. Para uma aplicação tópica à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada apropriada contendo os componentes activos, suspensos ou dissolvidos num veículo. Os veículos apropriados para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam, a óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno-glicol, compostos de polioxietileno e polioxipropileno, cera emulsionante e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou um creme apropriados contendo o composto activo suspenso ou dissolvido num veículo. Os veículos apropriados incluem, mas não se limitam, a óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres de cetilo, cera, álcool de cetearilo, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser aplicadas topicamente ao tracto intestinal inferior, por meio de uma formulação rectal de um supositório ou numa formulação de clister apropriada. Os pensos transdérmicos administrados topicamente estão também incluídos na presente invenção. 20
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por meio de um aerossol nasal ou inalação. Essas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas da técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas sob a forma de soluções em soro, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de solubilização ou de dispersão conhecidos na técnica.
Niveis de dosagem entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferencialmente, entre cerca de 0,5 e cerca de 75 mg/kg de peso corporal por dia e, o mais preferencial, entre cerca de 1 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia do composto que é o ingrediente activo são úteis numa monoterapia para a prevenção e o tratamento de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 e IFN-γ, incluindo uveite, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças degenerativas, doenças necróticas, peritonite inflamatória, osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma, sindrome de insuficiência respiratória do adulto, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes mellitus dependente de insulina (tipo I), anemia hemolitica auto-imune, neutropénia auto-imune, trombocitopénia, hepatite crónica activa, miastenia grave, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, psoriase, dermatite atópica, doença do hospedeiro vs. doença do enxerto, osteoporose, distúrbios ósseos relacionados com mieloma múltiplo, leucemia e distúrbios relacionados, sindrome mielodisplásica, leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, melanoma com metástases, 21 mieloma múltiplo, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicémia, choque séptico, chiguelose, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral, isquémia miocárdica, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Huntington, aterosclerose, atrofia muscular espinal, esclerose múltipla, encefalite relacionada com a SIDA, encefalite relacionada com o VIH, envelhecimento, alopécia, danos neurológicos devido a acidente vascular, colite ulcerosa, hepatite infecciosa, diabetes juvenil, líquen-planos, dermatomiosite aguda, eczema, cirrose primária, uveíte, doença de Behcet, doença da pele atópica, aplasia pura dos glóbulos vermelhos, anemia aplásica, esclerose lateral amiotrófica, síndrome nefrótico e doenças sistémicas ou doenças com efeitos localizados no fígado ou noutros órgãos com uma componente inflamatória ou apoptópica causada pelo excesso da ingestão de álcool na dieta ou por vírus, tais como, VBH, VCH, VGH, vírus da febre-amarela, vírus da febre do dengue e vírus da encefalite japonesa.
Normalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção serão administradas entre cerca de 1 a 5 vezes por dia ou, alternativamente, sob a forma de uma infusão contínua. Essa administração pode ser utilizada como uma terapia crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veiculares para produzir uma forma farmacêutica única irá variar consoante o hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Uma preparação típica conterá entre cerca de 5 % até cerca de 95 % de composto activo (p/p). Preferencialmente, essas preparações contêm cerca de 20 % até cerca de 80 % de composto activo.
Quando as composições da presente invenção compreendem uma combinação de um composto de fórmula I e um ou mais 22 agentes adicionais terapêuticos ou profilácticos, tanto o composto como o agente adicional devem estar presentes num nível de dosagem entre cerca de 10 % e 80 % da dose normalmente administrada em regimes de monoterapia.
Após a melhoria do estado clínico de um doente, se necessário, pode-se administrar uma dose de manutenção de um composto, uma composição ou uma combinação da presente invenção. Em seguida, a dose ou a frequência de administração ou ambas podem ser reduzidas, em função dos sintomas, até a um nível ao qual se mantenha o estado clínico de melhoria. Quando os sintomas tenham sido aliviados para o nível desejado, o tratamento deve cessar. Contudo, os doentes podem exigir um tratamento intermitente, numa base de longo prazo, após qualquer recorrência ou sintomas da doença.
Como é do conhecimento dos especialistas na matéria, podem ser necessárias doses mais elevadas ou mais baixas do que as que foram citadas anteriormente. As doses e os regimes de tratamento específicos para qualquer doente em particular dependerão de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o género, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade e o curso da doença e a pré-disposição do doente para a doença e ainda a apreciação do médico assistente.
As doenças mediadas por IL-1 ou apoptose que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam, a doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas e doenças degenerativas. As doenças mediadas pela apoptose que 23 podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da presente invenção incluem doenças degenerativas.
As doenças inflamatórias mediadas por IL-1 ou apoptose que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não se limitam, a osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma e sindrome da insuficiência respiratória do adulto. Preferencialmente, a doença inflamatória é osteoartrite ou pancreatite aguda.
As doenças auto-imunes mediadas por IL-1 ou apoptose que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não se limitam, a glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Grave, gastrite auto-imune, diabetes mellitus dependente de insulina (tipo I), anemia hemolitica auto-imune, neutropénia auto-imune, trombocitopénia, hepatite activa crónica, miastenia gravis, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, psoriase, dermatite atópica e doença do hospedeiro vs. enxerto. Preferencialmente, a doença auto-imune é artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, psoriase ou dermatite atópica.
Os distúrbios ósseos destrutivos mediados por IL-1 ou apoptose que podem ser tratados ou prevenidos incluem, mas não se limitam, a osteoporose e distúrbios dos ossos relacionados com mieloma múltiplo.
As doenças proliferativas mediadas por IL-1 ou apoptose que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não se limitam, a leucemias e distúrbios relacionados, tais como, sindrome mielodisplásica, leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi e mieloma múltiplo. 24
As doenças infecciosas mediadas por IL-1 ou apoptose que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não se limitam, a septicémia, choque séptico e chiguelose.
As doenças degenerativas ou necróticas mediadas por IL-1 ou apoptose que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral e isquémia do miocárdio. Preferencialmente, a doença degenerativa é a doença de Alzheimer.
As doenças degenerativas mediadas por IL-1 ou apoptose que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral, isquémia do miocárdio, atrofia muscular espinal, esclerose múltipla, encefalite relacionada com a SIDA, encefalite relacionada com o VIH, envelhecimento, alopécia e doenças neurológicas devidas a acidente vascular.
Outras doenças, que têm um componente inflamatório ou apoptótico, podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da presente invenção. Essas doenças podem ser doenças sistémicas ou doenças com efeitos localizados no figado ou noutros órgãos e podem ser causadas, por exemplo, por ingestão excessiva de álcool na dieta ou por vírus, tais como, VBH, VCH, VGH, vírus da febre-amarela, vírus da febre do dengue e vírus da encefalite japonesa.
As doenças mediadas por IL-18 ou IFN-γ que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam, a estados clínicos inflamatórios, infecciosos, auto-imunes, proliferativos, neurodegenerativos e necróticos. 25
As doenças inflamatórias mediadas por IL-18 ou IFN-γ que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não se limitam, a osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, isquémica cerebral, isquémia do miocárdio e sindrome da insuficiência respiratória do adulto. Preferencialmente, a doença inflamatória é artrite reumatóide, colite ulcerosa, doença de Crohn, hepatite ou sindrome da insuficiência respiratória do adulto.
As doenças infecciosas mediadas por IL-18 ou IFN-γ que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não se limitam, a hepatite infecciosa, sépticémia, choque séptico e chiguelose.
As doenças auto-imunes mediadas por IL-18 ou IFN-γ que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não se limitam, a glomerulonefrite, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Grave, gastrite auto-imune, diabetes mellitus dependente de insulina (tipo I), diabetes juvenil, anemia hemolitica auto-imune, neutropénia auto-imune, trombocitopénia, miastenia grave, esclerose múltipla, psoriase, liquenplanos, doença do hospedeiro vs. enxerto, dermatomiosite aguda, eczema, cirrose primária, hepatite, uveite, doença de Behcet, doença da pele atópica, aplasia dos glóbulos vermelhos puros, anemia aplásica, esclerose lateral amiotrófica e sindrome nefrótica. Preferencialmente, a doença auto-imune é glomerulonefrite, diabetes mellitus dependente de insulina (tipo I), diabetes juvenil, psoriase, doença do hospedeiro vs. enxerto ou hepatite.
As doenças ou estados clínicos mais preferidos para serem tratados ou prevenidos incluem artrite reumatóide, 26 doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa, peritonite inflamatória, esclerose lateral amiotrófica, choque séptico, pancreatite, lesões traumáticas do cérebro, rejeição de transplante de órgãos, osteoporose, osteoartrite, asma, uveite, psoriase, doença de Alzheimer, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Huntington, aterosclerose, dermatite atópica ou leucemias e distúrbios relacionados, tais como, síndrome mielodisplásica ou mieloma múltiplo.
De acordo com isto, uma modalidade da presente invenção tem por objecto processo para o tratamento ou a prevenção de uma doença mediada por IL-1 ou apoptose, num indivíduo, compreendendo a etapa de administração a esse indivíduo de qualquer composto, composição farmacêutica ou combinação aqui descritas e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto um processo para diminuir a produção de IL-18 num indivíduo, compreendendo a etapa de administração a esse indivíduo de qualquer composto, composição farmacêutica ou combinação aqui descritas e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto um processo para diminuir a produção de IFN-γ num indivíduo, compreendendo a etapa de administração a esse indivíduo de qualquer composto, composição farmacêutica ou combinação aqui descritas e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Embora a presente invenção tenha por foco a utilização dos compostos aqui descritos para prevenir e tratar doenças 27 mediadas por IL-1, apoptose, IL-18 e IFN-γ, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados como agentes inibidores para outras proteases de cisteina.
Os compostos da presente invenção também são úteis como reagentes comerciais que se ligam eficazmente a caspases ou a outras proteases de cisteina incluindo, mas não se limitando, a ICE. Como reagentes comerciais, os compostos da presente invenção e os seus derivados podem ser utilizados para bloquear a proteólise de um péptido-alvo em ensaios bioquímicos ou celulares para ICE e homólogos de ICE ou podem serem derivados para se ligarem a uma resina estável e como substrato fixado para aplicações de cromatografia de afinidade. Estas e outras utilizações que caracterizam os inibidores comerciais de protease de cisteina serão evidentes para os especialistas na matéria.
Para que a presente invenção possa ser entendida de uma forma mais completa, estabeleceram-se os seguintes exemplos.
Exemplos de Síntese
Preparação de (2-etoxi-5-oxo-tetra-hidro-furan-3-il)-amida do ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3,3-dimetil-butiril]-pirrolidino-2-carboxílico (I-A) Ácido 2-benziloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (2) A uma solução de L-terc-leucina (1) (50,0 g, 38,0 mmole) e NaHCCh (96,0 g, 114 mmole), em gelo (500 g) e água (500 mL) adicionou-se cloroformiato de benzilo (65,0 mL, 74,0 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 3 horas e depois à temperatura ambiente, durante 18 horas. Adicionou-se Na2C03 0,1 N até a camada oleosa estar dissolvida e lavou-se 28 a solução com EtOAc em hexanos a 10 % (2 x 500 mL) . Acidificou-se a fase aquosa gelada até pH 1 utilizando HC1 12 N e depois extraiu-se utilizando EtOAc (3 x 350 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtraram-se e evaporaram-se, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um óleo incolor (82,4 g, rendimento de 81.5 %) : RMN do ^ (500 MHz, CDC13) δ 1,02 (s, 9H) , 4,22 (d, 1H) , 5,10-5,14 (m, 2H), 5,31 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H) . Éster terc-butilico do ácido 1-(2-benziloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidino-2-carboxílico (3) A uma solução de 2 (6,01 g, 2,0 mmole) , em CH2CI2 (30 mL) e DMF anidro (dimetilformamida) (10 mL) , a 0 °C, adicionou-se HOBT (3,16 g, 2,0 mmole), EDC (cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etil-carbodi-imida) (7,19 g, 4,0 mmole) e éster terc-butilico de L-prolina (4,22 g, 2,0 mmole). Agitou-se a solução, a 0 °C, durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente, durante 5 horas. Os dissolventes evaporaram-se in vácuo e dissolveu-se o óleo resultante em EtOAc que se lavou com H20 (3 x 200 mL) e salmoura (200 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre Na3S04 anidro, filtrou-se e evaporou-se, para se obter o produto impuro. A cromatografia rápida em gel de sílica, utilizando hexanos/EtOAc (95/5 a 80/20 %), originou o composto do título, sob a forma de um óleo incolor (8,30 g, rendimento de 87.5 %) : RMN do 1H (500 MHz, CDC13) δ 1,04 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 1,89-1,96 (m, 2H) , 2,02-2,05 (m, 1H) , 2,18-2,22 (m, 1H) , 3, 65-3, 69 (m, 1H) , 3,79-3, 82 (m, 1H) , 4,34-4,37 (m, 2H) , 5,03-5,19 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 7,26-7,38 (5H). 29 Síntese do éster terc-butílico do ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3,3-dimetil-butiril]-pirrolidino-2-carbo-xílico (4) A uma solução de 3 (19,0 g, 45,4 mmole) , em MeOH (200 mL) , adicionou-se Pd activado em C a 10 % (2,0 g) , em EtOAc (50 mL) e agitou-se a mistura reaccional, em atmosfera de H2, durante 18 horas. Filtrou-se a solução através de celite e o dissolvente evaporou-se para se obter um óleo viscoso, incolor. Dissolveu-se a amina livre em CH2C12/DMF anidro (2:1, 120 mL) , arrefeceu-se a solução para 0 °C e adicionou-se ácido 4-amino-3-clorobenzóico (7,79 g, 45,4 mmole) e DIPEA (7,90 mL, 45,4 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, durante 10 minutos, depois adicionou-se EDC (11,32 g, 59,1 mmole). Agitou-se a mistura, a 0 °C, durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente, durante 18 horas. Diluiu-se a solução com EtOAc (300 mL) , lavou-se com NaHS04 0, 5 N (2 x 250 mL), NaHC03 a 10 % (2 x 250 mL), NaCl saturado (150 mL), secou-se sobre MgS04 e evaporou-se até à secagem. A cromatografia rápida em coluna de gel de sílica utilizando CH2Cl2/MeOH (99/1 a 98/2 %) , originou o composto do título, sob a forma de um sólido branco (19,25 g, rendimento de 97 %) : RMN do 1H (500 MHz, CDC13) δ 1,12 (s, 9H) , 1,48 (s, 9H) ,
1,85-1, 99 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H) , 3,63-3, 73 (m, 1H), 3,84-3,93 (m , 1H) , 4,30-4,41 (m, 1H) , 4,86 (d, 1H ) , 6,73 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,73 (s, 1H) . CLAR
Analítica (coluna de ciano): 12,59 min. CL-EM (ES+) m/e = 438,5 (M+H). Síntese do ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3,3-dimetil-butiril]-pirrolidino-2-carboxílico (5) A uma solução de 4 (15,9 g, 36,3 mmole), em CH2C12 (30 mL) , adicionou-se TFA (ácido trifluoroacético) (30 mL) e 30 agitou-se a solução, à temperatura ambiente, durante 3 horas, em atmosfera de N2. Transferiu-se a mistura reaccional para um copo (1 L) e diluiu-se com CH2C12 (60 mL) . Adicionou-se à solução, a 0 °C, NaHC03 sólido (39 g, 46 mmole) e agitou-se, durante 15 minutos antes de se repartir entre EtOAc (300 mL) e H20 (300 mL) . Depois da extracção acidificou-se a camada aquosa para pH 4-5 e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a camada orgânica (MgS04) e evaporou-se até à secagem, para se obter 5, sob a forma de um sólido branco (14,0 g, rendimento quantitativo): RMN do 1H (500 MHz, CDC13) δ 1,08 (s, 9H) , 1,97-2,22 (m, 3H) , 2,29-2,41 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H) , 3,90-3,98 (m, 1H) , 4,55-4, 62 (m, , 1H), 4,86 (d, 1H), 6, 64 (d, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H). CLAR Analítica (coluna de ciano): 8,24 min. CL-EM (ES+) m/e = 382,4 (M+H). Síntese de (2-etoxi-5-oxo-tetra-hidro-furan-3-il)-amida do ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3,3-dimetil-buti-ril]-pirrolidino-2-carboxílico (I—A) A uma solução de 6 (5,05 g, 22,0 mmole), em CH2C12 (50 mL), a 0 °C, adicionou-se ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (DMBA) (3,78 g, 24,2 mmole) e Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmole). Passados 10 minutos, adicionou-se uma solução de 5 (8,40 g, 22,0 mmole), em DMF (25 mL), seguida de di-isopropiletilamina (DIPEA) (7,66 mL, 44,1 mmole), (2,98 g, 22,0 mmole) e EDC (5,06 g, 26,4 mmole). Agitou-se a solução, a 0 °C, durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente, durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc (200 mL) , lavou-se com NaHS04 0,5 N (2 x 200 mL), NaHC03 a 10 % (2 x 200 mL), NaCl saturado (1 x 150 mL) , secou-se sobre MgS04 anidro e evaporou-se até à secagem. A cromatografia rápida em coluna de gel de sílica utilizando CH2Cl2/MeOH, (99/1 a 98/2 %) , originou o composto do título, sob a forma de um sólido branco (11,20 g, rendimento de 77 %) : RMN do 1H (500 MHz, 31 CDC1 3) δ 1, 08 (s, 9H) , 1,27 (t, 3H), 1 , 85-1 , 99 (m, 1H) , 2 , 00- 2,06 (m, 1H :), 2, 07- 2 ,18 (m, 1H) , 2,32- 2,48 (m, 2H) , 2, ,78- 2,89 (m, 1H) , 3, 62- -3,76 ( m, 2H), 3, 82 -3, 96 (m, 2H) , 4, 39 (s, 1H) , 4,54 -4, 60 ( m, 1H) , 4 ,62-4,76 (m, 1H) , 4,85 (d, 1H ) , < 5, 57 (d, 1H) , 6, 73 ( !d, 1H) , 7 ,38 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7, 72 (s, 1H) . CLAR Analítica (coluna de ciano): 13,10 min. CL-EM (ES+) m/e = 509,4 (M+H), p.f. = 96-99 °C.
Estudos Farmacocinéticos Orais
Anestesiaram-se ratos machos Sprague-Dawley (Harlan, Indianapolis, IN, 300-350 g) por meio de uma injecção intramuscular de uma mistura de cetamina/xilazina. Inseriu-se uma cânula PE-50 na artéria carótida direita para fazer recolha de sangue arterial. Deixaram-se os ratos recuperar da cirurgia durante a noite (16 horas) antes de serem utilizados no estudo. Administraram-se oralmente os compostos do ensaio a 50 mg/kg em propileno-glicol (PG) a 100 %, num volume de dose de 10 mL/kg. Colheram-se amostras de sangue (~0,30 mL) a 0,25, 0,50, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6 e 8 horas após a dose, separou-se o plasma por centrifugação e armazenou-se a -80 °C até se fazer a análise. A quantificação das amostras de plasma foi realizada utilizando um gradiente de CLAR/EM/EM semelhante ao que se descreve em detalhe a seguir:
Processo de CLAR/EM/EM para a quantificação de inibidores de ICE em plasma de ratos
Preparação da Amostra 1. Fizeram-se aliquotas de 100 pL de plasma em frascos de centrifugadora de Ependorf. 2. Adiciona-se um volume igual de acetonitrilo ao plasma para precipitar as proteínas do plasma. 32 3. Fez-se a rotação em vórtice, durante 2 minutos, e centrifugou-se a 14.000 rpm, durante 3 minutos. 4. Carrega-se 100 pL do sobrenadante em frasco de amostragem de líquidos de CLAR de 12 mm. 5. Adiciona-se mais 20 pL de um padrão externo às alíquotas de 100 pL para monitorizar a variação na resposta instrumental. 6. Injecta-se 10 pL da amostra para análise por via de um espectrómetro de massa.
Parâmetros Instrumentais de CLAR CLAR: Hewlett Packard HP1100 Sistema de Libertação de Dissolvente Binário.
Condições do Gradiente de CLAR A = Ácido Fórmico a 0,2 % em H20 B = Ácido Fórmico a 0,2 % em Acetonitrilo Fase Móvel
Tempo (min) % A % B 0 100 0 2 100 0 5 0 100 11 0 100 11,5 100 0 15 100 0 33
Coluna analítica de CLAR: Keystone-Fenil-l-Hipersilo 2,0 x 100 mm, 5μ dimensão do poro de 120 Ã, P/N# 105-36-2
Volume da injecção: 10 pL
Velocidade do fluxo: 0,20 mL/min.
Parâmetros Instrumentais da Espectrometria de Massa
Instrumento: Micromassa Técnica de Ionização: Polaridade: Intervalo de Tempo: Tempo de pausa: Tempo de Visualização: Modo de Visualização: Iões/Transições:
Espectrómetro de massa em tandem Quattro Ultima, Pulverização Ortogonal (ESI)
Positiva 300 ms 5 ms 0,9 s
Monitorização múltipla da reacção (MMR)
Para o composto I-A m/z 509,1-243,1 Para o composto II m/z 481,1-215,1
Parâmetros farmacocinéticos A análise farmacocinética dos dados da concentração do plasma foi realizada utilizando processos não compartimentais. A área sob a curva (ASC(o-t)) foi estimada a partir do tempo zero até ao último momento em que se fez uma medição utilizando a regra trapezoidal linear. A taxa de eliminação (ke) foi estimada por regressão linear logarítmica a partir da fase terminal das curvas de concentração no plasma em função do tempo. A área sob a cauda da curva foi estimada como a proporção entre a última concentração medida e ke. A área sob a curva para o tempo zero até ao infinito (ASC(o-«.)) foi obtida por adição da área sob a cauda até a ASC(o-t). Estimou-se o semi-período de vida da eliminação como 0,693/ke. Os valores observados para o pico de concentração no plasma (Cmax) foram registados. 34
Quadro 1. Dados Farmacocinéticos Orais
Exemplo Cmax (pg/mL) ASC (pg X h/mL) T 1/2 (h) Composto A 1,8 2,18 2,9 Composto B 0,51 1,35 0,25 ο ’γ’ o fWW jQo <ΠΓ\^ Composto I 4,27 11,7 2,5 0 quadro 1 anterior compara os valores farmacocinéticos do composto I com os compostos A e B que estão com ele bastante relacionados em termos de estrutura. Como se pode avaliar pelos dados, Cmax e ASC são muito mais elevados para o composto I do que para os outros dois compostos.
Lisboa, 12 de Março de 2012. 35

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:
    I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula
    I—A.
  3. 3. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender o composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e um veiculo ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  4. 4. Utilização do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou uma sua composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de se destinarem ao fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença num indivíduo, seleccionada entre doenças mediadas por IL-1, doenças mediadas por apoptose, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, distúrbios destrutivos dos ossos, 1 distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças degenerativas, doenças necróticas, doenças por ingestão excessiva de álcool na dieta, doenças mediadas por virus, peritonite inflamatória, osteoartrite, pancreatite, asma, sindrome de insuficiência respiratória do adulto, glomerulonefrite, artrite reumatóide, uveite, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Grave, gastrite auto-imune, diabetes mellitus dependente de insulina (tipo I), anemia hemolitica auto-imune, neutropénia auto-imune, trombocitopénia, hepatite crónica activa, miastenia grave, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, psoriase, dermatite atópica, doença do hospedeiro vs. doença do enxerto, osteoporose, leucemia e distúrbios relacionados, sindrome mielo-displásica, distúrbios ósseos relacionados com mieloma múltiplo, leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, melanoma com metástases, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicémia, choque séptico, chiguelose, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral, isquémia miocárdica, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Huntington, aterosclerose, atrofia muscular espinal, esclerose múltipla, encefalite relacionada com a SIDA, encefalite relacionada com o VIH, envelhecimento, alopécia, danos neurológicos devido a acidente vascular, colite ulcerosa, lesões traumáticas do cérebro, rejeição de transplante de órgãos, hepatite B, hepatite C, hepatite G, febre-amarela, vírus da febre do dengue e vírus da encefalite japonesa.
  5. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de a doença ser artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doença de 2 Crohn, colite ulcerosa, peritonite inflamatória, esclerose lateral amiotrófica, choque séptico, pancreatite, lesões traumáticas do cérebro, rejeição de transplante de órgãos, osteoporose, osteoartrite, asma, psoriase, doença de Alzheimer, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Huntington, aterosclerose, dermatite atópica, leucemias e distúrbios relacionados, síndrome mielodisplásico, uveíte ou mieloma múltiplo. Utilização do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para inibir num paciente uma função mediada por ICE. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para a diminuição da produção de IL-18 ou IFN-γ num paciente. Composto, caracterizado pelo facto de ser representado pela fórmula II:
    em que R se seleciona entre hidrogénio ou alquilo C1-12.
  6. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R se seleccionar entre hidrogénio ou terc-butilo.
  7. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de se utilizarem no tratamento ou na prevenção de uma doença, num indivíduo, seleccionada entre doenças mediadas por IL-1, doenças mediadas por apoptose, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças degenerativas, doenças necróticas, doenças por ingestão excessiva de álcool na dieta, doenças mediadas por vírus, peritonite inflamatória, osteoartrite, pancreatite, asma, síndrome de insuficiência respiratória do adulto, glomerulonefrite, artrite reumatóide, uveíte, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Grave, gastrite autoimune, diabetes mellitus dependente de insulina (tipo I), anemia hemolítica autoimune, neutropénia autoimune, trombocitopénia, hepatite crónica activa, miastenia grave, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, psoríase, dermatite atópica, doença do hospedeiro vs. enxerto, osteoporose, leucemia e distúrbios relacionados, síndrome mielodisplásica, distúrbios ósseos relacionados com mieloma múltiplo, leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, melanoma com metástases, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicémia, choque séptico, chiguelose, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral, isquémia miocárdica, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Huntington, aterosclerose, atrofia muscular espinal, 4 esclerose múltipla, encefalite relacionada com a SIDA, encefalite relacionada com o VIH, envelhecimento, alopécia, danos neurológicos devido a acidente vascular, colite ulcerosa, lesões traumáticas do cérebro, rejeição de transplante de órgãos, hepatite B, hepatite C, hepatite G, febre amarela, vírus da febre do dengue e virus da encefalite japonesa.
  8. 11. Composto ou composição, para serem utilizados de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo facto de a doença ser artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, peritonite inflamatória, esclerose lateral amiotrófica, choque séptico, pancreatite, lesões traumáticas do cérebro, rejeição de transplante de órgãos, osteoporose, osteoartrite, asma, psoríase, doença de Alzheimer, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Huntington, aterosclerose, dermatite atópica, leucemias e distúrbios relacionados, síndrome mielo-displásica, uveíte ou mieloma múltiplo.
  9. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de se utilizarem num paciente, para a inibição de uma função mediada por ICE.
  10. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de se utilizarem num paciente para diminuir a produção de IL-18 ou de IFN-γ. Lisboa, 12 de Março de 2012. 5
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302281B6 (cs) * 1998-03-19 2011-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory kaspázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
TWI373343B (en) * 2000-02-10 2012-10-01 Abbott Gmbh & Co Kg Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
WO2003080104A2 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of il-18 inhibitors for the treatment and/or prevention of peripheral vascular diseases
JP2007510931A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｉｌ−１８をモニターするための方法
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
US20050233974A1 (en) * 2003-12-01 2005-10-20 John Randle Treating infectious diseases using ice inhibitors
AR047981A1 (es) * 2004-02-27 2006-03-15 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y sus usos correspondientes
CN1942466B (zh) * 2004-02-27 2011-02-23 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
AU2011226946B2 (en) * 2004-02-27 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Caspase Inhibitors and Uses Thereof
EP1725548B1 (en) 2004-03-12 2015-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
NZ588448A (en) * 2004-05-15 2012-01-12 Vertex Pharma Treating seizures using interleukin-1beta converting enzyme (ICE) inhibitors
US7531570B2 (en) * 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
CA2610691C (en) 2005-06-03 2015-12-01 Laboratoires Serono S.A. Use of il-18bp isoforms for the treatment and/or prevention of neurological inflammatory diseases
US7879891B2 (en) * 2005-07-28 2011-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
EP2037887B1 (en) * 2006-05-31 2010-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oral controlled release formulations of an interleukin-1 beta converting enzyme inhibitor
WO2008060621A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Abbott Laboratories Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
CA2695244A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Sanofi-Aventis Caspase imaging probes
US20100158905A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy of arthritis with tranilast
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
EP2635907A4 (en) * 2010-11-05 2014-04-16 Univ Brandeis ALPHA-SYNUCLEINE CLIVED ICE AS A BIOLOGICAL MARKER
US9944674B2 (en) 2011-04-15 2018-04-17 Genesis Technologies Limited Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
EP2848696A1 (en) 2013-09-13 2015-03-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Caspase-1 imaging probes
JP7213555B2 (ja) 2016-12-23 2023-01-27 シーエーエスピー－エイド インク． 神経学的状態の予防および治療のためのカスパーゼ１の阻害およびその使用
ES2769975B2 (es) * 2018-12-27 2020-12-04 Univ Murcia Inhibidores de caspasa 1 para el tratamiento de anemia
CA3146794A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 Rush University Medical Center Use of a benzoate containing composition to treat neurodegenerative disorders
BR112022021827A2 (pt) 2020-05-01 2023-01-17 Medstar Health Inc Métodos para tratar covid-19
EP4225301A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Treatments of coronavirus infections, cytokine release syndrome, cytokine storm syndrome, or diseases associated with excessive activation of inflammasomes by the use of inhibitors of inflammatory caspases
FR3114741A1 (fr) 2020-10-07 2022-04-08 Etienne Jacotot Traitements des infections à coronavirus, du syndrome de libération de cytokine, du syndrome de la tempête de cytokines ou des maladies associées à l'activation excessive des inflammasomes par l'utilisation d'inhibiteurs des caspases inflammatoires.
EP4377295A1 (en) * 2021-07-28 2024-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Haloacethydrazides useful as aep inhibitors
WO2024097731A2 (en) * 2022-11-02 2024-05-10 Medstar Health, Inc. Methods for treating covid-19

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US4465679A (en) * 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) * 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5008245A (en) * 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
CA2021660A1 (en) 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
AU7775991A (en) 1990-04-04 1991-10-30 Immunex Corporation Interleukin 1beta protease
US5416013A (en) * 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
ES2124710T3 (es) * 1991-03-15 1999-02-16 Hoechst Ag Procedimiento para el acoplamiento pinacolinico reductor diastereoselectivo de alfa-aminoaldehidos homoquirales.
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
DE69229252T2 (de) 1991-08-16 1999-12-16 Merck & Co., Inc. DNS, welche das Interleukin-1B-Vorläufer-Converting-Enzym kodiert
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
DE69133354T2 (de) 1991-08-30 2004-11-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Interleukin 1-beta protease und ihre inhibitoren
EP0541946B1 (de) * 1991-10-07 1996-07-17 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
AU1339092A (en) 1991-12-13 1993-07-19 Corvas International, Inc. Reagents for automated synthesis of peptide analogs
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
JP3386125B2 (ja) 1992-02-21 2003-03-17 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチジル誘導体
JPH08500242A (ja) 1992-06-24 1996-01-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インターロイキン１β前駆体の転換酵素をコードするＤＮＡ
WO1994003480A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Pfizer Inc. Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
CA2109646C (en) * 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
TW494094B (en) 1993-04-29 2002-07-11 Vertex Pharma Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) * 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
DK0644197T3 (da) 1993-06-04 1999-06-07 Vertex Pharma Peptidphosphinyloxymethylketoner som inhibitorer af interleukin-1beta-konverterende enzymer
JPH08511690A (ja) 1993-06-24 1996-12-10 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション プログラムされた細胞死遺伝子及びタンパク質
JPH08512006A (ja) 1993-06-30 1996-12-17 フォード モーター カンパニー 自動車ｈｖａｃシステムを制御する方法およびシステム
AU7714594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
DE69532113T2 (de) 1994-03-31 2004-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrimidin-derivate als interleukin inhibitoren
MX9605196A (es) 1994-04-29 1997-12-31 Sanofi Winthrop Inc Halometilamidas como inhibidores de la proteasa il-1b.
BE1008343A3 (nl) 1994-05-06 1996-04-02 Dsm Nv Bidentaat fosfineligand
US5492824A (en) 1994-05-12 1996-02-20 Basf Ag Ice and ice-like compositions and methods of making same
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5856116A (en) 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) * 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5704001A (en) 1994-08-04 1997-12-30 Qualcomm Incorporated Sensitivity weighted vector quantization of line spectral pair frequencies
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
KR0144921B1 (ko) * 1995-02-17 1998-07-01 김광호 반도체 메모리소자의 커패시터 구조 및 그 제조방법
WO1996030395A2 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
JPH09165360A (ja) 1995-03-31 1997-06-24 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害剤
US5798442A (en) 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
WO1997008174A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
WO1997007805A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0900791A1 (en) * 1995-12-27 1999-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
WO1998004539A1 (fr) 1996-07-29 1998-02-05 Mitsubishi Chemical Corporation Derives heterocycliques oxygenes
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP0874850B1 (en) 1996-09-12 2002-04-10 Idun Pharmaceuticals, Inc. Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
EP0929311B8 (en) 1996-09-12 2006-02-01 Idun Pharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF APOPTOSIS USING INTERLEUKIN-1 beta-CONVERTING ENZYME (ICE)/CED-3 FAMILY INHIBITORS
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
AU739321B2 (en) 1996-09-12 2001-10-11 Idun Pharmaceuticals, Incorporated C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
KR20000049047A (ko) 1996-10-11 2000-07-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 술폰아미드 인터루킨-1β 전환 효소 억제제
WO1998016502A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
US5919790A (en) 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ES2169880T3 (es) 1996-10-18 2002-07-16 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, particularmente de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6054487A (en) 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
HUP9700816A3 (en) 1997-04-28 1999-06-28 Gyogyszerkutato Intezet 3(r)-3-amino-4-carboxy-butiraldehyde derivatives inhibiting release of interleukin-1-beta
FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
JP4524039B2 (ja) 1997-12-18 2010-08-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃファミリーｓｈ２ドメインインヒビターとしてのピリドン
CA2309546A1 (en) 1998-01-20 1999-07-22 Warner-Lambert Company N-[2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4-fluorophenyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)acetoxyl]-l-aspartic acid aldehyde as an in vivo inhibitor of interleukin-1.beta. converting enzyme (ice)
CZ302281B6 (cs) 1998-03-19 2011-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory kaspázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
AU765462B2 (en) 1999-03-16 2003-09-18 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
KR20010110667A (ko) 1999-03-16 2001-12-13 추후보정 치환 2-아미노벤즈아미드 카스파제 저해제 및 그것의 용도
WO2000061542A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
WO2001005772A1 (en) 1999-07-19 2001-01-25 Merck Frosst Canada & Co. Pyrazinones, compositions containing such compounds
AU6894800A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6442565B1 (en) 1999-08-13 2002-08-27 Hiddenmind Technology, Inc. System and method for transmitting data content in a computer network
EA200200301A1 (ru) 1999-08-27 2002-08-29 Сайтовиэ, Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ НА КЛЕТОЧНОМ ИЛИ ТКАНЕВОМ УРОВНЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ОБЛЕГЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ПРИ ГИБЕЛИ КЛЕТОК У ЖИВОТНОГО, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
US6689784B2 (en) 2000-03-29 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
ATE472539T1 (de) 2000-04-24 2010-07-15 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen
TWI291462B (en) 2000-04-25 2007-12-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydrate crystal of neuraminic acid compound
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AP2002002407A0 (en) 2000-05-23 2002-03-31 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof.
KR20030025235A (ko) 2000-06-07 2003-03-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
BR0112540A (pt) 2000-07-21 2003-06-24 Schering Corp Peptìdios como inibidores da ns-3-serina protease do vìrus da hepatite c
PE20020500A1 (es) 2000-09-13 2002-06-25 Vertex Pharma Derivados de piperidina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina como inhibidores de caspasas
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
WO2002042278A2 (en) 2000-11-21 2002-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole and benzimidazole caspase inhibitors and uses thereof
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
JP4676676B2 (ja) 2001-04-19 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド
JP4428926B2 (ja) 2001-05-23 2010-03-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびそれらの使用
JP4455056B2 (ja) 2001-07-11 2010-04-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 架橋二環式セリンプロテアーゼ阻害剤
AU2002348533A1 (en) 2001-10-09 2003-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for synthesizing aspartic and glutamic acid derivatives and diazoketone intermediates thereof
US7410956B2 (en) 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
EP1499898A2 (en) 2002-04-19 2005-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US7138395B2 (en) 2002-06-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
US7041696B2 (en) 2002-06-17 2006-05-09 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
CA2493646A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
EP1581501A1 (en) 2002-12-20 2005-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-oxo-3-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-ylacetylamino)-pentanoic acid ester and amide derivatives and their use as caspase inhibitors
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
JP2007510931A (ja) 2003-11-10 2007-04-26 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｉｌ−１８をモニターするための方法
AR047981A1 (es) 2004-02-27 2006-03-15 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y sus usos correspondientes
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