PT1268435E - Derivados de 4,5-diidro-1h-pirazol tendo actividade cb1-antagonista - Google Patents

Derivados de 4,5-diidro-1h-pirazol tendo actividade cb1-antagonista Download PDF

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PT1268435E
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Cornelis Gerrit Kruse
Josephus H M Lange
Martinus T M Tulp
Bernardus J Van Vliet
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Solvay Pharm Bv
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Description

DESCRIÇÃO DERIVADOS DE 4,5-DI-HIDRO-1H-PIRAZOL TENDO ACTIVIDADE CB^
ANTAGONISTA A presente invenção refere-se a um grupo de novos derivados de 4,5-di-hidro-lH-pirazol, a métodos para preparação destes compostos, e a composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos como componente activo.
Os acima mencionados 4,5-di-hidro-lH-pirazóis são potentes antagonistas de receptores de Cannabis-1 (CBJ , com utilidade para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neurológicos.
Canabinóides estão presentes no cânhamo indiano Cannabis Sativa L. e têm sido usados como agentes medicinais por séculos (Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). No entanto, somente nos últimos dez anos a pesquisa na área dos canabinóides revelou informações essenciais sobre os receptores de canabinóides e seus agonistas e antagonistas (endógenos). A verificação e subsequente clonagem de dois subtipos diferentes de receptores de canabinóides (CB1 e CB2) , estimulou a pesquisa por novos antagonistas de receptores de canabinóides (Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors (Receptores 1 de canabinóides), Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London). Além disso, companhias farmacêuticas interessaram-se pelo desenvolvimento de fármacos canabinóides para o tratamento de doenças ligadas a distúrbios do sistema canabinóide. A larga distribuição de receptores CB1 no cérebro, em combinação com a localização estritamente periferal do receptor CB2 tornam o receptor 0ΒΧ num alvo molecular muito interessante para verificação de fármacos referentes a CSN, tanto na área de distúrbios psiquiátricos quanto na de distúrbios neurológicos (Consroe, P. Neurobiology of Disease (Neurobiologia de Doença) 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 9, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. (Perspectivas em Fármacos novos) 1999, 92, 458). Até agora, são conhecidos três tipos distintos de antagonistas de receptores 0ΒΧ. Sanofi divulgou os seus congéneres de diarilpirazol como antagonistas de receptores selectivos 0ΒΧ (US 5,624,941). Um exemplo representativo é SR-141716A, que está sendo actualmente submetido a desenvolvimento clínico de Fase II para distúrbios psicóticos (Dutta, A.K.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R. Meã. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R. ; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Meã. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M. ; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43) . Aminoalquilindóis foram divulgados como antagonistas de receptores CB^ Um exemplo representativo é iodopravadoline 2 (ΑΜ-630), que foi apresentado em 1995. AM-630 é um antagonista de receptor CB1# mas comporta-se algumas vezes como um agonista fraco parcial (Hosohata, K. ; Quock, R.M.; Hosohata, Y. Burkey, T.H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Lite Sc. 1997, 61, PI 115). Mais recentemente, pesquisadores da Eli Lilly descreveram benzofuranos substituídos com arila-aroíla como antagonistas de receptores CB1 (por exemplo, LY-320135) (Felder, C.C.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, K.P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). Recentemente, 3-alquil-5,51-difenilimidazolidinadionas foram descritas como ligantes de receptores de canabinóides, as quais foram indicadas como sendo antagonistas de canabinóides (Kanyonyo, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H., Lambert, D.M. Biorg. Med.Chem. Lett. 1999, 9, 2233). 0 interessante é que muitos antagonistas de receptores CBX foram reportados como se comportando como agonistas inversos in vitro (Landsman, R.S.; Burkey, T.H.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, Rl) . Trabalhos recentes fornecem uma boa visão geral do estado presente da área da pesquisa de canabinóides (Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1). 3
Foi agora surpreendentemente verificado que os novos derivados de 4,5-di-hidro-lH-pirazol de fórmula (I) , seus tautómeros e seus sais
-Re são iguais ou diferentes e representam fenila, tienila ou piridila, grupos esses que podem ser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y, que podem ser iguais ou diferentes, do grupo C13-alquila ou alcóxi, hidróxi, halogénio, trifluorometila, trifluorometiltio, trif luorometóxi, nitro, amino, mono- ou dialquil (01-2) -amino, mono- ou dialquil (C,^) -amido, C1_3-alquilsulfonila, dimetilsulf amido, C1_3-alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla e acetila, ou R e/ou R3 representam naftila, - R2 representa hidrogénio, hidróxi, C13-alcóxi, acetilóxi ou propionilóxi, - Aa representa um dos grupos (i), (ii), (iii), (iv) ou (v)
(ii) (iii) (iv) (v) (0 4 em que R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio, C±_B alquila ramificada ou não ramificada ou C3_8 cicloalquila, ou R4 representa acetamido, dimetilamino, 2,2,2-trifluoroetila, fenila ou piridila desde que R5 represente hidrogénio. R6 representa hidrogénio ou C±_3 alquila não ramificada - Bb representa sulfonila ou carbonila, R3 representa benzila, fenila, tienila ou piridila que podem ser substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes Y, que podem ser iguais ou diferentes, ou R3 representa C4_8 alquila ramificada ou não ramificada ou C3_8 cicloalquila, ou R3 representa naftila são antagonistas potentes e selectivos do receptor de cannabis CB3.
Devido à actividade antagonista potente de CB3, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o uso no tratamento de distúrbios psiquiátricos, como psicose, ansiedade, depressão, déficit de atenção, distúrbios de memória e distúrbios de apetite, obesidade, distúrbios neurológicos como demência, distonia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, bem como para o tratamento de distúrbios de dor e outras doenças de CNS envolvendo neurotransmissão de canabinóide, e no tratamento 5 de distúrbios gastrointestinais e distúrbios cardiovasculares. A afinidade dos compostos da invenção para receptores de canabinóides CB1 foi determinada usando preparações de membrana de células de ovário de hamster chinês (CHO) nas quais o receptor humano de cannabis CB1 é estavelmente transfectado em conjunto com [3H]CP-55,940 como radioligante. Após a incubação de uma preparação de membrana de células recém-preparada com ο [3H] -ligante, com ou sem adição de compostos da invenção, a separação de ligante combinado e ligante livre foi realizada por filtração, em filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro foi medida por contagem de cintilação. A actividade antagonista de receptor de canabinóide CBX dos compostos da invenção foi determinada por estudos funcionais usando células de CHO nas quais receptores humanos de canabinóides CB± são estavelmente expressos. Adenilil ciclase foi estimulada usando forscolina e medida pela quantificação do montante de AMP cíclica acumulada. A activação concomitante de receptores CB± por agonistas de receptores 0ΒΧ (por exemplo, CP-55,940 ou (R)-WIN-55,212-2) pode atenuar a acumulação de forscolina induzida de cAMP, de uma maneira dependente da concentração. Esta resposta mediada por receptor ΰΒχ pode ser antagonizada por antagonistas de receptores CB1( como os compostos da invenção. 6
Pelo menos um centro de quiralidade está presente (na posição C4 da porção 4,5-di-hidro-lH-pirazol) nos compostos de fórmula (I). A invenção refere-se tanto a racematos, misturas de diastereômeros quanto a estereoisómeros individuais dos compostos tendo a fórmula (I) . A invenção refere também ao isómero E, isómero Z e misturas E/Z de compostos tendo fórmula (I) , em que Aa tem o significado (i) ou (ii) como descrito acima.
Os compostos da invenção podem ser transformados em formas adequadas para administração, por meio de processos usuais, usando substâncias auxiliares e/ou materiais portadores líquidos ou sólidos.
Os compostos da invenção tendo fórmula (III) (vide abaixo), em que R2 representa hidrogénio podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, a) EP 0021506; b) DE 2529689
Uma síntese adequada para os compostos de acordo com a presente invenção é a seguinte :
Rota de síntese A (para compostos tendo fórmula (I), em que Aa tem o significado (i) ou (ii) descrito acima) 7
Etapa 1 da rota A
Reacção de um composto tendo fórmula (II) R* O £· o (Π)
Esta com hidrazina ou hidrato de hidrazina reacção fornece um composto tendo fórmula (III)
R (m) κ em que R2 representa um grupo hidróxi. Esta reacção é, preferivelmente, realizada num solvente polar, como, por exemplo, etanol. Compostos tendo fórmula (III), em que R2 representa um grupo hidróxi e em que R e Rx possuem o significado descrito acima para o composto (I), são novos.
Etapa 2 da rota A
Reacção de um composto tendo fórmula (III) com um composto tendo fórmula (IVa) ou um composto tendo fórmula (IVb) 8 HNyS-.....r7 H \ ,è- 'V*- gva) (IVb) em que R7 representa um grupo alquila inferior, como, por exemplo, 2-metil-2-tiopseudouréia ou com uma forma salina adequada do mesmo, na presença de uma base. Esta reacção fornece um derivado de 4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-carboxamidina tendo fórmula (V) a (V)
V em que Aa possui o significado (i) ou (ii) descrito acima. Compostos tendo fórmula (V), em que Aa possui o significado (i) ou (ii) descrito acima e em que R, Rx e R2 possuem o significado descrito acima para o composto (I), são novos.
Alternativamente, um composto tendo fórmula (III) reage com um assim chamado, agente de guanilação. Exemplos de tais agentes de guanilação são lH-pirazol-l-carboxamidina e seus sais (por exemplo, o sal cloridrato) e 3,5-dimetil-lH-pirazol-l-carboxamidina e seus sais (por exemplo, o sal nitrato) e similares. Esta reacção fornece um derivado de carboxamidina tendo fórmula (V). 9
Alternativamente, um composto tendo fórmula (III) reage com um assim chamado, agente de guanilação. Exemplos de tais agentes de guanilação são N-(benziloxicarbonil)-1H-pirazol-l-carboxamidina, N- (t-butoxicarbonil)-lH-pirazol-1-carboxamidina e N,Ν'-bis-(t-butoxicarbonil)-lH-pirazol-1-carboxamidina e similares. Esta reacção fornece, após desprotecção, um composto tendo fórmula (V).
Etapa 3 da rota A 0 composto tendo fórmula (V) reage com um composto opcionalmente substituído de fórmula R3-S02X ou R3-COX, em que R3 tem o significado acima mencionado e X representa um átomo de halogénio. Esta reacção é, preferivelmente, realizada na presença de uma base, como trietilamina, num solvente aprótico, como acetonitrila. Esta reacção fornece um composto (I) , em que Bb representa um grupo sulfonila ou um grupo carbonila, respectivamente.
Rota de síntese AI (para compostos tendo fórmula (I), em que Aa tem o significado (i) ou (ii) descrito acima)
Etapa 1 da rota AI
Reacção de um composto tendo fórmula (III) 10
(VI) R /RtVf-R,"V 1 H (DO) com um derivado de tioisocianato tendo fórmula NCSI BbI R, (VI)
Esta reacção é preferivelmente realizada num solvente orgânico inerte como, por exemplo, acetonitrila. Esta reacção fornece um derivado de tiocarboxamida tendo fórmula (VII). Compostos tendo fórmula (VII), em que R, R1#R2, R3 e Bb possuem o significado descrito acima para o composto (I), são novos. . I3s
IS R,. )=s (vn) HM 1
Etapa 2 da rota AI A reacção de um composto tendo fórmula (VII) com uma amina, na presença de um sal de mercúrio (II) , como, por exemplo, HgCl2, fornece um composto tendo fórmula (I), em que 11
Aa possui o significado (i) ou (ii) descrito acima.
Esta reacção é, preferivelmente, realizada num solvente orgânico polar, como, por exemplo, acetonitrila.
Rota de síntese A2 (para compostos tendo fórmula (I), em que Aa tem o significado (i) ou (ii) descrito acima)
Etapa 1 da rota A2
Reacção de um composto tendo fórmula (III) (VIII)
Rt Ra (ΊΠ) com um derivado de éster carbamato tendo fórmula OA. HN QR? I ? Bb (vm) em que R7 representa um grupo alquila inferior, por exemplo metila. Esta reacção é preferivelmente realizada num solvente orgânico inerte, como, por exemplo, 1,4-dioxano.
Esta reacção fornece um derivado dihidropirazol-l-carboxamida tendo fórmula (IX) . de 4,5-Compostos 12 possuindo a fórmula (IX) , em que R, R1# R2, R3 e Bb possuem o significado como descrito acima para composto (I), são novos.
R. R£ j=Q (EX)
Etaoa 2 da rota A2
Reacção de um composto tendo fórmula (IX) com um agente halogenante, como, por exemplo, PC15, fornece um derivado de 4,5-di-hidroxipirazol-l-carboximidoil halogeneto tendo fórmula (X)
R
Lr _ (X) N v 7 f
Bb \ h em que R8 representa um átomo de halogénio, como, por exemplo, cloro. Esta reacção é preferivelmente realizada num solvente orgânico inerte, como, por exemplo, clorobenzeno.
Compostos tendo fórmula (X), em que R, Ri;R2, R3 e Bb possuem o significado descrito acima para o composto (I) e em que Re representa um átomo de halogénio são novos. 13
Etapa 3 da rota A2 A reacção de um composto tendo fórmula (X) com uma amina fornece um composto tendo fórmula (I) , em que Aa possui o significado (i) ou (ii) descrito acima.
Esta reacção é, preferivelmente, realizada num solvente orgânico inerte, como, por exemplo, diclorometano.
Rota de síntese A3 (para compostos tendo fórmula (I), em que Aa tem o significado (i) ou (ii) descrito acima)
Etapa 1 da rota A3 A reacção de um composto tendo fórmula (III)
R
com um derivado de éster ditioimidocarbónico tendo fórmula (XI)
N ÇO) em que Rg representa um grupo C13 alquila. 14
Esta reacção é, preferivelmente, realizada num solvente orgânico polar, como, por exemplo, acetonitrila.
Esta reacção fornece um derivado de éster carboximidotióico tendo fórmula (XII)
em que R9 representa um grupo C1_3alquila. Compostos tendo fórmula (XII), em que R, R1#R2, R3 e Bb possuem o significado descrito acima para o composto (I) e em que R9 representa um grupo alquila C1_3, são novos.
Etapa 2 da rota A3 A reacção de um composto tendo fórmula (XII) com uma amina fornece um composto tendo fórmula (I) , em que Aa tem o significado (iii) ou (iv) como descrito acima.
Esta reacção é, preferivelmente, realizada num solvente orgânico polar, como, por exemplo, metanol.
Rota de síntese B (para compostos tendo fórmula (I), em que Aa tem o significado (i) ou (ii) descrito acima)
Etapa 1 da rota B 15
Reacção de um composto tendo fórmula (III)
R
** (m) Ν' H com um composto tendo fórmula (XIII), ou um composto tendo fórmula (XIV), respectivamente z
0 Sb z
(xm) (xiv) onde Bb, R3 e R6 possuem os significados mencionados e Z representa um assim chamado grupo de saída.
Estas reacções fornecem compostos tendo fórmula (I) , em que Aa tem o significado (iii) ou (iv) , respectivamente.
Rota de síntese C (para compostos tendo fórmula (I), em que Aa possui o significado (v) descrito acima)
Etapa 1 da rota C
Reacção de um composto tendo fórmula (III) 16 rv-/r’ απ)
N 1
H com um derivado de aziridina tendo fórmula (XV) , ou um composto tendo fórmula (XVI), respectivamente r* \ NH Prot Prot (XV) (XVI) em que R6 tem o significado acima mencionado, Z representa um assim chamado, grupo de saída e Prot representa um assim chamado, grupo protector, como t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares.
Estas reacções fornecem compostos tendo a fórmula (XVII: a., / f \''R2 N, *
N i
Aa
Prot (XVII) em que Aa tem o significado (v) como descrito acima. Compostos tendo fórmula (XVII), em que R, Rx e R2 possuem o significado descrito acima para o composto (I) e em que Aa tem o significado (v) descrito acima e Prot representa um, assim chamado, grupo protector, são novos. 17 A remoção subsequente do, assim chamado, grupo de protecção de acordo com métodos conhecidos (ver por exemplo: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, John Wiley & Sons, In., Nova Iorque, 1999) fornece compostos (V) , em que Aa possui o significado (v) como descrito acima. Compostos possuindo a fórmula (V) , em que R, Rx e R2 possuem o significado como descrito acima para composto (I) e em que Aa possui o significado (v) como descrito acima, são novos.
Etapa 2 da rota C 0 composto de fórmula (V) , em que Aa tem o significado (v) descrito acima, é reagido com um composto de fórmula R3-S02X ou R3-COX, opcionalmente substituído, em que R3 tem o significado acima mencionado e X é halogénio. A reacção é, preferivelmente, realizada na presença de uma base, como trietilamina num solvente aprótico, como acetonitrila. Esta reacção fornece o composto (I), em que Bb representa um grupo sulfonila ou um grupo carbonila, respectivamente.
Alternativamente, o composto acima mencionado tendo fórmula (V) pode reagir com um composto de fórmula R3-COOH via formação de um éster activo ou na presença de um, assim chamado, reagente de acoplamento. A preparação dos compostos é ilustrada nos 18 seguintes exemplos.
Exemplo I 3-(4-Clorofenil)-4,5-di-hidro-4-hidróxi-4-fenil-lH-pirazol
2-(4-clorobenzoil)-2-feniloxirana (112 g, 0,43 mol) é dissolvida em etanol (650 ml) a 35°C. À solução agitada resultante é adicionado N2H4.H20 (42 ml) e o 3- (4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-hidróxi-4-fenil-lH-pirazol formado precipita vagarosamente. Após ficar em repouso por 16 horas, o material cristalino é colectado por filtração e lavado sucessivamente com etanol, água e etanol e, subsequentemente, seco para fornecer 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-hidróxi-4-fenil-lH-pirazol (92 g, 78% de rendimento) . Ponto de fusão : 195 - 196°C
Exemplo II 3-(4-Clorofenil)-4,5-di-hidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina
Parte A : Uma mistura agitada de 3- (4- clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (5,13 g, 20,0 mmol), iodidrato de 2-metil-2-tiopseudouréia (5,00 g, 23,0 mmol) e piridina (10 ml) é aquecida a 110°C por 1 hora. Após uma noite em repouso, em temperatura ambiente, é adicionado dietil éter e o precipitado é colectado por filtração. Este precipitado é lavado três vezes com porções de dietil éter para fornecer um sólido (9 g) . Ponto de fusão: ~230°C. Este 19 sólido é dissolvido em metanol (20 ml). À solução resultante são, sucessivamente, adicionadas uma solução de hidróxido de sódio 2N (12 ml) e água (200 ml) . 0 precipitado formado é colectado por filtração, lavado duas vezes com dietil éter e, sucessivamente, com diisopropil éter. 0 sólido resultante é seco em vácuo para fornecer 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina (5,1 g, 88% de rendimento). Ponto de fusão : 187 - 189°C.
Parte B : A uma mistura agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina (0,50 g, 1,68 mmol) e cloreto de 4-fluorofenilsulfonila (0,34 g, 1,75 mmol) em acetonitrila (10 ml) são adicionadas N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,020 g, 0,175 mmol) e trietilamina (1 ml). A solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Após a adição de uma solução de hidróxido de sódio 2N e extração com acetato de etila (400 ml), a camada de acetato de etila é concentrada em vácuo. 0 resíduo bruto resultante é adicionalmente purificado por meio de cromatografia rápida (éter de petróleo / dietil éter = 1/1 (v/v), seguido por acetato de etila). A concentração subsequente em vácuo fornece 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina (0,55 g, 72% de rendimento). Ponto de fusão: 214 - 215°C.
Os seguintes compostos de fórmula (I) foram preparados de maneira análoga : 20 4.5- Di-hidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-l-carboxamidina: ponto de fusão : 155 - 156°C. 4.5- Di-hidro-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-N-((4-metoxifenil)sulfonil)-lH-pirazol-l-carboxamidina: ponto de fusão : 148 - 150°C. 3-(4-Clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-N-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão : 221 - 222°C. 3-(4-Clorofenil)-4,5-di-hidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-hidróxi-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão : 227 - 228°C.
Exemplo III 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-N-(1-naftoil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina A uma mistura agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina (0,75 g, 2,50 mmol) e cloreto de 1-naftoíla (0,4 ml, 2,70 mmol) em acetonitrila (15 ml) é adicionada trietilamina (1 ml) . A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de uma solução de hidróxido de sódio 2N e extração com acetato de etila, a camada de acetato de etila é concentrada em vácuo. 0 resíduo bruto resultante é adicionalmente purificado por meio de cromatografia rápida (éter de petróleo/dietil éter = 3/1 (v/v), seguido por 21 acetato de etila). A concentração subsequente em vácuo fornece 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-N-(1-naftoil)-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina (0,94 g, 83% de rendimento). Ponto de fusão : 206 - 207°C.
Numa maneira análoga, o composto tendo fórmula (I) listado abaixo foi preparado :
3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-N-(2-piridoil)-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão : 118°C (decomposição).
Exemplo IV N^N^Dimetil-N2- ((4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina.
Parte A : Uma mistura agitada de 3- (4- clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (12,0 g, 46,8 mmol), éster dimetílico de ácido [(4- clorofenil)sulfonil]ditioimido carbónico (CAS: 13068-12-7) (9,20 g, 31,1 mmol) e trietilamina (15 ml) em acetonitrila (200 ml) é aquecida em temperatura de refluxo por 20 horas. Uma porção adicional de 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (12,0 g, 46,8 mmol) é adicionada e a mistura resultante é aquecida em temperatura de refluxo por mais 16 horas. Após concentração em vácuo, diclorometano é adicionado e a solução resultante é lavada duas vezes com água e seca 22 sobre Na2S04 anidro. Após filtração e evaporação em vácuo, o resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia rápida (dietil éter/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para fornecer éster metílico de ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboximidotióico (12,5 g, 80% de rendimento com base em éster dimetílico de ácido [(4-clorofenil)sulfonil]ditioimido carbónico) como um sólido amorfo.
Parte B : A uma mistura agitada de éster metílico de ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboximidotióico (4,20 g, 8,30 mmol) em metanol (75 ml) é adicionada dimetilamina (10 ml) e diclorometano (75 ml) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A evaporação em vácuo e subsequente purificação por cromatografia rápida (dietil éter/éter de petróleo = 1/1 (v/v), seguido por dietil éter) fornece um sólido que é adicionalmente purificado por recristalização a partir de diisopropil éter, para fornecer Nl,Nl-dimetil-N2-((4-cloro-fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina (2,63 g, 63% de rendimento). Ponto de fusão : 182°C.
Numa maneira análoga, foram preparados os compostos tendo fórmula (I) listados abaixo : N-Metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4- 23 clorofenil)-4,5-di-hidro-4-(3-piridil)-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 101-105°C. N-Metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)- 4,5-di-hidro-4-(4-piridil)-lH-pirazol-1- carboxamidina. Ponto de fusão: 112-115°C. N1, N1-Dimetil-N2- ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil)-4,5-diiidro-4-hidróxi-4 -fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: Amorfo. N-Etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)4,5-di-hidro-4-hidróxi-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão: 183-185°C.
Exemplo V N-Metil-N1-(3-(trifluorometil)benzoil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4 -fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina
Parte A: A 3 -(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (5,13 g, 20,0 mmol) em acetonitrila (80 ml) é adicionado 3-(trifluorometil)benzoilisotiocianato (4,62 g, 20,0 mmol) a 0°C e a mistura resultante á agitada por 1 hora. 0 precipitado amarelo formado é colectado por filtração e lavado com uma pequena porção de acetonitrila e água, respectivamente, e subsequentemente seco em vácuo para fornecer 3- (4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-N-((3- trifluorometil) benzoil)-lH-pirazol-l-tiocarboxamida (8,26 g, 85% de rendimento). Ponto de fusão: 180-182°C. 24
Parte B : A uma suspensão agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-N-((3- trifluorometil)benzoil)-lH-pirazol-l-tiocarboxamida (4,88 g, 10,0 mmol) em acetonitrila (50 ml) é adicionada metilamina fria (5 ml), para fornecer uma solução verde. Após a adição de uma solução de HgCl2 (3,0 g, 11 mmol) em 2 5 ml de acetonitrila, a mistura resultante é agitada por três horas. 0 precipitado é removido por filtração sobre hyflo, sendo colectado e concentrado em vácuo. Após a adição de acetato de etila e de NaOH 0,5 N, a camada de acetato de etila é colectada, lavada com solução de NaCl aquosa saturada e seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia (diclorometano/acetona = 9/1 (v/v)) fornece N- metil-N'-(3-trifluoro-metil)benzoil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina (0,99 g, 20% de rendimento) como uma espuma. Ponto de fusão : amorfo. Rf (Silicagel: diclorometano/acetona = 9/1 (v/v)) = 0,3.
Exemplo VI N-Metil-N1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-Ι-carboxamidina
Parte A: A uma solução de éster metílico de ácido N-((4-clorofenil)sulfonil)carbamico (CAS: 34543-04-9) (2,99 g, 12,0 mmol) e piridina (4 ml) em 1,4-dioxano (20 ml) é adicionado 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol 25 (3,39 g, 13,2 mmol) e a mistura resultante é agitada por 4 horas a 100°C. Após concentração em vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano, lavado sucessivamente com água, HC1 IN, e água, seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado em vácuo a um volume de 20 ml. Os cristais formados são colectados por filtração e recristalizados a partir de metil-t-butil éter, para fornecer 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamida (4,75 g, 76% de rendimento). Ponto de fusão; 211 - 214°C.
Parte B : Uma mistura de 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamida (3,67 g, 7,75 mmol) e pentacloreto de fósforo (1,69 g, 8,14 mmol) em clorobenzeno (40 ml) é aquecida em refluxo por 1 hora. Após concentração cuidadosa em vácuo, o cloreto de N-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboximidoíla formado é suspenso em diclorometano e reagido com metilamina fria (1,5 ml) . Após a agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a mistura é concentrada em vácuo. 0 resíduo é cristalizado a partir de dietil éter para fornecer N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina (2,29 g, 61% de rendimento). Ponto de fusão : 96-98°C (dec.)
Numa maneira análoga, foram preparados os 26 compostos tendo fórmula (I) listados abaixo : N-Metil-N'-((3-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil- lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 156-160°C. N-Metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(5-cloro-2-tienil)-4,5-di-hidro-4-fenil- ΙΗ-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão:
Amorfo N-Propil-N'-((4-fluorofenil)sulfonil) -3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-1H- pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 129- 138°C. N-(2-Propil)-Ν' -((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 110-112°C. N-Metil-N'-((2-propil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão: Amorfo. N-(2-Propil)Ν' -((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-piridil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: Amorfo. N1-Etil- N1-metil- N2- ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 184°C. N1-Etil-N1-metil-N2- ( (4 - f luorof enil) sulfonil) -3- (4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 173-176°C. 27 N1, N^Dimetil-Ν2- ( (4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5 di hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão 195-196°C. N1, N^Dimetil-N2- ( (3-metilf enil) sulfonil) -3- (4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão: 195-198°C. N1, N^Dimetil-N2- ( (3-metoxifenil) sulfonil) - 3- (4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil -lH-pirazol-Ι-carboxamidina Ponto de fusão: 204-206°C. N-Etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão: Amorfo. N-Dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-l H-pirazol-1-carboxamidina Ponto de fusão: 155-159°C. N-Metil-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: Amorfo. N1, N1-Dimetil-N2- ( (2-metilf enil) sulfonil) -3- (4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão:148-151°C. N-Metil-N'-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-Ι-carboxamidina. Ponto de fusão: 85°C. N-Acetamido-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-Ι-carboxamidina. 28
Ponto de fusão: Amorfo. N-(2,2,2-Trifluoroetil)-Ν' -((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina. Ponto de fusão: Amorfo. N-(2-Piridil)-Ν' -((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil -lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 142-146°C. N-(4-Piridil)-Ν' -((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 204-206°C. N-Fenil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina. Ponto de fusão: 158-160°C.
Exemplo VII 3-(4-Clorofenil)-1-[3-((4-clorofenil)sulfonil)butanoil]-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol A uma mistura agitada de ácido 3-((4-clorofenil)sulfonil)butírico (1,85 g, 7,00 mmol), diisopropiletilamina (3 ml) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,50 g, 15,7 mmol) foi adicionado 3 -(4-clorofenil)-4 -fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazol (3,00 gram, 11,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Após concentração em vácuo, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo/ dietil éter = 1/2 (v/v) , seguido por dietil éter) para fornecer 3-(4-clorofenil)-1-[3-((4- 29 clorofenil)sulfonil)butanoil]-4,5di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (3,69 g, 63% de rendimento) como uma mistura diastereomérica. Ponto de fusão: amorfo.
Numa maneira análoga, foram preparados os compostos tendo fórmula (I) listados abaixo: 3-(4-clorofenil)-1-[3-(fenilsulfonil)propanoil)-4,5-di-hidro-4-fenil-ΙΗ-pirazol. Ponto de fusão: 122-123°C. 3-(4-Clorofenil)-1-[3-((4- clorofenil)sulfonil)propanoil]-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol. Ponto de fusão: 178-181°C.
Exemplo VIII 3-(4-Clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-l-[2-((3-[trifluorometil)fenil)sulfonil) etil]-lH-pirazol A uma mistura agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (1,7 g, 6.60 mmol) e colidina (2 ml) em acetonitrila (25 ml) é adicionada, vagarosamente, uma solução de cloreto de 2-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)etila (1,5 g, 5,50 mmol) em acetonitrila (20 ml) e a solução resultante é aquecida em temperatura de refluxo por 16 horas. Após concentração em vácuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa de carbonato ácido de sódio. A camada de acetato de etila resultante é lavada sucessivamente com ácido clorídrico IN e solução aquosa de carbonato ácido de sódio. 30 A purificação cromatográfica rápida subsequente (éter de petróleo/dietil éter = M (v/v) ) fornece um óleo que é cristalizado, de diisopropil éter, para fornecer 3 -(4 -clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-l-[2-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)etil]-lH-pirazol (0,52 g, 19% de rendimento). Ponto de fusão : 118 - 119°C.
Numa maneira análoga foram preparados os compostos tendo fórmula (I) listados abaixo : 3-(4-clorofenil)-1-[2-(benzi1sulfonil)etil]-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol. Ponto de fusão : 161°C. 3-(4-clorofenil)-1-[2-((4- clorofenil)sulfonil)etil]-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol. Ponto de fusão : amorfo 3-(4-clorofenil)-1-[2-((4- clorofenil)sulfonil)etil]4,5-di-hidro-4-hidróxi-4-fenil-lH-pirazol. Ponto de fusão : 127 - 128°C.
Exemplo IX N-[2-(3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-il)etil]-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida
Parte A : Uma solução agitada de 3 - (4 - clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (5,00 g, 19,5 mmol) e N-(t-butoxicarbonil)aziridina (2,00 g, 14,0 mmol) em tolueno (100 ml) é aquecida em temperatura de refluxo por 16 horas. Após concentração em vácuo, o resíduo é purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo/dietil éter = 3/1 31 (ν/ν)), seguido por éter de petróleo/dietil éter = 1/1 (v/v)). Após concentração em vácuo, o resíduo oleoso restante é cristalizado de diisopropil éter para fornecer 1- [2-((t-butoxicarbonil)amino)etil]-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (1,91 g, 34%). Cristalizações repetidas a partir do licor mãe proporcionaram um montante adicional de 1-[2-((t-butoxicarbonil)amino)etil]-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol cristalino (1,19 g).
Parte B : A uma solução de 1-[2-((t- butoxicarbonil)amino) etil]-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (1,91 g, 4,8 mmol) em diclorometano (50 ml) é adicionado ácido trifluoroacético (5 ml) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Após concentração em vácuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de hidróxido de sódio 2N. A camada de acetato de etila é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 1- (2-aminoetil)-3 -(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (1,44 g, rendimento quantitativo), como um óleo.
Parte C : A uma solução de 1-(2-aminoetil)-3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol (0,56 g, 1,87 mmol) e diisopropiletilamina em acetonitrila (20 ml) é adicionado cloreto de 3-(trifluorometil)fenilsulfonila (0,35 ml, 2,18 mmol) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Após concentração em 32 vácuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de hidróxido de sódio 2N. A camada de acetato de etila é concentrada em vácuo. 0 óleo resultante é cristalizado a partir de um pequeno montante de diisopropil éter para fornecer N- [2-(3-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-4-fenil-lH-pirazol-l-il)etil] -3- (trifluorometil)benzenossulfonamida cristalina (0,44 g, 46% de rendimento). Ponto de fusão : 94 - 96°C. 29-03-2007 33

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) R
    N I Aa I Bb (I) R, na qual - R e Ri são o mesmo ou diferentes e representam fenil, tienil ou piridil cujos grupos podem ser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y, o qual pode ser o mesmo ou diferente, do grupo alquilo ou alcóxi em C1-3, hidroxilo, halogénio, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- ou dialquil (C1-2 amino) , mono- ou dialquil (C1-2 amido), (Ci_3)alquil sulfonil, dimetilsulf amido, alcoxicarbonil em C1-3, carboxilo, trif luorometilsulf onil, ciano, carbamoil, sulfamoil e acetil, ou R e/ou Ri representam naftil, R2 representa hidrogénio, hidroxilo, alcoxi em C1-3, acetiloxi ou propioniloxi, - Aa representa um dos grupos (i), (ii), (iii), (iv) ou (v)
    NH (i) (ii) (iii) (iv) (V) nas quais: 1 - R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo em C1-8 ramificado ou não ramificado ou cicloalquilo em C3-8 ou R4 representa acetamido ou dimetilamino ou 2,2,2-trifluoroetil ou fenil ou piridil com a condição de que R5 representa hidrogénio - Rg representa hidrogénio ou alquilo em C1-3 não ramificado - Bb representa sulfonil ou carbonilo - R3 representa benzil, fenil, tienil ou piridil que podem ser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y, que pode ser o mesmo ou diferente, ou R3 representa um alquilo em Ci_8 ramificado ou não ramificado ou cicloalquilo em C3-8, ou R3 representa naftil e tautómeros e sais destes.
  2. 2. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, no qual R é um grupo 4-clorof enil, Ri é fenilo, R2 é hidrogénio, Aa é o grupo (i) no qual R4 é hidrogénio e R3 é metil, Bb é sulfonil, e R3 representa 4-clorofenil, e sais destes.
  3. 3. Composição farmacêutica que contém pelo menos um composto como reivindicado em 1 como um componente activo.
  4. 4. Composto como reivindicado na reivindicação 1, ou um sal deste, para utilização em medicina.
  5. 5. Processo para a preparação de compostos que possuem a fórmula I,
    Aa (I) Bb I r3 2 na qual - R e Ri são o mesmo ou diferentes e representam fenil, tienil ou piridil cujos grupos podem ser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y, o qual pode ser o mesmo ou diferente, do grupo alquilo ou alcóxi em C1-3, hidroxilo, halogénio ou trifluorometil, ou R e/ou Ri representam naftil, - R2 representa hidrogénio ou hidroxilo - Aa representa um dos grupos (i), (ii), (iii), (iv) ou (v)
    nas quais: - R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo em C1-8 ramificado ou não ramificado ou cicloalquilo em C3-8 ou R4 representa acetamido ou dimetilamino ou 2,2,2-trifluoroetil ou fenil ou piridil com a condição de que R5 representa hidrogénio - Rg representa hidrogénio ou alquilo em C1-3 não ramificado - Bb representa sulfonil ou carbonilo - R3 representa benzil, fenil, tienil ou piridil que podem ser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y, que pode ser o mesmo ou diferente, ou R3 representa um alquilo em C4_8 ramificado ou não ramificado ou cicloalquilo em C3-8, ou R3 representa naftil, caracterizado pelo 3 a) composto ser preparado no qual R, R1-R3 possuírem os significados dados acima e Aa grupo de fórmula (i) ou (ii) como definido através 1) da reacção de um composto de fórmula (II) e Bb ser um acima, R1
    obtido com hidrazina ou m hidrato de hidrazina de modo a ser um composto de fórmula (III)
    Η (III) o qual reage com um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) r4 HN. V /N. S-Rv Νγ^—r7 H ^R5 (IVa) (IVb) modo a nas quais R7 representa um grupo alquilo em Ci_3, de ser obtido um composto de fórmula (V) 4 R
    Aa (V) I H o qual reage com um composto de fórmula R3-SO2X ou R3-COX, nas quais X é um halogénio, ou 2) da reacção de um composto de fórmula (III) com um tioisocianato de fórmula (VI) NCS I Bb (VI) r3 para produzir um composto de fórmula (VII),
    HN I Bb j=S (VII) r3 o qual reage com uma amina na presença de um sal de mercúrio (II), ou 3) da reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (VIII) 5 (VIII) ΗΝ I Bb Ο Λ OFL na qual R7 representa um grupo alquilo em C1-3, para originar um composto de fórmula (IX)
    HN I Bb j=o (IX) r3 o qual reage com um agente de halogenaçao para originar um composto de fórmula (X)
    I Bb r3 na qual Rg representa um átomo de halogénio, o qual reage com uma amina, ou 4) da reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (XI) 6 (XI) R, ; S-_-S II N I Bb na qual Rg representa um grupo alquilo em Ci_3, para originar um composto de fórmula (XII)
    (XII) na qual R9 representa um grupo alquilo em C1-3, o qual reage com uma amina, ou b) composto ser preparado no qual R, R1-R3 e Bb possuírem os significados dados acima e Aa ser um grupo de fórmula (iii) ou (iv) como definido acima, através da reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (XIII) ou (XIV) z
    (XIII) (XIV) nas quais Bb, R3 e R6 possuem os significados dados acima e Z representa um grupo sainte, ou 7 c) composto ser preparado no qual R, R1-R3 e Bb possuírem os significados dados acima e Aa ser um grupo de fórmula (v) como definido acima, através da reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (XV) ou (XVI) z I i\r 1 ^Re NH Prot Prot (XV) (XVI) nas quais R6 possui o significado dado acima, Z representa um grupo sainte e Prot representa um grupo protector tal como o t-butoxicarbonil ou benziloxicarbonil, para originar um composto de fórmula (XVII),
    Áa I Prot (XVII) o qual é desprotegido para originar um composto de fórmula (V) , o qual reage com um composto de fórmula R3-SO2-X ou R3-COX nas quais X é um halogénio ou com um composto de fórmula Rs-COOH.
  6. 6. Composto de fórmula (III) 8 (III)
    R1 R2 na qual R2 representa um grupo hidroxilo e na qual R e Ri representam os significados dados na reivindicação 1.
  7. 7. Composto de fórmula (V)
    N I Aa I H (V) na qual Aa possui o significado (i), (ii) ou (v) como dado na reivindicação 1 e na qual R, Ri e R2 possuem os significados dados na reivindicação 1. . Composto de fórmula (VII)
    HN I Bb j=S (VII) R3 na qual R, Ri, R2, R3 e Bb possuem os significados dados na reivindicação 1.
  8. 9. Composto de fórmula (IX) 9
    HN I Bb j=o (IX) r3 na qual R, Ri, R2, R3 e Bb possuem os significados dados na reivindicação 1.
  9. 10. Composto de fórmula (X)
    N I Bb // /R1 ^R2 r8 (X) r3 na qual R, Ri, reivindicação halogénio. R2, R3 e Bb possuem os significados dados na 1 e na qual Rg representa um átomo de
  10. 11. Composto de fórmula (XII) R. R1 r s—rq (XII) N I Bb 10 na qual R, Ri, R2, R3 e Bb possuem os significados dados na reivindicação 1 e na qual R9 representa um grupo alquilo em C1-3.
  11. 12. Composto de fórmula (XVII)
    Áa I Prot (XVII) na qual R, Ri e R2 possuem os significados dados na reivindicação 1 e na qual Aa possui o significado (v) como dado na reivindicação 1 e na qual Prot representa um chamado grupo protector.
  12. 13. Utilização do composto como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens psiquiátricas tal como psicose, ansiedade, depressão, défice de atenção, desordens de memória e desordens de apetite, obesidade, desordens neurológicas tal como a doença de Parkinson, demência, distonia, doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourrete, isquemia, dores e outras desordens CNS que envolvem os canabinóides na neurotransmissão.
  13. 14. Utilização do composto como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens gastrointestinais que envolvem os canabinóides na neurotransmissão. 11
  14. 15. Utilização do composto como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens cardiovasculares que envolvem os canabinóides na neurotransmissão. 29-03-2007 12
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