PT100815A

PT100815A - Administracao transdermica de benzodiazepinas de semi-vida curta ou intermedia

Info

Publication number: PT100815A
Application number: PT100815A
Authority: PT
Inventors: Kuldeepak Sharma; Darth M Dunbar
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Priority date: 1991-08-27
Filing date: 1992-08-26
Publication date: 1993-09-30
Also published as: EP0621769A1; FI940948A0; EP0621769A4; US5378473A; NO940590D0; CA2115841A1; FI940948A; NO940590L; AU2488092A; NZ244065A; JPH06510049A; US5225198A; AU654875B2; WO1993003694A1

Description

Titular: CYGNUS THERÃPEUTIC SYSTEMS

Epígrafe: "ADMINISTRAÇAO TRANSDÉRMICA DE BENZODIAZEPINAS DE SEMI-VIDA CURTA Οϋ INTERMÉDIA"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do Invento

Este invento diz respeito a métodos e dispositivos para administração transdérmica de benzodiazepinas de duração de acção curta e intermédia, particularmente o alprazolam e o triazolam.

Antecedentes do Invento 0 alprazolam (8-cloro-l-metil-6-fenil-4H-l,2,4-triazolo(4,3-a)(l,4)benzodiazepina) é um fármaco do grupo das benzodiazepinas que possui uma semi-vida de curta a intermédia. Este fármaco encontra-se no mercado sob a forma de comprimidos, com o nome comercial de Xanax, para o tratamento da ansiedade, depressão, e estados de pânico. A Patente Norte-americana Ns 3.987.052 descreve a preparação e administração oral do alprazolam. O fármaco é administrado oralmente em doses de 0,25 a 0,5 mg, com uma dose máxima de até 4 mg para adultos. As concentraçOes plasmáticas terapêuticas encontram-se tipicamente na gama de 17 a 30 ng/ml (USP Drug Information for the Health Care Professional, pág. 595, 10^ Ed., 1990). A farmacocinética e 1 farmacodinâmica do alprazolam após administração intravenosa e oral encontram-se registadas em J. Clin. Psychiatry (1983), 44 (8, Sec. 2) e em Psychopharmacoloqy (1984), 84:452-456. 0 triazolam (8-cloro-6-(2-clorofenil)-l-metil-4H-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-l,4-benzodiazepina é um fármaco benzodiazepínico de semi-vida curta. Este fármaco encontra-se disponível no mercado sob a forma de comprimidos, com o nome comercial de Halcion, para o tratamento da insónia. 0 fármaco é administrado oralmente em doses de 125-250 μg. A Publicação de Patentes Japonesas ns 61254519 descreve formulações de fármacos utilizando acetato de polivinilo e sulfóxidos, tal como o dimetilsulfóxido, para administração transdérmica. A publicação sugere a administração de benzodiazepinas a partir de tais formulações, mas não menciona o alprazolam ou o triazolam. De forma semelhante, a Publicação de Patentes Japonesas N2 61033129 descreve formulações farmacêuticas de diversos fármacos em álcool sesquiterpénico e um composto polar, para administração transdérmica. São referidas, igualmente, as benzodiazepinas, mas não o alprazolam ou o triazolam. O presente invento tem por objecto a administração prolongada e não invasiva de benzodiazepinas com um tempo de semi-vida curto ou moderado, particularmente o alprazolam ou o triazolam, em concentrações terapeuticamente eficazes, através da sua libertação transdérmica em combinação com um intensificador da permeação pela pele. 2

Exposição do Invento

Assim, um dos aspectos do invento consiste num método para proporcionar uma terapêutica com uma benzodiazepina de semi-vida curta ou intermédia a um indivíduo que necessite de tal terapêutica, compreendendo o dito método a administração transdérmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz da dita benzodiazepina ao indivíduo, através de uma área de pele pré-determinada, durante um período prolongado de tempo e a uma taxa controlada, em combinação com um intensificador de permeação em quantidade suficiente para permitir que a benzodiazepina atravesse a área de pele a uma taxa superior a cerca de 1 μg/cm2/h.

Outro aspecto do invento consiste num conjunto laminado para administração transdérmica de uma benzodiazepina de semi-vida curta ou intermédia a um indivíduo através de uma área pré-deteminada da pele do indivíduo, compreendendo: a) uma camada de suporte que é substancialmente impermeável à benzodiazepina; e b) uma camada de reservatório compreendendo um polímero de acrilato baseado em solvente, a benzodiazepina dissolvida no dito polímero, e um intensificador de permeação que aumenta a permeabilidade da pele à benzodiazepina dissolvida no dito polímero, encontrando-se a superfície basal da dita camada de reservatório adaptada para aderir à dita área de pele, e sendo as quantidades de benzodiazepina e de intensificador de permeação, presentes na dita camada de reservatório, suficientes para permitir que seja administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz da benzodiazepina ao indivíduo, a uma taxa superior a 3 cerca de 1 μ9/αη2/ϊι, através da dita área pré-determinada de pele e durante um período prolongado de tempo.

Breve Descrição do Esquema 0 esquema apresenta uma forma de realização de um penso cutâneo para administração transdérmica de uma benzodiazepina de semi-vida curta ou intermédia.

Formas de Realização do Invento

Tal como aqui é usado, o termo "transdérmico" engloba tanto a administração através da mucosa como a percutânea, i.e., a passagem de uma benzodiazepina de semi-vida curta ou intermédia através de uma área intacta e contínua de pele ou mucosa para a circulação.

Tal como aqui é usado, o termo "benzodiazepinas de semi-vida curta ou intermédia" pretende incluir as benzodiazepinas com uma semi-vida de eliminação inferior a cerca de 24 horas, de preferência inferior a cerca de 16 horas. As benzodiazepinas de semi-vida curta ou intermédia incluem o alprazolam, o bromazepam, o lorazepam, o oxazepam, o temazepam, e o triazolam.

Tal como aqui é usado, o termo "terapêutica com benzodiazepina" pretende dirigir-se aos estados clínicos para os quais se encontra indicada uma benzodiazepina de tempo de actuaçâo curto ou intermédio em particular. Por exemplo, no caso do alprazolam, esta terapêutica inclui, mas sem estar limitada a, o tratamento da ansiedade, depressão, pânico, ou sintomas de abstinência alcoólica ou nicotínica. De forma correspondente, no 4 ι

caso do triazolam, esta terapêutica inclui a insónia, mas sem limitação a esta.

Tal como aqui é usado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quer significar a dose de benzodiazepina que proporciona a terapêutica desejada. No caso do alprazolam, esta dose encontra-se normalmente na gama de cerca de 0,75 a 6 mg por dia, e poderá variar dependendo do doente e da indicação terapêutica. No caso do triazolam, a dose encontra-se normalmente no intervalo de 0,1 a 1,0 mg/dia, mais vulgarmente de 0,25 a 0,50 mg/dia.

Tal como aqui é usada, a frase "período prolongado de tempo" refere-se a pelo menos um dia, e referir-se-à, tipicamente, a um período de cerca de 1 a 3 dias, no caso do alprazolam, e de pelo menos cerca de 16 horas, tipicamente 2 a 24 horas, no caso do triazolam.

Tal como aqui é usado, o termo "área pré-determinada de pele" quer significar uma área definida, contínua, viva e intacta, de pele ou mucosa. Esta área será usualmente definida pelo intervalo de cerca de 20 cm2 a cerca de 100 cm2, mais vulgarraente de 20 cm2 a 60 cm2.

Tal como aqui é usado, o termo "taxa controlada" significa que a administração de benzodiazepina para a circulação se faz durante um período de tempo pré-determinado e condicionado pela área de pele através da qual passa o fármaco, pela permeabilidade da pele ao fármaco, e pela actividade do fármaco que é mantida pela formulação durante o período de administração. 0 termo "intensificação da permeação", tal como aqui é usado, diz respeito a um aumento da permeabilidade da pele à 5 xj benzodiazepina, quando em comparação com a permeabilidade da pele à benzodiazepina que é determinada por meio do dispositivo de célula de difusão que é descrito nos Exemplos, utilizando a benzodiazepina formulada em propilenoglicol como controlo.

Com base nos dados farmacocinéticos publicados para o alprazolam, é estimado como necessário um fluxo através da pele de pelo menos cerca de 1 μ9/σΐϊΐ2/1ι, para que sejam libertadas por via transdérmica quantidades terapeuticamente eficazes de alprazolam através de uma área prática de pele (i.e., inferior a cerca de 100 cm2). No entanto, ao medir o fluxo in vitro do alprazolam através da pele a partir de uma solução de propilenoglicol, os requerentes verificaram que o fluxo era várias vezes inferior ao fluxo necessário para libertar uma quantidade terapêutica do fármaco através de uma tal área de pele. Assim, os requerentes tentaram intensificar o fluxo do fármaco através da pele através do uso de diversos intensificadores de permeação, observando que, cora alguns destes intensificadores, o fluxo através da pele pode ser aumentado até atingir níveis que tornam a administração transdérmica prática. Este achado possibilitou o desenvolvimento de formulaçOes e conjuntos laminados que permitem efectuar a administração transdérmica de benzodiazepinas de semi-vida curta ou intermédia através de uma área prática de pele, a taxas que proporcionam as concentraçOes plasmáticas de benzodiazepina necessárias à obtenção dos efeitos terapêuticos desejados. É apresentado no esquema um conjunto laminado preferido para a administração transdérmica de alprazolam ou triazolam a seres humanos. Este conjunto, designado de forma genérica por 10, 6 é constituído por uma camada laminar de suporte 11, uma camada laminar de reservatório 12, e uma lâmina de película de protecçáo 13. A camada de suporte proporciona uma cobertura protectora ao conjunto, e pode ser formada, ela própria, por uma camada simples ou por uma multiplicidade de camadas. Por exemplo, se o conjunto se destina a ser usado durante períodos superiores a um ou dois dias, é aconselhável que a camada de suporte seja constituída por um polímero elastomérico tal como o poliuretano, amida de poliéter, ou copoliéster. Para dispositivos que se destinam a uso em períodos mais breves, a camada de suporte poderá ser constituída por polímeros relativamente flexíveis, mas náo oclusivos e nao elastoméricos, tais como o poliéster, o polietileno e o polipropileno. A espessura da camada de suporte encontrar-se-à normalmente no intervalo de cerca de 15 μπι até cerca de 250 μιη. A camada de reservatório será preferencialmente composta pors - a benzodiazepina; - um intensificador de permeação seleccionado a partir do grupo que consiste em um éster com a fórmula [CH3(CH2)mCOO]nR, em que m é um índice de 8 a 16, de preferência de 8 a 12, mais preferencialmente de 10; n é 1 ou 2, de preferência 1; e R é um resíduo de alquilo inferior (C1-C3) que pode ou não possuir como substituintes grupos hidroxilo, um álcool gordo com 8 a 16 átomos de carbono, ácidos gordos com 8 a 16 átomos de carbono, óleo vegetal misto (uma mistura de óleo de coco e de óleo de soja numa razáo p/p de entre 9:1 a 1:9), ou suas misturas; - e por um adesivo de um polímero de acrilato baseado em solvente. 0 fármaco encontra-se presente nesta camada 7 numa quantidade superior ao seu limite de solubilidade nos dois outros componentes. Este fármaco constituirá norraalmente cerca de 1% a cerca de 10% em peso da camada. 0 intensificador de permeaçâo encontra-se presente na camada em quantidades de entre cerca de 2% a cerca de 20% por peso. Os ésteres preferidos com a fórmula acima apresentada são os ésteres de alquilos inferiores (C1-C3) do ácido láurico, sendo particularmente preferidos o monolaurato de propilenoglicol (PGML) e o mono-oleato de glicerilo. 0 álcool laurílico é um álcool gordo preferido, e o ácido láurico um ácido gordo preferido. Será tido em conta pelos peritos na técnica que o PGML comercialmente disponível consiste normalmente numa mistura de monolaurato de propilenoglicol, dilaurato de propilenoglicol, e de propilenoglicol, ou laurato de metilo, ou ambos. Assim, o termo "monolaurato de propilenoglicol" pretende abarcar tanto o composto puro como a mistura comercialmente disponível. A espessura da camada de reservatório será normalmente da ordem de 20 um a 150 um, de preferência de 25 um a 100 um. A camada de reservatório desempenha duas funções; nomeadamente, ela forma um reservatório para a benzodiazepina e para o intensificador de permeaçâo, e a sua superfície adesiva e basal fornece o meio de fixação do conjunto à pele. A lâmina basal de película de protecção 13 forma um revestimento protector para a camada de reservatório durante o armazenamento e no período anterior à fixação sobre a pele. Esta lâmina é removida do conjunto antes da fixação do conjunto à pele. A camada de reservatório poderá ser formulada através de métodos convencionais conhecidos no campo dos dispositivos de 8 libertação transdérmica de fármacos, e as três camadas poderão ser reunidas num conjunto laminado através de métodos do mesmo tipo. Estes métodos, e as formas específicas de realização do invento, são ilustradas mais em detalhe pelos Exemplos que se seguem. Estes Exemplos não pretendem por forma alguma circunscrever o âmbito do invento.

Exemplo 1

Fluxo Através da Pele, In Vitro, do Alprazolam a Partir de Diversas Formulações Líquidas

FormulaçOes de Alprazolam

Foram usadas formulações de alprazolam (obtidas a partir da Fermion Corp.) em propilenoglicol. Os intensificadores de permeação candidatos (10% p/p) foram adicionados à formulação de controlo constituída pelo fármaco em propilenoglicol. O alprazolam encontrava-se presente em excesso.

Metodologia de Permeação na Pele

Foi usada a pele de cadáver humano para os estudos de permeação in vitro. Foram descongeladas peles congeladas, sendo destacadas as camadas epidérmicas (stratum corneum e epiderme viável) das restantes camadas por imersão da pele em água a 60°C durante 2 minutos. Esta epiderme foi usada de imediato para estudos de difusão, ou armazenada a -20°C para estudos subsequentes.

As secções de pele foram cuidadosamente montadas entre as metades de célula de uma célula de Franz modificada. O 9 ϋ r': : .: compartimento receptor foi preenchido com uma solução de 10% de etanol e 90% de soro fisiológico. A experiência foi iniciada colocando 500 μΐ da formulação de teste de alprazolam no compartimento dador. As células de Franz foram colocadas num incubador a 32°C. A tempos pré-determinados, foi retirada uma alíquota de 1 ml à solução receptora, a qual foi reposta com solução receptora fresca. As amostras foram ensaiadas por HPLC usando a detecção em UV a 229 nm. Foi atingida uma resolução cromatográfica adequada através do uso de uma coluna Zorbax Rx C-18. A fase móvel foi constituída por 65% de metanol/acetonitrilo (ls3) em 35% de água contendo 0,01% de ácido fosfórico. O fluxo através da pele ^g/cm2/h) foi determinado a partir do declive em steady-state da curva de um gráfico da quantidade cumulativa de alprazolam permeado através da pele versus tempo.

Resultados A permeação do alprazolam, nas formulaçOes de teste, através da pele de cadáver a 32°C, é apresentada nas Tabelas 1 e 2 que se seguem (foram feitos dois conjuntos de testes, usando diferentes amostras de pele).

Tabela 1

Fluxo para a pele N£ Formulação (ixq/cm2/h) 0,19 (0,22, 0,16) 0,15 (0,13, 0,16) 15,80 ± 5,93 1. PG isolado (controlo) 2. PG isolado (a) 3.

10% PGML 10

4. 1,55 (1,33, 1,78) 0,54 ± 0,10 2,80 ± 0,90 0,62 ± 0,23 0,57 ± 0,34 10% Etanol 5. 10% Transcutol 6. 10% Mono-oleato de glicerilo 7. 10% Sulfosuccinato disódico 8. 10% Cocaamidopropilbetaína (a) meio receptor = soro fisiológico normal isolado

Tabela 2

Fluxo para a pele N£ Formulação f uq/cm2/h) 1. PG (controlo) 0,34 ± 0,07 2. 10% Miristato de isopropilo 2,92 ± 1,52 3. 10% Álcool laurílico 29,92 : ± 6,75 4. 10% Softigen 767 0,67 (0,94, 0,40) 5. 10% Tetraetilenoglicol--dimetiléter 0,23 + 0,07 6. * 10% Oleo vegetal misto 5,09 ± 0,02 7. 10% Ν,Ν-dimetilamida do ácido láurico 4,43 (2,16, 6,69) 8. * 10% Dicaprato de neopentilglicol 1,88 ± 0,21

Mistura de óleos de coco e soja, Drewmulse D-4661, Stepan, Maywood, New Jersey.

Tal como indicado, foi atingida uma intensificação significativa do fluxo através da pele apenas com os 11 intensificadores de éster de ácido gordo, álcool gordo, ácido gordo e óleo vegetal misto.

Exemplo 2

Fluxo Através da Pele, In Vitro, do Alprazolam a Partir do

Composto Laminado

Foram preparados protótipos dos conjuntos laminados, tal como se segue. Foram cuidadosamente misturados 5% de alprazolam, 15% de intensificador de permeaçáo, e um polímero de acrilato baseado em solvente (Gelva 788), usando um vórtex para obter uma suspensão homogénea do alprazolam na solução de polímero/intensificador. Foi moldado um filme, com 75 μιη de espessura, desta mistura sobre uma película de protecção de poliéster (3M #1022), utilizando uma faca. O filme moldado foi seco a 70°C durante 2 horas, cortado numa área de 3 cm2, a película de protecção foi removida e o filme foi colocado sobre a secção de pele da célula de difusão. Foi medido o fluxo de alprazolam através da pele, tal como no Exemplo 1. Os resultados destes testes estão registados na Tabela 3 gue se segue.

Tabela 3 N2 Composição do reservatório Fluxo médio para a pele (uq/cm2/h) 1. 5% Alprazolam - Gelva 788 0,69 ± 0,01 2. 5% Alprazolam +15% PGML--Gelva 788 1,36 ± 0,06 3. 5% Alprazolam + 15% mono--oleato de glicerilo-Gelva 788 1,51 ± 0,05 12 4. 5% Alprazolam + 15% óleo vegetal misto - Gelva 788 1,42 ± 0,07 5. 5% Alprazolam + 15% mono-oleato de glicerilo -5% PGML -Gelva 788 1,76 ±0,36 6. 5% Alprazolam - 15% óleo vegetal misto + 5% PGML - Gelva 788 1,69 + 0,07

Exemplo 3

Fluxo Através da Pele, In Vitro, do Triazolam a Partir de Diversas Formulações Líquidas

Foram preparadas e testadas formulações de triazolam tal como no Exemplo 1. Os detalhes destas formulações e os resultados destes testes encontram-se registados na Tabela 4 que se segue.

Tabela 4 Fluxo para a pele N£ Formulação (pq/cm2/h) 1. Triazolam saturado em PG 0,091 ± 0,031 2. Triazolam (saturado) + 10% álcool laurílico em PG 13,23 ± 8,31 3. Triazolam (saturado) + 10% PGML em PG 8,642 + 7,52 4. Triazolam (saturado) + 10% mono-oleato de glicerilo em PG 1,166 + 0,63 5. Triazolam (saturado) + 10% óleo vegetal misto em PG 6,71 ± 5,25

Estes dados confirmam que os ésteres de ácidos gordos, os álcoois gordos, e os óleos vegetais mistos intensificam de 13 η forma eficaz o fluxo através da pele das benzodiazepinas de semi-vida curta ou intermédia.

As modificações dos modos de realização do invento acima descritas, que se revelarão como óbvias aos peritos no campo dos dispositivos de libertação transdérmica de fãrmacos, são entendidas como incluídas no âmbito do presente invento. Por exemplo, poderão ser usados reservatórios líquidos de fármaco em lugar das matrizes em estado sólido descritas nos Exemplos. 14

Claims

REIVINDICAÇÕES 1- Um método para proporcionar uma terapêutica com uma benzodiazepina de semi-vida curta ou intermédia, a um doente humano necessitando de tal terapêutica, sendo este método caracterizado pelo facto de compreender a administração transdérmica de uma quantidade terapeuticaraente eficaz da benzodiazepina ao doente, através de uma área pré-determinada de pele, durante um período prolongado de tempo e a uma taxa controlada, em combinação com um intensificador de permeaçáo em quantidade suficiente para permitir que a benzodiazepina atravesse a área de pele a uma taxa superior a cerca de 1 o pg/cm /h.
2- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a benzodiazepina ser o alprazolam e o alprazolam ser administrado a uma taxa de cerca de 0,75 a 6 mg/dia.
3- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a benzodiazepina ser o triazolam e o triazolam ser administrado a uma taxa de 0,1 a 1,0 mg/dia.
4- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a benzodiazepina ser o alprazolam ou o triazolam, e o intensificador ser o monolaurato de propilenoglicol, mono-oleato de glicerilo, álcool laurílico, óleo vegetal misto, ou suas combinações.
5- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, 2 caracterizado pelo facto de a área de pele ser de 20 a 60 cm , a benzodiazepina ser o alprazolam, e sendo o alprazolam 1

administrado a uma taxa de, pelo menos, cerca de 100 μ9/1ι.
6- Um composto laminado para administração transdérmica de uma benzodiazepina de semi-vida curta ou intermédia a ma indivíduo, através de uma área pré-determinada de pele, sendo o composto caracterizado pelo facto de compreender: a) uma camada de suporte que é substancialmente impermeável à benzodiazepina; e b) uma camada de reservatório compreendendo um polímero adesivo de acrilato com base solvente, a benzodiazepina dissolvida no dito polímero, e um intensificador de permeação que aumenta a permeabilidade da pele à benzodiazepina dissolvida no dito polímero, estando a superfície basal da dita camada de reservatório adaptada de forma a aderir à dita área de pele, e em que as quantidades de benzodiazepina e de intensificador, na referida camada de reservatório, são suficientes para permitir a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da benzodiazepina a uma taxa superior a cerca de 1 μ9/αη /h ao indivíduo, através da dita área pré-determinada de pele, durante um período prolongado de tempo.
7- Um composto laminado, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a benzodiazepina ser o alprazolam ou o triazolam, e de o intensificador de permeação ser o monolaurato de propilenoglicol, mono-oleato de glicerilo, álcool laurílico, óleo vegetal misto, ou suas combinações.
8- Um composto laminado, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a benzodiazepina constituir de 1 a 10% em peso da lâmina do reservatório, e de o intensificador de permeação constituir de 2 a 20% em peso da 2 lâmina do reservatório. Lisboa, 26 de Agosto de 1992 PELO AGEMTE OFICIAL DA PROPRIEDADE nmibiHiAL

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