JPH06510049A - 短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピンの経皮投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピンの経皮投与 技術分野 本発明は、短い活性期間および中程度の活性期間のベンゾジアゼピン、特にアル ブラシラムおよびトリアゾラムの経皮投与のための方法およびデバイスに関する 。

１景 アルブラシラム（８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４８−１，２゜４− トリアゾロ（４，３−ａ）　（１，４）ベンゾジアゼピン）は、短いかまたは中 程度の半減期のベンゾジアゼピン薬物である。これは、不安、抑圧、およびパニ ック混乱の治療用に錠剤の形態で商標名ｒ　ＸａｎａｘＪで米国で市販されてい る。米国特許第３．９８７．０５２号には、アルブラシラムの調製および経口投 与が記載されている。これは０．２５からＯ，ｔｍｇの投与量で、大人に対して 最高４ｍｇまでの投与量で、経口的に与えられる。治療的血漿濃度は、典型的に は１７から３０ｎｇ／ｍｌの範囲である。　（ＵＳＰＤｒｕＩｎｆｏｒｍａｔｉ ｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、 ５９５頁、第１０版、　１９９０）経口および静脈内投与の後のアルブラシラム の薬動力学および薬理学は、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｓ　ｃｈｉａｔｒ　（１９８ ３）４４　（８゜Ｓｅｅ、　２）およびＰｓ　ｃｈｏ　ｈａｒｍａｃｏｌｏ　（ １９８４）　８Ｌ＠：４５２〜４５６頁で報告されている。

トリアゾラム（８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４）１ −１．２．４−　トリアゾロ−（４，３−ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン）は 短い半減期のベンゾジアゼピン系薬物である。これは、不眠症の治療用に経口錠 剤の形態で商標名ｒＨａｌｃｉｏ口」で、米国で市販されている。これは１２５ 〜２５０μｇの投与量で、経口的に与えられる。

日本国特公昭６１−２５４５１９号公報には、酢酸ビニルおよびスルホキシド（ 例えば、ジメチルスルホキシド）を伴う経皮投与用の薬物の処方物が記載されて いる。本公報は、そのような処方物からのベンゾジアゼピンの投与を示唆してい るが、アルブラシラムまたはトリアゾラムについては言及していない。

同様に、日本国特公昭６１−０３３１２９号公報には、セスキテルペンアルコー ルおよび極性化合物中の種々の薬物の経皮投与用の薬剤処方物が記載されている 。これも、ベンゾジアゼピンについて言及しているが、アルブラシラムまたはト リアゾラムについては何も言及していない。

本発明は、皮膚透過促進剤を組み合わせて用いてそれらを経皮的に供給すること によって、治療上有効なレベルでの、短い半減期および中程度の半減期のベンゾ ジアゼピン、特にアルブラシラムまたはトリアゾラムの非侵入的な持続した投与 の達成に方向付けられる。

（以下余白） 主９目口ｌ示 従って、本発明の１つの局面は、そのような治療が必要なｉ　個体への、短いが または中程度の半減期のベンゾジアゼピン治療を提供するための方法であり、こ のベンゾジアゼピンの１　治療上有効な量を、予め決めた皮膚の領域を通して、 調節された割合で、持続して、個体に経皮投与することを包含し、そしてそれは ベンゾジアゼピンが皮膚の領域を約１μｇ／ｃ■２／時間を越える割合で透過し 得るように、透過促進剤の十分な量を組み合わせて投与される。

本発明の他の局面は、短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピンを、個体 の皮膚の予め決められた領域を通して個体に経皮投与するための積層された複合 体であり、以下を含む： ａ）実質的にベンゾジアゼピンを透過可能な裏打ち材層；および ｂ）　溶剤ベースのアクリル系ポリマー、このポリマーに溶解したベンゾジアゼ ピン、およびこのポリマーに溶解したベンゾジアゼピンの皮膚へのｉ３過性を増 大させる透過促進剤を含有する貯蔵層：この貯蔵層のベース面は、皮膚の領域に 粘着するように貼付され、そしてここで、この貯蔵層中のベンゾジアゼピンおよ び促進剤の量は、ベンゾジアゼピンの治療上有効な量が、予め決められた皮膚の 領域を通して約ｌμｇ／ａｍ２７時間を越える割合で、持続して、個体に投与さ れるのを可能とするのに十分である。

区画９１０１１反皿 この図は、短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピンを経皮投与する皮膚 硬膏剤の実施態様を示す。

日を　るための熊 本明細書中で用いられるように、用語「経皮投与Ｊは、皮膚を通しての投与と粘 膜を通しての投与との両方、すなわち、完全な禍なわれていない皮膚または粘膜 組織を通して循環系への、短いかまたは中程度の半減期ベンゾジアゼピンの通過 を意味する。

本明細書中で用いられるように、用語「短い半減期および中程度の半減期のベン ゾジアゼピンＪは、約へ時間未満、好＊　Ｌ　＜　ｌ；を約１６時間未満の排出 半減期を有するベンゾジアゼピンを包含することを意図する。短い半減期および 中程度の半減期のベンゾンアゼピンには、アルブラシラム、プロマゼバム、ロラ ゼパム、オキサゼパム、テマゼバム、およびトリアゾラムが包含される。

本明細書中で用いられるように、用語「ベンゾジアゼピン治療」は、特に短いか または中程度の活性期間のベンゾジアゼピンが示される、これらの医学上の条件 を意味する。例えば、アルブラシラムの場合、そのような治療は、限定すること なく、不安、抑圧、パニック、または物質（例えば、アルコール、ニコチン）禁 断症状を包含する。関連して、トリアゾラムの場合、そのような治療は、限定す ることなく、不眠症を包含する。

本明細書中で用いられるように、用語「治療上有効な量」は、望ましい治療を提 供するベンゾジアゼピンの投与量を意味する。アルブラシラムの場合、投与量は 一般に１日あたり約０．７５から６ｍｇの範囲であり、治療される患者および指 示に依存して変わり得る。トリアゾラムの場合、投与量は一般に０、１〜１．０ ｍｇ／日の範囲であり、より一般的には０．２５がら０．５０ｍｇ／日である。

本明細書中で用いられるように、語句「持続して」は、少なくとも約１日を意味 し、典型的には、アルブラシラムの場合、約１日から３日の範囲の期間を意味し そして少なくとも約１６時間、トリアゾラムの場合、典型的には２から２４時間 を意味する。

本明細書中で用いられるように、用語「皮膚の予め決められた領域」は、完全な 損なわれていない生きている皮膚または粘膜組織の限定された領域を意味する。

その領域は、一般的には、約２０Ｃ１１２〜約１００ｃｍ２、より一般的には２ ００ｍ２〜約５０ｃｍ　である。

本明細書中で用いられるように、用１ｉｒＨ節された割合」は、その中を薬物が 通過する皮膚の領域によって、予め決められて適用される循環系へのベンゾジア ゼピン投与の時間進行、皮膚の薬物に対する透過性、および投与の持続期間中に 処方物中に保持される薬物の活性を意味する。

本明細書中で用いられるように「透過促進剤」は、コントロールとしてプロピレ ングリコール中に処方されたベンゾジアゼピンを用いた実施例に記載された拡散 セル装置によって測定されるような皮膚に対するベンゾジアゼピンの透過性と比 較して、皮膚に対するベンゾジアゼピンの透過性を増大させることに関する。

アルブラシラムに関して出された薬動力学データを基礎として、出願人らは、実 用的な皮膚の領域（すなわち、約１００Ｃ１１２未満）を通して経皮的にアルブ ラシラムの治療上有効な量を供給するために、少なくとも約１８８７０１１２７ 時間の範囲の皮膚に対する束密度が要求されると見積った。しかしながら、出願 人らが、プロピレングリコール溶液から皮膚を通してアルブラシラムの束密度を インビトロで測定すると、束密度は、皮膚のそのような領域を通して治療のため の量の薬物を供給するのに必要な東密度よりも数倍少ないことが分かった。そし て、出願人らは種々の透過促進剤を用いて、皮膚を通しての薬物の束密度を促進 することを試みた。それらの促進剤のある種を用いると、経皮投与が実用的なレ ベルになるまで、皮膚に対する束密度を増加し得ることが分かった。この発見に よって、出願人は、短い半減期および中程度の半減期のベンゾンアゼピンを、皮 膚の実用的な領域を通して経皮投与することを可能とする処方物および積層され た複合体を開発できた。この束密度によって、望ましい治療効果を提供するベン ゾジアゼピンの血漿レベルとなった。

アルブラシラムまたはトリアゾラムを経皮投与するための好ましい積層された複 合体は、図に示されている。この複合体は、一般に１０で示され、裏打ち材層１ １、貯蔵層１２、および剥離ライナ１３を含む。

この裏打ち材層は、この複合体の保護カバーを提供し、それ自体、単一層または 多層であり得る。例えば、この複合体が１日または２日を越えた期間、装着され るのであれば、裏打ち材層は、ポリウレタン、ポリエーテルアミド、またはコボ ジエステルのようなエラストマー状ボッマーから作られるのが望ましい。より短 い期間、装着されるように意図されたデバイスの裏打ち材は、ポリエステル、ポ リエチレン、およびポリプロピレンのような、比較的可撓性があるが、エラスト マー状の吸収性はないポリマーから作られ得る。この裏打ち材層の厚みは一般に 約１５ミクロンから約２５０ミクロンの範囲である。

貯蔵層は好ましくは、ベンゾジアゼピン、式［ＣＨ３（ＣＨ２）−Ｃ００コ。Ｒ のエステルからなる群から選択される透過促進剤、ここでｍは８から１６の整数 であり、好ましくは８から１２、最も好ましくは１０；ｎは１または２、好まし くは１：そしてＲは０個からの水酸基で置換可能な低級アルキル（Ｃ＋〜Ｃ３） 残基、８から１６個の炭素原子の脂肪アルコール、８から１６個の酸の脂肪酸、 混合植物油（ヤン油と大豆油との重量比９：ｌと１＝９との間の混合物）、また はそれらの混合物、および溶剤ベースのアクリル系ポリマー粘着剤である。薬物 は２つの他の成分中のその溶解性を越えてその層中に存在する。その薬物は一般 に、層の約１重量％から約１０重量％を構成している。促進剤は、この層中に約 ２から約２０重量％の間の範囲の量で存在する。上式の好ましいエステルは、ラ ウリン酸の低級アルキル（Ｃ＋〜Ｃ３）エステルであり、プロピレングリコール モノラウレート（ＰＧＭＬ）およびグリセリルモノオレエートが特に好ましい。

ラウリルアルコールが、好ましい脂肪アルコールであり、ラウリン酸が好ましい 脂肪酸である。市販のＰＧＭＬは一般にプロピレングリコールモノラウレートと 、プロピレングリコールジラウレートと、プロピレングリコールまたはメチルラ ウレートの一方またはその両方との混合物であるということが当業者には明らか である。従って、「プロピレングリコールモノラウレート」は、純粋な化合物な らびに市販されている混合物を包含することを意図する。貯蔵層の厚みは一般に ２０ミクロンから１５０ミクロンの範囲であり、好ましくは２５ミクロンから１ ００ミクロンの範囲である。

貯蔵層は２つの機能役割を果たす。すなわち、貯蔵層はベンゾジアゼピンおよび 促進剤の貯蔵部であり、そしてその粘着剤面およびベース面は、この複合体を皮 膚に貼付する手段を提供する。ベースの剥離ライナ層１３は保管時および皮膚１ こ貼付する前の貯蔵層の保護コーティングである。この層（ｉ、この複合体を皮 膚に貼付する前に複合体から除去される。

この貯蔵層は、経皮ドラッグプリ／　ｚＨリープ１　（イスの分野の公知の従来 の方法で９Ａ方され得、そして上記３つの層は同様の方法で積層された？′！合 体に積層され得る。本発明のこれらの方法および特定の実施態様は、以下の実施 例によってさらに説明される。これらの実施例は、いかなる方法でも本発明を限 定することを意図しない。

実１」レー 々の　几　か゛のアルブラシラムのインビトロでの　に交・　る　・ アルブラシラム アルブラシラム（Ｆｅｒｍｉｏｎ　Ｃａｒｐ、から得られる）のプロピレングリ コール中の処方物を用いた。この薬物のプロピレングリコール中のコントロール 処方物に候補透過促進剤（１０％Ｗ／Ｗ）だけを加えた。過剰のアルブラシラム が存在していた。

−の！４ インビトロにおける透過研究には、ヒト死体皮膚を用いた。

凍結した皮膚を解凍して、６０°Ｃで２時間水に浸漬して表皮層（角質層および 生育可能な表皮）を皮膚の全体層から分離した。この表皮は、拡散研究のために 直ちに用いられるかまたは後の研究のために一２０°Ｃで保存された。

この皮膚の部分を、改変されたＦｒａｎｚ　ｃｅｌｌの半セル（ｈａＩｆ　ｃｅ ｌｌｓ）の間に注意深く載せた。受器隔室を１０％エタノール、９０％食塩水溶 液で満たした。この実験を、ドナー隔室中に５００μｌのテストアルブラシラム 処方物を入れることによつて開始した。このＦｒａｎｚ　ｃｅｌｌを、３２℃で インキュベーターに入れた。予め決められた時間で、ｌｌ１ｌのアリクオツドを 受器から取り出し、新鮮な受器溶液で置換した。サンプルを、２２９ｎ■におけ るＵＶ検出器を用いてＨＰＬＣでアッセイした。適当なりロマトグラフィーによ る分離を、Ｚｏｒｂａｘ　Ｒｘ　Ｃ−１８カラムを用いて行った。流動相は、メ タノール：アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｔｅ）　（１：３）　６５％ 、および０．０１％のリン酸を含有する水３５％であった。

皮膚に対する束密度（μｇ／ｃ１２７時間）を、皮膚を透過するアルブラシラム の累積量対時間のプロットの比較的安定な勾配から測定した。

３２°Ｃでの死体皮膚を通しての、テスト処方物のアルブラシラムの透過は、以 下の表１および２に示されている。　（異なった皮膚を用いて２組のテストを行 った。）表」− 皮膚に対する束密度 Ｎ　ｏ、　ｌＬ！ｉＪ！ｉｃ　ｍ　’豊皿１１、　ＰＧ　のみ（コントロール＞ 　０．１９　（０，２２，０，１６）２、　ＰＧのみ　（ａ）　０．１５　（０ ，１３，０，１６）３．１０％　ＰＧＭＬ　１５．８０±５．９３４．１０％　 エタノール　１．５５　（１，３３，１，７８＞５、　１０％　トランスキ１ト ール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）　０．５４　±　０．１０６、　１０％　り゛リ セリルモノオＶエート　２．８０　±　０．９０７、　１０％　スル本］ハク酸 二ナトリウム　０．６２　±　０．２３８、　１０％　〕力Ｔミドブαヒ“ルヘ ′タイン　０５７　±　０．３４（ａ）受器溶媒＝一般の食塩水のみ 表１ 皮膚に対する束密度 １、　ＰＧ（コントロール）　０．３４　±０．０７２、　１０％　ミリスチン 酸仁ｌブロヒ゛ル　２．９２　±　１．５２３．１０％　ラウリルアルコール ４、１０％　Ｓｏｆｔｉｇｅｎ　７６７　０．６７　（０．９４，　０．４０） ５、　１０％　テトラエチレンク′す］−ルシ゛メチルエーテル　０，２３　± 　０．０７６、１０％　混合植物油★　５，０９±０．０２７、　１０％　ラウ リン酸，　Ｎ．Ｎ．−シ゛メヂルアミド　４．４３　（２．１６，　６．６９） ８、　１０％　ネオベンチルク′す］−ルシ゛カフ°レート　１．８８　±　０ ．２１★　ヤ／ー大豆混合物、Ｄｒｅｖｍｕｌｓｅ　Ｄ−４６６１，　Ｓｔｅｐ ａｎ。

Ｍａｙｗｏｏｄ．　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ上記のように、皮膚に対する束密度の 有意な促進ｉｔ、脂肪酸エステル、脂肪アルコール 促進剤でのみ達成された。

（以下余白） 実１己１１ された　４　か゛のアルブラシラムのインビトロでの　に文・　る　・ 基本型の積層された複合体を、以下のように調製した。５％のアルブラシラム、 １５％の透過促進剤、および溶剤ベースのアクリル系ポリマー（Ｇｅｌｖａ　７ ８８）を、渦動させることによって完全に混合して、ポリマー／促進剤溶液中の アルブラシラムの均一な懸濁液を得た。ナイフを用いてこの混合物の７５μ厚の フィルムで、ポリエステル剥離ライナ（３Ｍ　＄１０２２）を形成した。この形 成されたフィルムを７０℃で２時間乾燥させて、３ｃ１１２にダイカットし、こ の剥離ライナを除去してこのフィルムを拡散セルの皮膚の部分に置いた。アルブ ラシラムの皮膚に対する束密度を、実施例１と同様に測定した。これらのテスト の結果を下の表３にあげる。

表」− 皮膚に対する束密度の平均 しエ　【Ｌ里皿症　ｃｒｇ２ １、　５％　アル７°ラソ′ラム　ー　Ｇｅｌｖａ　７８８　０．６９　±　０ ．０１２、　５％　フル７’ラソ′ラム＋１５％　ＰＧＭＬ−Ｇｅｌｖａ　７８ ８　１．３６±０．０６３、　５％　アルブラシラム＋１５％　り゛リセリルモ ノオレエート　ー　Ｇｅｌｖａ　７８８　１．５１　±　０．０５支流４１ 々の　几　か゛のトリアゾラムのインビトロでの　に文・　る　・ 実施例１と同様にして、トリアゾラム処方物を調製してテストした。これらの処 方物の詳細およびテストの結果を下の表４に示す。

表土 皮膚に対する束密度 Ｎ９−　肛方竺　工り紅岨ｌ詩朋工 １、　ＰＧ中の飽和トリアゾラム　０．０９１±０．０３１２、トリアゾラム（ 飽和）＋ １０％　ラウリルアルコールのＰＧ温溶液　１３．２３　±　８．３１３、トリ アゾラム（飽和）＋ １０％　ＰＧＭＬのＰＣ溶液　８．６４２　±　７．５２４、トリアゾラム（飽 和）＋ １０％　り′リセリルモハレエートのＰＧ温溶液　１．１６６　±　０．６３５ 、トリアゾラム（飽和）＋ ｌＯ％混合植物油のＰＧ温溶液　６．７１　±５．２５これらのデータにより、 脂肪酸エステル、脂肪アルコール、および混合された植物油は、短い半減期およ び中程度の半減期のベンゾジアゼピンの皮膚に対する東密度を効果的に促進する ことが確信された。

経皮ドラッグデリバリ−デバイスの分野の当業者に明白である、本発明を実施す るための上記態様の改変は、以下の請求の範囲内であるべきと意図されている。

例えば、薬物の液体貯蔵部を、実施例に記載の固体状態のマトリックスに代えて 用いることも可能である。

補正璽のｇＩ　を鮪抑ｆ）坦巾自ｌ此計斗常１れ１層＾＾＼道連ｍ匣 １．短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピン治療を、そのような治療が 必要なヒト患者に提供する方法であって、該ベンゾジアゼピンの治療上有効な量 を、予め決められた完全な皮膚の領域を通して、該ベンゾジアゼピンが該完全な 皮膚の該領域を約１μｇ／ｃＩ１２／時間を越える割合で透過可能であるのに十 分な量の透過促進剤と組み合わせて調節された割合で、持続して該患者に経皮投 与することを包含する、方法。

２、前記ベンゾジアゼピンがアルブラシラムであり、そして該アルブラシラムが 約０．７５から６１ｇ７日の割合で投与される、請求項１に記載の方法。

３、前記ベンゾジアゼピンがトリアゾラムであり、モして該トリアゾラムがＯｌ ｌから１．０＋ａｇ／臼の割合で投与される、請求項１に記載の方法。

４、前記ベンゾジアゼピンがアルブラシラムまたはトリアゾラムであり、そして 前記促進剤がプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート 、ラウリルアルコール、混合された植物油、またはそれらの組み合せである、請 求項１に記載の方法。

５、前記皮膚の領域が２０から６０ｃｍ２であり、前記ベンゾジアゼピンがアル ブラシラムであり、そして該アルブラシラムが少なくとも約１００μｇ／時間の 割合で投与される、請求項１に記載の方法。

６、短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピンを、予め決められた完全な 皮膚の領域を通して、個体に経皮投与するための積層された複合体であって、以 下を含む、複合体：ａ）実質的にベンゾジアゼピンを透過不能な裏打ち材層；お よび ｂ）溶剤ベースのアクリル系粘着剤ポリマー、該ポリマーに溶解したベンゾジア ゼピン、および該ポリマーに溶解したベンゾジアゼピンの該完全な皮膚への透過 性を増大させる透過促進剤を含有する貯蔵層：該貯蔵層の該ベース面は、該完全 な皮膚の領域に粘着するように貼付され、そしてここで、該貯蔵層中の該ベンゾ ジアゼピンおよび促進剤の量は、該ベンゾジアゼピンの治療上有効な量が、該予 め決められた完全な皮膚の領域を通して、約１μｇ／ｃＩＩ２／時間を越える割 合で、持続して、個体に投与されるのに十分である。

７、前記ベンゾジアゼピンがアルブラシラムまたはトリアゾラムであり、そして 前記透過促進剤がプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエ ート、ラウリルアルコール、混合された植物油、またはそれらの組み合わせであ る、請求項６に記載の方法。

８、前記ベンゾジアゼピンが貯蔵層の１〜１０重量％を構成し、そして前記透過 促進剤が貯蔵層の２〜２０重量％を特徴する請求項６に記載の積層された複合体 。

９、前記透過促進剤が、脂肪酸エステル１．脂肪酸、また（′！それらの混合物 である、請求項２に記載の方法。

ＩＯ０前記透過促進剤が、脂肪酸エステル、脂肪酸、またＩよそれらの混合物で ある、請求項５に記載の方法。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピン治療を、そのような治療が 必要なヒト患者に提供する方法であって、該ベンゾジアゼピンの治療上有効な量 を、予め決められた皮膚の領域を通して、該ベンゾジアゼピンが該皮膚の該領域 を約１μｇ／ｃｍ２／時間を越える割合で透過可能であるのに十分な量の透過促 進剤と組み合わせて調節された割合で、持続して該患者に経皮投与することを包 含する、方法。
2. ２．前記ベンゾジアゼピンがアルプラゾラムであり、そして該アルプラゾラムが 約０．７５から６ｍｇ／日の割合で投与される、請求項１に記載の方法。
3. ３．前記ベンゾジアゼピンがトリアゾラムであり、そして該トリアゾラムが０． １から１．０ｍｇ／日の割合で投与される、請求項１に記載の方法。
4. ４．前記ベンゾジアゼピンがアルプラゾラムまたはトリアゾラムであり、そして 前記促進剤がプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート 、ラウリルアルコール、混合された植物油、またはそれらの組み合せである、請 求項１に記載の方法。
5. ５．前記皮膚の領域が２０から６０ｃｍ２であり、前記ベンゾジアゼピンがアル プラゾラムであり、そして該アルプラゾラムが少なくとも約１００μｇ／時間の 割合で投与される、請求項１に記載の方法。
6. ６．短いかまたは中程度の半減期のベンゾジアゼピンを、予め決められた皮膚の 領域を通して、個体に経皮投与するための積層された複合体であって、以下を含 む、複合体：ａ）実質的にベンゾジアゼピンを透過不能な裏打ち材層；および ｂ）溶剤ベースのアクリル系粘着剤ポリマー、該ポリマーに溶解したベンゾジア ゼピン、および該ポリマーに溶解したベンゾジアゼピンの該皮膚への透過性を増 大させる透過促進剤を含有する貯蔵層：該貯蔵層の該ベース面は、該皮膚の領域 に粘着するように貼付され、そしてここで、該貯蔵層中の該ベンゾジアゼピンお よび促進剤の量は、該ベンゾジアゼピンの治療上有効な量が、該予め決められた 皮膚の領域を通して、約１μｇ／ｃｍ２／時間を越える割合で、持続して、個体 に投与されるのに十分である。
7. ７．前記ベンゾジアゼピンがアルプラゾラムまたはトリアゾラムであり、そして 前記透過促進剤がプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエ ート、ラウリルアルコール、混合された植物油、またはそれらの組み合わせであ る、請求項６に記載の方法。
8. ８．前記ベンゾジアゼピンが貯蔵層の１〜１０重量％を構成し、そして前記透過 促進剤が貯蔵層の２〜２０重量％を構成する、請求項６に記載の積層された複合 体。