PT100062A - Processo para a preparacao de intermediarios para a preparacao de inibidores deacat (acil-coenzima a: colesterol-acil-transferase) e intermediarios assim obtidos - Google Patents

Processo para a preparacao de intermediarios para a preparacao de inibidores deacat (acil-coenzima a: colesterol-acil-transferase) e intermediarios assim obtidos Download PDF

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PT100062A
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George Chang
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Description

3 - f ϊ 3 - f ϊ
Ο presente invento diz respeito processos para a síntese de intermediários para a preparação de inibidores N-arilo e N-heteroarilamida da enzima de acilo da coenzima A: aciltrans-ferase de colesterol (ACAT) e aos intermediários utilizados nesses processos.
Os inibidores de ACAT anteriormente existentes com intermediários sintéticos que podem ser preparados pelos processos de acordo com o presente invento encontram-se descritos e reivindicados no pedido de patente PCT nos E.U.A. ns 89/04033, intitulado "New N-Aryl and N-Heteroarylamide and Urea Derivatives as Inhibitors of Acyl Coenzyme A: Cholesterol Acyl Transferase" (Novos Derivados de N-Arilo, de N-Heteroarilamida e de Ureia como Inibidores da Coenzima A de Acilo : Acil Transferase de Colesterol) depositado em 15 de Setembro de 1989. Também se encontram descritos e reivindicados no pedido de patente (continuação parcial) ns 648677 que reivindica prioridade relativamente a esta patente PCT e que foi depositado em 31 de Janeiro de 1991. Estes inibidores de ACAT são úteis na prevenção da arteriosclerose, do enfarte do miocãrdio e de apoplexias. 0 colesterol que é consumido na dieta (colesterol dietético) é absorvido como colesterol livre pelas células da mucosa do intestino delgado. Em seguida é esterifiçado pela enzima ACAT, carregado em partículas designadas por quilomicrons e libertado na circulação sanguínea. Os quilomicrons são partículas em que o colesterol dietético é carregado e transportado para a circulação sanguínea. Ao inibir a acção da ACAT, os inibidores de ACAT atrás referidos evitam a absorção intestinal do colesterol dietético, assim reduzindo os níveis de colesterol no soro sanguíneo. Os inibidores de ACAT são portanto úteis na prevenção da arteriosclerose, dos ataques cardíacos e das apoplexias. 4 - b ϊ
Além disso, ao inibirem a acção da ACAT, os inibidores de ACAT atrás referidos permitem a remoção do colesterol das paredes dos vasos sanguíneos. Esta actividade torna estes compostos úteis no retardamento ou na inversão da evolução da arteriosclerose bem como na prevenção de ataques cardíacos e de apoplexias.
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um composto de uma das fórmulas III ou III',
em que R1 é seleccionado entre hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi em que a fracção benzilo pode estar substituída com um a três substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, halo (por exemplo cloro, fluoro, bromo ou iodo), . . . 1 5 5 nitro e trifluorometilo, ou R representa NHR , em que R representa
em que B, D, E e G representam, independentemente uns dos outros, carbono ou azoto na condição de pelo menos um entre B, De E representar azoto, e R , R , R e R são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre hidrogénio, alquilo com la 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, ciclo(alquil com 5 a 7 átomos de . 10 11 10 11 carbono)tio e NR R , em que R e R são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio e alquilo com 1 a 6 7 8 9 6 átomos de carbono, e em que R , R , R e R , quando ligados a um sistema bicíclico da fórmula A, podem estar ligados a qualquer um dos dois anéis deste sistema na condição de não estarem ligados a qualquer um dos dois anéis deste sistema mais de 3 . . . . „ . 2 substituintes diferentes de hidrogénio; R representa um hidro- 4 carboneto com 6 a 12 átomos de carbono; R é seleccionado entre alquilo de cadeia linear ou ramificada com 4 a 12 átomos de carbono, ciclo(alquil com 4 a 12 átomos de carbono)(alquilo com 1 a 6 átomos de carbono), fenilo, fenilo substituído, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)fenilo ou (alquil com la 6 átomos de carbono)(fenilo substituído) em que as fracções fenilo substituído e os benzotiazoles substituídos podem ter 1 a 3 substituintes que são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halo (por exemplo fluoro, cloro, bromo ou iodo) e trifluorometilo; compreendendo fazer-se reagir, respectivamente, um composto da fórmula II ou II'
12 . . em que R e R têm os significados atras indicados e X representa um grupo dissociável (por exemplo cloro, fluoro, bromo, iodo) ou 0 _ li R3-S-0 li 0 7 f
,\ S 3 em que R é seleccionado entre alquilo goiji 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo ou fenilo facultativamente substituído com alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, cloro, fluoro, bromo ou . . 4 4 iodo ou nitro), com um composto da fórmula HSR ,em que R tem o significado atrás indicado, na presença de uma base, ou com um sal metálico da fórmula MSR , em que M representa um metal . . 4 alcalino ou um metal alcalino-terroso e R tem o significado atrás indicado. Ί
Os compostos das fórmulas III e III' em que R repre- 5 ... senta NHR e as misturas destes compostos são mibidores de ACAT. 0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de um composto de uma das fórmulas III ou III', tal como foram atrás definidas, caracterizado por: a) se fazer reagir um composto da fórmula I ou I', 0
0
OH ou r1'^Y'R <i>)
OH 12 · em que R e R têm os significados atrás indicados, respectiva-mente, com um composto da fórmula 0 ll -S-
II 0 em que Y representa cloro, fluoro, bromo,
iodo ou 0S02R em que 3 3 R é tal como atrás foi definido, na presença de uma base, a fim de obter-se, respectivamente, um composto da fórmula II ou II', tal como1foi definido e em que X representa OSC^R ,e b) se fazer reagir o composto da fórmula II ou II' assim obtido com um 4 4 ... composto da formula HSR , em que R tem o significado anterior- mente definido, na presença de uma base, ou com um sal de metal 4 alcalino da formula MSR , em que M representa um metal alcalino ou alcalino-terroso e R4 tem o significado anteriormente definido. 0 presente invento diz igualmente respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula V ou V',
<v> <V»> em que R** e R”’ têm os significados atrás indicados, que compreen- , 4 de fazer-se reagir um composto de formula HSR , em que R4 é tal como atrás foi definido, ou com um sal de metal alcalino de fórmula MSR4 em que M é um metal alcalino ou alcalino terroso e R4 é tal com foi atrás definido com, respectivamente, um composto da fórmula XV ou XV', - 9 - ϊ
R5NH
(XV) ou
R°NH A/1 (XV’) 2 5 . . r . em que R , R e X têm os significados atrás indicados, na presença de uma base. O presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de um composto da fórmula v ou V',
R°NH A/' <v>
SR ou
<V’) compreende : a) fazer-se reagir, respectivamente, um composto da fórmula XVI e XVI', 10 - ϊ r5nh
OH (XVI) ou
R®NH A/ R2 (XVI>)
OH Ο κ
0 R5NH
R2 em que R e R têm os significados atrás indicados, na presença de uma base, a fim de obter-se, respectivamente, um composto da fórmula XVII ou XVII', (XVII) ou r5nh (XVIP)
X 2 5 em que R e R têm os significados atrás indicados e X representa 3 3^ .... 0S02R , e R e tal como foi atras definido, e b) fazer-se reagir um composto da fórmula XVII ou XVII' assim obtido com um composto da fórmula HSR4 em que R4 tem o significado atrás indicado, na presença de uma base, ou com um sal metálico da fórmula MSR4, em que M representa um metal - 11 - τ
alcalino ou um metal alcalino-terroso e R^ tem o significado atrás indicado. 0 presente invento diz ainda respeito a um processo para a preparação de um composto da fórmula V ou V',
r5NH A/' (V)
SfT ou
R*NH
SR (V>) 4 5 . . em que R e R são tal como atras foram definidos, que compreende 5 fazer-se reagir um composto da fórmula HNHR , com, respectivamen-te, um composto da fórmula XIV ou XIV', R120 A/1 (XIV)
SfT ou r12o <XIV»> .12
SR em que R e R têm os significados atrás mencionados e R _ è alcoxi com l a 6 átomos de carbono e benziloxi,na presença de um ácido de Lewis. 12 -
0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de um composto da fórmula IV ou IV',
(IV) UV»)
2 4 em que R e R têm os significados antenormente indicados, que compreende fazer-se reagir, respectivamente, um composto de uma das fórmulas XIV ou XIV', R120 uJy SR4 (XIV) R2 ou
2 4 12 ... . . em que R , R e R têm os significados atrás indicados, com iodotrimetil silano. 0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de um composto de uma das fórmulas V ou V', 13
2 4 5 em que R , R e R têm os significados atrás indicados, que compreende: a) fazer-se reagir, respectivamente, um composto de uma das fórmulas IV ou IV', 0 0
(IV) <IV’) 2 4 . em que R e R têm os significados atrás mencionados, com um haleto ácido, um anidrido ácido ou com um agente de acoplamento a fim de obter-se um composto acilante activo, e b) fazer-se reagir o composto acilante activo assim 5 5 obtido com um composto da fórmula NH-R , em que R tem o signi- ó ficado atrás indicado. Numa forma de realização preferida do presente invento o haleto ácido é seleccionado entre cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, tricloreto fosforoso, pentacloreto fosforoso, tribrometo fosforoso, pentabrometo fosforoso e oxi-cloreto fosforoso. Numa forma de realização preferida do presente invento o agente de acoplamento é seleccionado entre «
diciclohexilcarbodi-imida, Ν,Ν'-carbonildi-imidazole e N-etoxi-carbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina. 0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de um composto de uma das fórmulas V ou V',
em que R^ é seleccionado entre alquilo de cadeia linear ou ramificada com 4 a 12 átomos de carbono, ciclo(alquil com 4a 12 átomos de carbono)(alquilo com 1 a 6 átomos de carbono), fenilo, fenilo substituído, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)fenilo ou (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)(fenilo substituído) em que as fracções fenilo substituído e os benzotiazoles substituídos podem ter 1 a 3 substituintes que são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halo (por exemplo fluoro, cloro, bromo ou iodo) e 5 trifluorometilo; e R representa
em que B, D, E e G representam, independentemente uns dos outros, carbono ou azoto na condição de pelo menos um entre B, De E 15 -
6 7 8 9 representar azoto, e R , R , R e R são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre hidrogénio, alquilo com la 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, ciclo(alquil com 5 a 7 átomos de carbono)tio e NR10R1;L, em queR10 e R11 são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio e alquilo com la 6 átomos de carbono, e R , R , R e R , quando ligados a um sistema bicíclico da fórmula A, podem estar ligados a qualquer um dos dois anéis deste sistema na condição de não estarem ligados a qualquer um dos dois anéis deste sistema mais de 3 substituintes diferentes de hidrogénio, e R representa um hidrocarboneto com 6 a 12 átomos de carbono; compreendendo fazer-se reagir, respectivamente, um composto de uma das fórmulas XVa ou XVa',
0 r5nh^y'R (XVa) ou 0 (XVa’) B r 5 2 ... em que R e R têm os significados atrás mencionados, quer com um 4 4 ... composto da fórmula HSR , em que R tem o significado atras mencionado, na presença de uma base, quer com um composto da 4 fórmula MSR em que M representa um metal alcalino ou um metal 4 . , alcalino-terroso e R tem o significado atrás indicado. 16 16
0 presente invento diz também respeito a um método para a preparação de (S)-metil-2-hexiltiodecanoato^ou de (R)-metil-2--hexiltiodecanoato, caracterizado por: (a) se fazer reagir o (R) -metil-2-hidroxidecanoato ou o (S)-metil-2-hidroxidecanoato, respectivamente, com anidrido trifluorometanossulfónico (anidrido tríflico) na presença de uma base a fim de obter-se o (R)-metil--2-trifluorometanossulfonatodecanoato ou o (s)-metil-2-trifluorometanossulfonatodecanoato, respectivamente, e (b) se fazer reagir o (R)-metil-2-trifluorometanossulfonatodecanoato ou o (S) -metil-2-trifluorometanossulfonatodecanoato assim obtidos com hexanotiol, na presença de uma base. 0 presente invento diz também respeito a um método para a preparação de (S)-metil-2-hexiltiodecanoato ou de (R)-metil-2--hexiltiodecanoato, caracterizado por: (a) se fazer reagir o (R)-metil-2-hidroxidecanoato ou o (S)-meti1-2-hidroxidecanoato, respectivamente, com ácido metanossulfónico, azodicarboxilato de di-isopropilo, trifenilfosfina e uma base a fim de se obter o (R)-metil-2-metanossulfonatodecanoato ou o (S)-metil-2-metanos-sulfonatodecanoato, respectivamente, e (b) se fazer reagir o(R)—metil—2—metanossulfonatodecanoato ou o (S)-metil-2-metanos-sulfonatodecanoato assim obtidos com hexanotiol, na presença de uma base. 0 presente invento diz também respeito a um método para a preparação de (R)-metil-2-hidroxidecanoato e de (S)-metil-2--hidroxidecanoato, caracterizado por se fazer reagir metil-2-hi-droxidecanoato racémico com Lipase P-30. O presente invento diz ainda respeito a um método para a preparação quer de (R)-metilbenzilamónio-(2R)-hidroxidecanoato e de (R)-metilbenzilamónio-(2S)-hidroxidecanoato quer de (S)-metilbenzilamónio- (2R)-hidroxidecanoato e de
17 - I
(S)-metilbenzilamónio-(2S)-hidroxidecanoato, caracterizado por se fazer reagir, respectivamente, (R) -(+)-α-metilbenzilamina ou (S)-(-)-α-metilbenzilamina com ácido 2-hidroxidecanõico. 0 presente invento diz também respeito a um método para a preparação de ácido (S)-(-)-2-bromodecanóico ou de ácido (R) -(+)-2-bromodecanóico, caracterizado por se fazer reagir, respectivamente, o ácido (S)-2-aminodecanóico ou o ácido (R)-2--aminodecanóico com nitrito de sódio ou com nitrito de potássio e com um brometo de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso na presença de um ácido. 0 presente invento diz também respeito a processos para a preparação dos seguintes sais diastereoméricos: (R)-metilben- zilamõnio-(2R)-hidroxidecanoato, (R)-metilbenzilamónio-(2S)-hidroxidecanoato, (S)-metilbenzilamónio-(2R)-hidroxidecanoato, (S) -metilbenzilamónio-(2S)-hidroxidecanoato. 0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de diciclohexilamónio-(S)-hexiltiodecanoato e de diciclohexilamónio-(R)-hexiltiodecanoato que é um sal importante para a purificação dos intermediários ácido (S)-hexiltio-decanóico e (R)-hexiltiodecanóico. 0 presente invento diz também respeito a processos para a preparação de compostos das fórmulas IIA ou IIA',
Z ou
<11-0 » > z em que Z representa indicados. 1 2 OH e R , R e X têm os significados atrás 0 presente invento diz ainda respeito a um processo para a preparação de compostos das formulas xiv ou XIV', r120
AA <XIV) ou
„.-Y <XIV’>
SR
SR 2 4 12 em que R , R e R têm os significados atrás indicados. 19
DESCRICÃO PORMENORIZADA DO PRESENTE INVENTO
Os esquemas de reacção apresentados em seguida e a sua discussão ilustram os processos para a preparação dos compostos de acordo com o presente invento.
Nos esquemas de reacção e na sua subsequente discussão 1 12 R aR , X, Ye Zeas fórmulas estruturais I, I', II, II', Illa, Illa', V, V', XV, XV', XVI e XVI' têm os significados atrás apresentados, salvo menção em contrário. 20
ESQUEMA 1 0
ou 0
(IV») 21 <νιη ESQUEMA ?
<νη ο ΗΟ ΟΗ <νπη
(VII)
(VII')
(IX) 22 ESQUEMA 3
(IX’) ESQUEMA. 4
R2
NH;
HO υ ύ
Br (XII’) (XI)
Br ou (XII)
O
24 ESQUEMA 5
cvm»)
0
H,C
Ofls (II) ou
OH OH <vim (ix) 0
ΟΠ* (II») 25
No que diz respeito ao esquema 1 a reacção A (isto é, II ---> Illa) ilustra a reacção de deslocamento do tiol que converte compostos de uma das fórmulas II ou II' em que R1 não 5 representa hidroxi ou NHR para, respectivamente, os correspondentes compostos da fórmula Illa ou III'a. Esta reacção corresponde a uma inversão da característica estereoquímica no átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo e pode ser usada para preparar o desejado produto tiol substituído com ambas as carácter í st icas estereoquímicas (isto é, um composto da fórmula Illa ou Illa') consoante a natureza do composto de partida (isto é, um composto de uma das fórmulas II ou II', respectivamente). 0 deslocamento do tiol é efectuado mediante a reacção entre um composto de uma das fórmulas II ou II' com o composto da 4 formula HSR apropriado na presença de uma base ou com um sal de 4 metal alcalino da formula MSR em que M representa um metal . . 4 ... . . alcalino ou alcalino-terroso e R tem o significado atras indicado. As bases adequadas incluem as aminas terciárias (por exemplo trietilamina ou piridina), os carbonatos metálicos (por exemplo carbonato de césio ou de potássio), os hidretos metálicos (por exemplo hidreto de sódio ou de potássio), os hidróxidos metálicos (por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, as guanidinas substituídas (por exemplo tetrametilguanidina) e os alcóxidos metálicos (por exemplo t-butóxido de potássio e metóxido de sódio). Em geral, o solvente é um solvente inerte polar. São exemplos de solventes apropriados o cloreto de metileno (CI^C^) , o acetonitrilo (CH3CN), o tetrahidrofurano (THF) e o tolueno. As temperaturas de reacção podem estar compreendidas entre cerca de -78°C e cerca de 100°C. De preferência o deslocamento do tiol é efectuado na presença de trietilamina (TEA) em acetonitrilo a temperaturas compreendidas entre cerca de -30°C e cerca de 35°C. 26 26
Nos casos em que representa metoxi, os compostos da fórmula Illa ou Illa', obtidos do modo atrás descrito, podem ser convertidos, respectivamente, nos correspondentes compostos da fórmula
(IV) <iv») respectivamente, fazendo-os reagir com iodeto de trimetilsililo (que pode ser sintetizado por diversos métodos conhecidos, por exemplo usando cloreto de trimetilsililo e iodeto de sódio ou iodeto de trimetilsililo comercializado) num solvente polar, aprótico tal como acetonitrilo, CH2C12, dimetilsulfóxido (DMSO) ou dimeti1formamida (DMF), a temperaturas compreendidas entre cerca de 15°C e a temperatura de refluxo do solvente. Este procedimento é ilustrado na reacção c do esquema 1. De preferência a reacção é efectuada quer em acetonitrilo com cloreto de trimetilsililo e iodeto de sódio a cerca de 55°C e na presença de um catalizador de iodo quer em hexametildissilano e iodo, facultativamente num dos precedentes solventes próticos apoiares. Os 1 compostos de uma das formulas Illa ou Illa' em que R não repre-senta metoxi, hidroxi ou NHR , obtidos do modo atrás descrito, podem ser nos correspondentes ácidos da fórmula IV ou IV', respectivamente, por métodos conhecidos.
Tal como se mostra no passo D do esquema 1, a reacção dos produtos de uma das fórmulas IV ou IV7 com uma amina da fórmula R NH2 dá origem aos correspondentes inibidores ACAT da fórmula V ou V', respectivamente. Esta reacção é levada a cabo mediante a preparação de um ácido activado tal como um cloreto ou anidrido ácido. A reacção de formação da amida é tipicamente realizada num solvente polar aprótico tal como piridina/(cloreto 27
de itietileno), na presença de cloreto de oxalilo e de uma quantidade catalítica de DMF, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.
Tanto a preparação dos ácidos das fórmulas IV e IV' como a formação das amidas da fórmula V e V' preservam a este-reoquímica no átomo de carbono ligado ao grupo carbonilo e podem ser usadas para preparar produtos com ambas as características estereoquímicas mediante a escolha do composto de partida apropriado. A reacção B do esquema 1 ilustra um método para a preparação de inibidores de ACAT da fórmula V'a partir dos correspondentes ésteres da fórmula Illa, em que R não representa . . 5 hidroxi ou R NH. Fazem-se reagir os esteres com o composto 5 apropriado da fórmula NHR na presença de um ácido de Lewis. São ácidos de Lewis adequados o cloreto de estanho (II), o cloreto de titânio (IV), o propóxido de titânio (IV), o trimetilalumínio, o cloreto de zinco e o dicloreto de etilalumínio. Entre estes prefere-se o trimetilalumínio. Tipicamente, o solvente é um solvente polar inerte tal como cloreto de metileno, éter ou tolueno, sendo o cloreto de metileno o preferido. As temperaturas de reacção podem estar compreendidas entre cerca de 20°C e cerca de 100°C, sendo preferida uma temperatura aproximada de 55°C. Esta reacção preserva a estereoquímica do átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo e pode ser usada para preparar inibidores de ACAT de uma das fórmulas V ou V', mediante a escolha de um composto de partida com a estereoquímica apropriada. 1
Os compostos da fórmula II ou II'em que R representa 5 NHR podem ser directamente convertidos nos correspondentes inibidores de ACAT de uma das fórmulas V ou V', tal como é ilustrado na reacção E do esquema 1, mediante o deslocamento do tiol atrás descrito a propósito da recção A do esquema 1. 1
Os compostos de uma das fórmulas II ou II' em que R representa hidroxi e X representa cloro, fluoro, bromo ou iodo podem ser convertidos nos correspondentes inibidores de Acat de uma das fórmulas V ou V' de acordo com a sequência de reacção indicada nos passos F e D do esquema 1. De acordo com este procedimento, um composto da fórmula II ou II' é submetido ao deslocamento do tiol atrás descrito a propósito do passo A a fim de obter-se, respectivamente, um tiol ácido de uma das fórmulas IV ou IV' (passo F). Faz-se então reagir o tiol ácido com a amina 5 apropriada da fórmula NHR tal como atrás se descreveu a propósito do passo D a fim de obter-se a correspondente amida.
Os compostos da fórmula II ou II', em que X representa 3 . . 0S02R podem ser preparados mediante a reacção entre, respectiva- mente, um composto de uma das fórmulas I ou I' com o composto apropriado da fórmula
R
Y na presença de uma base. As bases, solventes e condições adequadas e preferidas para esta reacção são as mesmas que as atrás descritas a propósito do passo deslocamento do tiol. Os produtos das fórmulas II ou II'podem ser preparados in situ ou isolados a fim de serem usados no passo de deslocamento do tiol.
Esta reacção, ao contrário do deslocamento do tiol, preserva a estereoquímica no átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo. Pode ser usada para preparar produtos X-substi-tuídos coxn ambas as características estereoquímicas (isto é, compostos de ambas as fórmulas II e II7) mediante a escolha do apropriado composto de partida possuidor da mesma característica estereoqutmica (isto é, um composto de uma das fórmulas I ou I', respectivamente). . i
Os compostos da formula li ou II7, em que R representa hidroxi e x representa cloro, fluoro, bromo ou iodo pode ser preparado a partir das suas contrapartidas ácido 2-amino carboxí-lico tal como é ilustrado no esquema 4 para a preparação do bromoácido de uma das fórmulas XII ou XII7a partir do aminoácido de uma das fórmulas XI ou XI7, respectivamente. Os ácidos 2-amino carboxílicos são convertidos nas suas contrapartidas 2-halo possuidoras da mesma estereoquímica no átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo fazendo-as reagir com nitrito de sódio ou de potássio e um haleto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso na presença de um ácido. São exemplos de ácidos adequados que podem ser utilizados nesta reacção o ácido sulfúri-co e o ácido clorídrico, esta reacção é geralmente efectuada num solvente aquoso a uma temperatura compreendida entre cerca de -30°C e cerca de 100°C, sendo uma temperatura aproximada de 0°C a preferida.
Tal como se indicou atrás, os esquemas de reacção 2 e 3 ilustram o modo como determinados compostos de partida para a sequência de reacções do esquema 1 podem ser preparados mediante a resolução do ácido 2-hidroxidecanóico pelo processo de acordo com o presente invento.
No esquema 2 o ácido 2-hidroxidecanóico é convertido nos sais diastereoméricos (R)-metilbenzilamónio-(2R)-hidroxide-canoato (VII) e (R)-metilbenzilamónio-(2S)-hidroxidecanoato 30 30
(VII') fazendo-o reagir com (R)-(+)-α-metilbenzilamina. Alternativamente, o ácido 2-hidroxidecanóico racémico pode ser obrigado a reagir com a (S)-(-)-α-metilbenzilamina a fim de dar origem aos sais diastereoméricos (S)-(-)-α-metilbenzilamónio-(2R)-hidroxide-canoato e (S)-(-)-a-metilbenzilamónio-(2S)-hidroxidecanoato. Estas reacções são tipicamente efectuadas a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 20°C e cerca de 50°C, num solvente aprótico não polar que pode ser combinado com um solvente polar. Os exemplos de solventes adequados incluem o hexano, o tolueno, a água, a acetona e misturas de dois ou mais destes solventes. Prefere-se uma mistura de acetona e hexano.
Ambos os sais assim obtidos podem ser então obrigados a reagir com um ácido mineral ou orgânico (por exemplo o ácido sulfúrico ou o ácido acético) num solvente inerte tal como acetato de etilo, a fim de se obter o enantiómero puro do ácido 2-hidroxidecanóico com a mesma característica estereoquímica no átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo (por exemplo VII ---> VIII no esquema 2). A temperatura de reacção pode estar compreendida entre cerca de -78°C e cerca de 100°C, sendo de preferência uma temperatura aproximada da ambiente. Qualquer um dos enantiómeros puros do ácido 2-hidroxidecanôico pode ser então convertido no enantiómero puro de metil-2-hidroxidecanoato com a mesma característica estereoquímica no átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo mediante o tratamento com metanol e ácido clorídrico a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e cerca de 100°C (por exemplo, VIII ---> IX no esquema 2). 0 solvente pode ser metanol ou outro solvente polar aprótico inerte tal como metanol/THF, metanol/(cloreto de metileno) ou metanol/tolueno. Os ésteres metílicos enantiomericamente puros obtidos do modo atrás descrito podem ser usados como compostos de partida para a preparação de inibidores de ACAT de uma das 31 31
fórmulas V ou V'de acordo com o procedimento do esquema 1 (isto é, II --> Illa —> IV —> V ou II —> Illa --> V).
Um método alternativo para a resolução do ácido 2-hi-droxidecanóico encontra-se ilustrado no esquema 3. De acordo com este método, o ácido 2-hidroxidecanóico racémico (VI) é primeiramente convertido no éster metílico racémico (X) fazendo-o reagir com metanol e ácido clorídrico do modo descrito a propósito da reacção análoga do esquema 2 (VIII —> IX). O éster metílico racémico (X) é então obrigado a reagir com Lipase P-30 a fim de obter-se o (R)-metil-2-hidroxidecanoato IX e o ácido (S)-2-hidro-xidecanóico (VIII'). Esta reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura compreendida entre cerca de 5°C e cerca de 55°C em água ou num solvente miscível com água, ou na interface orgâni- ca/aquosa de um solvente miscível com água e de um co-solvente ortgânico. São exemplos de solventes apropriados as misturas dimetilsulfóxido (DMSO)/água, tolueno/água, metanol/água, hexa-no/água e tetrahidrofurano (THF)/água. A temperatura preferida está compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50°C e o solvente preferido é a água. 0 pH é geralmente mantido em valores compreendidos entrte cerca de 6,0 e cerca de 8,0.
0 éster metílico enantiomericamente puro da fórmula IX ((R)-metil-2-hidroxidecanoato) pode ser usado para preparar inibidores ACAT da fórmula V mediante a sua submissão à sequência de reacções do esquema 1 (isto é, II —> Illa —> IV —> V ou II —> Illa ---> V). Dado que a reacção de deslocamento do tiol do esquema 1 (isto é, II —> Illa) inverte a estereoquímica no átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo, a combinação destes procedimentos dá exclusivamente origem a inibidores ACAT da fórmula V. 32
Os inibidores ACAT da fórmula V7 podem ser preparados mediante a conversão do ácido (2S)-2-hidroxidecanóico enantiome-ricamente puro obtido a partir da resolução com Lipase P-30 para se obter o éster metílico da fórmula IX7, com a mesma estereoquí-mica no átomo de carbono, e a subsequente submissão do éster metílico assim obtido ao esquema de reacção 1.
Alternativamente, IX7ou IX pode ser reciclado pela inversão de Mitsonobu da estereoquímica do átomo de carbono ligado ao hidroxi mediante a formação de um grupo mesilato do modo ilustrado no esquema 5. Os compostos das fórmulas II ou II7, em que X representa 0S02CH3 podem ser preparados mediante a reacção do composto de uma das fórmulas IX7 ou IX, respectivamen-te, com ácido metanossulfónico, uma base, trifenilfosfina e azodicarboxilato de di(alquilo com 1 a 6 átomos de C), de preferência azodicarboxilato de di-isopropilo. As temperaturas de reacção podem estar compreendidas entre cerca de 20°C e cerca de 100°C, tendo de preferência um valor próximo de 75°C. As bases adequadas podem ser escolhidas entre quaisquer bases impedidas amina disponíveis, sendo a trietilamina a preferida. Em geral, o solvente é inerte, tal como cloreto de metileno, éter ou tolueno, sendo o tolueno o solvente preferido. Esta reacção, tal como o deslocamento do tiol, inverte a estereoquímica no átomo de carbono alfa ligado ao grupo carbonilo. Pode ser usada para preparar produtos X-substituídos com ambas as características estereoquímicas (isto é, compostos das fórmulas II ou II7) mediante a escolha do composto de partida apropriado com a estereoquímica oposta (isto é, um composto da fórmula IX7 ou IX, respectivamente).
Em ambos os processos atrás descritos a pressão não é crítica, salvo menção em contrário. As pressões compreendidas entre cerca de 0,5 atmosferas e cerca de 5,0 atmosferas são 33
geralmente adequadas e a pressão ambiente (isto é, cerca de 1 atmosfera) é a preferida por uma questão de conveniência.
Os exemplos que se seguem ilustram o presente invento seu âmbito.
Os pontos de fusão foram determinados com um aparelho de ponto de fusão capilar de Thomas-Hoover e não foram corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foram registados num espectrõmetro de 300 MHz Bruker em CDC13, salvo menção em contrário. Os espectros de infravermelhos foram registados num espectrofotómetro Perkin-Elmer 283B e foram realizados com amostras puras. A cromatografia "flash" foi efectuada sobre Kieselgel 60 (marca registada) (malha 230-400). Todos os reagentes foram usados tal como foram recebidos e não foram submetidos a qualquer purificação ulterior.
X EXEMPTiQ 1 - i-g-Metilbenzilamónio-2-hidroxidecanoato O ácido 2-hidroxidecanóico racémico (Μ. N. Camien e M. s. Dunn, J. Biol. Chem. 211. 593, 1954) (74 g, 0,393 mol) foi suspendido em 1,8 litro de acetona a 5% em hexano. A R-(+)-a-me-tilbenzilamina (50,7 ml, 47,6 g, 0,393 mol) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 (2R)-2-hidroxidacenoato de R-(+)-a-metilbenzilamónio (60,0 g, 0,194 mol, 49%) foi recolhido por filtração. 0 sal foi purificado mediante recristalização a partir de uma solução a 10% de acetona em hexano (600 ml), obtendo-se o (2R)-2-hidroxideca-noato de R-(+)-a-metilbenzilamónio (43,43 g, 0,14 mol, 36%) sob a forma de um sólido branco: p.f. 94-95°C [a]D=+17,7° (c=l, MeOH)
Anãl. calc. para C18H29N03: C 69,87; H 9,45; N 4,53%
Encontrado: C 69,83; H 9,86; N 4,50% EXEMPLO 2 Ácido ÍR^-2-hidroxidecanóico O (2R)-2-hidroxidecanoato de R-(+)-a-metilbenzilamónio (42,43 g, 0,137 mol) foi colocado em 140 ml de acetato de etilo. Adicionaram-se 140 ml de HC1 IN e a mistura foi agitada durante meia hora. A fase orgânica foi separada, lavada com porções de 30 ml de HCl in e com solução salina e secada (MgS04). Após concentração o ácido (R)-2-hidroxidecanôico (25,63 g, 0,136 mol, 99%) foi isolado sob a forma de um sólido branco: p.f. 77,5-78,5°C [a]D=-4,9° (c=l, CHC13) IV (CHC13) 3657, 3517, 3385, 1602, 1457, 1343, 1261, 1210, 1127, 1088, 1034, 893, 751 cm-1 “•H NMR S 4,25 (dd, 1H, J=7,5 Hz), 1,83-1,25 (m, 14H) , 0,85 (t, 3H, J=5,4 HZ) 13C NMR δ 179,57, 70,36, 34,04, 31,84, 29,39, 29,27, 29,23, 24,78, 22,65, 14,04
Anál. calc. para ciqH20°3: c 63/80/ H 10,71 %
Encontrado: C 63,84; H 10,48% EXEMPLO 3 (R)-Metil-2-hidroxidecanoato
Adicionou-se cloreto de acetilo (21 ml, 0,295 mol) a 225 ml de metanol a 0°c. A solução ácida de metanol foi adicionada a ácido (R)-2-hidroxidecanóico (15,96 g, 0,0847 mol) em 20 ml de metanol a 0°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A reacção foi bruscamente arrefecida mediante a adição de solução saturada de NaHC03 e o pH foi ajustado para 9. O metanol aquoso foi extraído com duas porções de 800 ml de hexano. Os extractos em hexano combinados foram secados (MgS04) e concentrados, obtendo-se o (R)-metil-2--hidroxidecanoato (17,10 g, 0,0845 mol, 99%) sob a forma de um óleo transparente: [a]D=-3,9° (0=1,2, MeOH) IV (CHC13) 3665, 3535, 2853, 1601, 1439, 1377, 1262, 1220, 1130, 1089, 1000, 634 cm"1 ΧΗ NMR S 4,16 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,77-1,24 (m, 14H), 0,85 (t, 3H, J=6,50 Hz)
Anál. calc. para cnH22°3: C 65/307 H 10,96%
Encontrado: c 65,00; H 11,33% EXEMPLO 4 Ácido (S)-2-hidroxidecanóico A Lipase P-30 (Amano de Pseudomonas Fluorescensl (1 g, 5% em peso) foi dissolvida em 140 ml de H20 e o pH da solução foi ajustado para 7,5 com uma solução IN de NaOH. Adicionou-se 2-hidroxidecanoato de metilo racémico (20,12 g, 0,995 mol) (CP ns 112 994) à solução de enzima e o pH foi controlado de modo a manter-se entre 6 e 8. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas (foi-lhe adicionado NaOH IN num total de 46,5 ml) e processada mediante a adição de 140 ml de metanol. O álcool aquoso foi extraído com hexano (3x200 ml). Os extractos em hexano foram combinados e secados (MsS04). Após concentração obteve-se o desejado (R)-meti1-2-hidroxidecanoato (10,08 g, 0,049 mol, 50%): [a]D=-3,l° (c=l, MeOH)
Os extractos aquosos foram acidificados até o pH atingir um valor entre 1 e 2 com HCl e extraídos com duas porções de acetato de etilo (200 ml). Os extractos orgânicos combinados 37 foram secados (MgSO^) e concentrados, obtendo-se o ácido (S)-2--hidroxidecanóico (8,91 g, 0,047 mol, 47%): p.f. 70-72°C [a]D=-l,70 (c=l, MeOH) o (R)-metil-2-hidroxidecanoato enriquecido (9,95 g, 0,049 mol) resultante da hidrólise inicial foi novamente submetido a condições de reacção idênticas usando Lipase P-30 (1,02 g, 10% em peso) em H20 (40 ml). O pH foi controlado mediante a adição de NaOH IN. Passadas 4 horas, tinham sido adicionados 5,4 ml de base e a reacção foi interrompida mediante a adição de H20 (50 ml) e de MeOH (30 ml). A mistura de reacção extraída com hexano (3x200 ml), as fracções orgânicas combinadas foram filtradas, lavadas com solução salina e secadas (MgSO^). Após concentração obteve-se o desejado (R)-metil-2-hidroxidecanoato (8,64 g, 0,043 mol, 87%) (CP na 114 253): [a]D=-3,8° (c=l, MeOH)
Alternativamente, o hidroxiéster racémico (16,2 g, 8013 mmol) pode ser dissolvido em tolueno (65 ml). Foi-lhe adicionado H20 (150 ml), o pH foi ajustado mediante a adição de NaOH IN e a enzima (0,81 g, 5% em peso) foi adicionada à solução. Passadas 33 horas a reacção tinha consumido 37,4 ml de NaOH IN. A mistura de reacção foi bruscamente arrefecida mediante a adição de Darco (4,6 g), hexano (150 ml) e Celite (10,4 g) e agitada durante 0,25 horas. A mistura de reacção foi filtrada sobre um leito de Celite (12 g) e o filtro foi lavado com hexano (3x200 ml). Cada uma das lavagens com hexano foi usada para extrair a fase aquosa. A fracções orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e solução salina e concentradas, obtendo-se o (R)-metil-2-hidroxidecanoato (6,20 g, 0,031 mol, 38%): t 38
[a]D=-3,2° (c=l, MeOH)
Alternativamente, o hidroxiêster racémico (5,35 g, 26,5 mmol) pode ser dissolvido em MeOH (24 ml). Foi-lhe adicionada H20 (56 ml) e a enzima (0,268 g, 5% em peso) e o pH foi ajustado mediante a adição de NaOH IN. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 55 horas após o que tinham sido adicionados 15,0 ml de base. Adicionou-se hexano (150 ml) além de Celite (2 g) e a mistura de reacção foi agitada durante 0,25 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite (6 g) e o filtro foi lavado com hexano (50 ml). 0 filtro foi lavado com hexano (2x150 ml) e cada uma das lavagens com hexano foi usada para extrair a fracção em metanol aquoso. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secadas (MgS04^ obtendo-se o (R)-metil-2-hidroxidecanoato (2,27 g, 0,011 mol, 43%) : [a]D=-3,5° (c=l, MeOH) EXEMPLO 5 (S)-Metil-2-hexiltiodecanoato 0 (R)-metil-2-hidroxidecanoato (202,3 g, 1,00 mol) foi dissolvido em 5 litro de acetonitrilo anidro. 0 recipiente de reacção foi enxaguado com azoto e arrefecido até a sua temperatura interna atingir -25°C. Adicionou-se lentamente anidrido tríflico (185 ml, 310 g, 1,10 mol) e em seguida trietilamina (TEA) (150 ml, 111 g, 1,10 mol) a uma velocidade tal que a temperatura interna permanecesse abaixo de -20eC.
Adicionou-se rapidamente hexanotiol (193 ml, 162 g, 1,30 mol) e, em seguida e lentamente, TEA (181 ml, 131 g, 1,30 mol). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. A CCF (cromatografia em camada fina, eluição com hexano:(acetato de etilo) 10:1) revelou o (S)-metil-2-hexiltiodecanoato para Rf«0,5, 0 acetonitrilofoi azeotropicamente misturado com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado com 3 litro de água e depois com 1 litro de solução salina. A fracção orgânica foi secada com MgSC>4 e concentrada até obter-se um óleo. O óleo foi filtrado através de gel de sílica (15 g de sílica por cada 1 g de produto em bruto), eluído com hexano e enxaguado com hexano/(acetato de etilo) 30:1, obtendo-se o (S)-metil-2-hexiltiodecanoato (295 g, 0,97 mol, 97%) sob a forma de um óleo incolor: [α]β=-72,5° (c-1, MeOH) 2,55 (m, 2H), 31,30, 29,30, -½ NMR S 3,71 (S, 3H); 3,21 (dd, 1H, J=7 Hz, 8 Hz), 1,88-1,15 (m, 22H), 0,95 (m, 6H) 13C NMR S 173,46, 52,05, 46,4, 31,81, 31,46, 31,37, 22,50, 14,06, 13,99 C 67,50; H 11,33% C 67,60; H 11,45% 29,17, 28,51, 27,38, 22,63, Anál. calc. para C^H^C^S: Encontrado: EXEMPLO 6 f S)-Metil-2-hexiltiodecanoato
Seguindo o procedimento delineado no Exemplo 3, converteu-se o ácido (S)-2-hidroxidecanóico (3,65 g, 0,019 mol) no (S)-metil-2-hidroxidecanoato (3,56 g, 0,017 mol, 93%).
Adicionou-se ácido metanossulfónico (0,135 ml, 2,08 mmol) a tolueno (4 ml) e em seguida adicionou-se trietilamina (0,29 ml, 2,08 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se trifenilfosfina (0,571 g, 2,18 mmol) â solução amarela pálida. Dissolveu-se o (S)-metil-2-hidroxidecanoato (0,352 g, 1,74 mmol) em tolueno (1 ml) e adicionou-se à mistura de reacção. Adicionou-se lentamente azodicarboxilato de di-isopropilo (97%, 0,4 ml, 2,18 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida num banho a 75°C durante 15 horas. A mistura de reacção foi concentrada e depois tomada em acetato de etilo (60 ml) e a fracção orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato e com solução salina. A fracção orgânica foi secada (MgSC>4) e concentrada, obtendo-se o (R)-me-til-2-metanossulfonatodecanoato. Este composto não foi purificado e foi directamente submetido ao deslocamento. O (R)-metil-2--metanossulfonatodecanoato (1,74 mmol, assumido) foi dissolvido em acetonitrilo (10 ml) e adicionou-se hexanotiol (0,49 ml, 3,47 mmol) à solução resultante. Adicionou-se tetrametilguanidina (0,22 ml, 1,74 mmol) à mistura de reacção e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi vertida para dentro de acetato de etilo (50 ml) e lavada com uma solução saturada de bicarbonato seguida de solução salina. A fracção orgânica foi secada e concentrada até obter-se um resíduo oleoso que foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica usando hexano e hexano:(acetato de etilo) 5:1 como 9 41
eluentes obtendo-se o (S)-metil-2-hexiltiodecanoato (0,33 g, 1,09 mmol, 63% em ambos os passos).
[a]D=-67,32° (c=0,71, MeOH)
Alternativamente, esta sequência pode ser combinada num só passo. O (R)-meti1-2-hidroxidecanoato (0,209 g, 1,03 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml). A esta solução foi adicionado ácido metanossulfónico (74 μΐ, 1,14 mmol), trietilamina (148 /il, 1,65 mmol) e finalmente trifenilfosfina (0,433 g, 1,65 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até a uma temperatura de banho de 90°C durante 4 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente (t.a.). Adicionaram-se hexanotiol (0,31 ml, 2,07 mmol) e tetrametil guanidina (0,26 ml, 2,07 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à t.a. durante uma hora. A mistura de reacção foi extraída com hexano (20 ml) e lavada com HCl 0,5N (20 ml), HC1 IN (15 ml) e H20 (15 ml), foi secada (MgS04) e foi concentrada até obter-se um óleo. O óleo foi purificado mediante cromatografia em gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 30:1 como eluenté, obtendo-se o (R)-metil-2-hexiltiodecanoato (o,315 g, 1,03 mmol, 100%).
[a]d=+53,9 0 (c=l,3, MeOH) EXEMPLO 7 (S)-Metil-2-feniltiodecanoato
Seguindo o procedimento do Exemplo 5, converteu-se o (R)-metil-2-hidroxidecanoato (0,99 g, 4,90 mmol) no triflato com o auxílio de anidrido tríflico (0,95 ml, 5,65 mmol) e de 2,6-lu-tidina (0,66 ml, 5,63 mmol). 0 triflato foi deslocado com tiofe-nol (0,62 ml, 5,88 mmol) na presença de TEA (1,57 ml, 11,3 mmol). e 42
0 desejado (S)-metil-2-feniltiodecanoato (1,48 g) foi purificado mediante cromatografia em gel de sílica (1,00 g, 3,39 mmol, 69%).
[a]D=-101,2° (c=l,3, MeOH) XH NMR δ 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 3,63 (dd, 1H, J=6,8 Hz, 8,3 HZ), 3,62 (S, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,43-1,24 (m, 12H), 0,86 (t, 3H, J=6,8 Hz). EXEMPLO 8 (S)-Metil-2-feniltiodecanoato O (R)-meti1-2-hidroxidecanoato (1,15 g, 5,68 mmol) foi dissolvido em 12 ml de cloreto de metileno com o auxílio de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) catalítica. A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C e foi-lhe adicionado cloreto de metanos-sulfonilo (0,53 ml, 6,82 mmol) seguido de TEA (1,9 ml, 13,6 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluída com 20 ml de acetato de etilo e lavada com água (10 ml) e com HC1 IN (10 ml). A fracção orgânica foi lavada com solução salina, foi secada (MgS04) e foi concentrada, obten-do-se o (R)-metil-2-metanossulfonatodecanoato sob a forma de um óleo cor de laranja (1,39 g, 4,95 mmol, 87%). ΧΗ NMR S 4,99 (dd, 1H, J=7,0 Hz, 7,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,43-1,23 (m, 12H), 0,84 (t, 3H, J=6,8 Hz) 43
EXEMPLO 9 (R)-Metil-2-(4-metilfenilsulfonato^decanoato O (R)-metil-2-hidroxidecanoato (1,02 g, 5,03 mmol) foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno com o auxílio de DMAP catalítica. A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C e foi-lhe adicionado cloreto de tosilo (1,15 g, 6,04 mmol) seguido de TEA (1,68 ml, 12,08 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até à ta sob agitação contínua durante 19 horas. A mistura de reacção foi diluída com 20 ml de acetato de etilo e lavada com HC1 IN (10 ml) e com solução salina, foi secada (MgSO^) e foi concentrada até obter-se o tosilato desejado sob a forma de um óleo cor de laranja (1,90 g). O tosilato foi purificado mediante cromatografia em gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 5:1 como eluente, obtendo-se o (R)-metil-2-(4-metilsulfonato)decanoato sob a forma de um óleo límpido (1,58 g, 4,43 mmol, 88%). NMR S 7,76 (d, 2H, J=8,4 Hz) , 7,31 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,76 (dd, 1H, J=5,8 Hz, 7,0 Hz), 3,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,24-1,05 (m, 12H), 0,83 (t, 3H, J=6,8 Hz) EXEMPLO 10 f S)-Metil-2-feniltiodecanoato O (R) -metil-2-metanossulfonatodecanoato (0,276 g, 0,984 mmol) foi dissolvido em 1 ml de CH3CN. A esta solução foi adicionado tiofenol (106 μΐ, 1,03 mmol) e TEA (133 μΐ, 1,03 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à t.a. durante 12 horas. A mistura de reacção foi diluída com 5 ml de hexano e lavada com 5 ml de MeOH básico (5,4 g de NaHC03 e 200 ml de E^O diluídos de modo a perfazer 1 litro com MeOH),5 ml de H20 e depois lavada com solução salina, secada (MgS04) e concentrada obtendo-se o (S)--metil-2-feniltiodecanoato (0,253 g, 0,859 mmol, 87%) sob a forma de um óleo límpido.
[a]D=-100,2° (c=l, MeOH)
Seguindo o procedimento atrás delineado tratou-se o (R)-metil-2-metanossulfonatodecanoato (0,286 g, 1,02 mmol) com tiofenol (110 μΐ, 1,07 mmol) obtendo-se o (S)-metil-2-feniltio-decanoato (0,255 g, 0,865 mmol, 85%).
[a]D=-94,5° (c=l, MeOH)
Anál. calc. para ci7H26°2S: C 69,34; H 8,90%
Encontrado: C 68,97; H 8,80% EXEMPLO 11 (S)-Metil-2-hexiltiodecanoato
Seguindo o procedimento delineado no Exemplo precedente 10 dissolveu-se o (R)-metil-2-metanossulfonatodecanoato (0,098 g, 0,35 mmol) em CH3CN (1 ml) e adicionou-se-lhe hexanotiol (68 μΐ, 0,385 mmol). A esta solução foi adicionada tetrametil guanidina (48 μΐ, 0,35 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à ta durante 5 horas. A mistura de reacção foi extraída com hexano (3x6 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 IN e secadas (MgS04). Após concentração obteve-se o desejado (S)--metil-2-hexiltiodecanoato (0,106 g, 0,35 mmol, 100%).
[a]D=-69,0° (c=l,05, MeOH)
Este material podia ser purificado por cromatografia sobre gel de sílica, usando hexano 30 para 1 em acetato de etilo como eluente para se obter o desejado (S)-metil-2-hexiltiodeca-noato (0,098 g, 0,32 mmol, 93%) [a]D=-71,8° (c=l,06, MeOH) EXEMPLO 12 (S)-Metil-2-feniltiodecanoato
Seguindo o procedimento do Exemplo 11 tratou-se o (R)-metil-2-(4-metilfenilsulfonato)decanoato (0,594 g, 1,67 mmol) com tiofenol (0,19 ml, 1,83 mmol) e tetrametil guanidina (0,23 ml, 1,83 mmol) obtendo-se o (S)-metil-2-feniltiodecanoato (S)--metil-2-feniltiodecanoato (0,458 g, 1,55 mmol, 93%).
[a]D=-82,0° (c=l,03, MeOH) EXEMPLO 13 (S)-Metil-2-hexiltiopropionato 0 (R)-metil lactato (0,587 g, 5,55 mmol) foi tratado do modo descrito no Exemplo 5 com anidrido tríflico (1,07 ml, 6,38 mmol) e TEA (0,89 ml, 6,39 mmol) em 11 ml de CH^CN. Adicionaram--se hexanotiol (1,07 ml, 7,21 mmol) e TEA (1,01 ml, 7,21 mmol), processou-se a mistura de reacção do modo descrito no Exemplo 5 e purificou-se mediante cromatografia em gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 25:1 como eluente. Obteve-se o (S)-me-til-2-hexiltiopropionato sob a forma de um óleo amarelo límpido (0,737 g, 3,61 mmol, 65%). 46 46
[a]D=-128° (c=l, MeOH) ΧΗ NMR δ 3,69 (s, 3H), 3,36 (q, 1H, J=7,19 Hz), 2,54 (m, 2H), 1,60-1,17 (m, 8H), 1,39 (d, 3H; J=7,19 Hz), 0,84 (t, 3H, J=6,79 Hz) 13C NMR δ 173,35, 51,85, 40,70, 31,23, 31,13, 29,11, 28,36, 22,36, 17,00, 13,81 EXEMPLO 14 -Metil-2-hexiltiopropionato O (S)-metil lactato (0,571 g, 5,27 mmol) foi submetido à sequência de reacções do Exemplo 5 com anidrido tríflico (1,02 ml, 6,05 mmol) e 2,6-lutidina (0,71 ml, 6,05 mmol) em 11 ml de ChgCN. Adicionaram-se hexanotiol (1,02 ml, 6,84 mmol) e TEA (1,91 ml, 13,7 mmol), processou-se a mistura de reacção resultante do modo descrito no Exemplo 5 e purificou-se mediante cromatografia em gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 25:1 como eluente. Obteve-se o (R)-metil-2-hexiltiopropionato sob a forma de um óleo amarelo límpido (0,933 g, 4,56 mmol, 86%).
[a]D=+130° (c=l, MeOH)
Anál. calc. para cioH20°2S: C 58,78; H 9,87%
Encontrado: C 59,76; H 9,99% EXEMPLO 15 (S)-Metil-2-feniltiopropionato 0 (R)-metil lactato (0,571 g, 5,31 mmol) foi submetido à sequência de reacções do Exemplo 5 com anidrido tríflico (1,03 47 47
ml, 6,11 mmol) e 2,6-lutidina (0,74 ml, 6,38 mmol) em 10 ml de Ch^CN. Adicionaram-se hexanotiol (0,73 ml, 6,91 mmol) e TEA (1,93 ml, 13,8 mmol), processou-se a mistura de reacção resultante do modo descrito no Exemplo 5 e purificou-se mediante cromatografia em gel de silica usando hexano:(acetato de etilo) 25:1 como eluente. Obteve-se o (S)-metil-2-hexiltiopropionato sob a forma dé um óleo amarelo límpido (0,511 g, 2,60 mmol, 49%).
[a]D=-165,4° (c=l,2, MeOH) ΧΗ NMR S 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 3,78 (q, 1H, J=7,12 Hz), 3,65 (S, 3H), 1,47 (d, 3H, J=7,12 Hz) 13C NMR S 172,87, 133,15, 133,01, 128,92, 128,00, 52,11, 45,07, 17,43 EXEMPLO 16 -Metil-2-hexiltiofenllacetato O (S)-metil mandelato (0,704 g, 4,24 mmol) em 9 ml de 3CN foi submetido à sequência de reacções do Exemplo 5. Adicionaram-se anidrido tríflico (0,82 ml, 4,87 mmol) e 2,6-lutidina (0,57 ml, 4,87 mmol) e o triflato foi deslocado com hexanotiol (0,82 ml, 5,51 mmol) e TEA (1,54 ml, 11,0 mmol). Esta reacção foi agitada a -5°C durante 48 horas. O processamento descrito no Exemplo 5 e a cromatografia em gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 10:1 como eluente deram origem ao(R)-metil-2-he-xiltio-fenilacetato (0,73 g, 2,74 mmol, 65%) sob a forma de um óleo límpido. 48 [α]0=-2/6° (C=1,2, MeOH) ΧΗ NMR δ 7,45 (m, 2Η), 7,30 (m, 3Η), 4,57 (s, 1Η), 3,72 (S, 3Η), 2,49 (m, 2Η), 1,58-1,15 (m, 8Η), 0,85 (t, 3Η, J=7,02 Hz) 13C NMR δ 171,14, 128,30, 127,97, 127,86, 52,28, 51,95, 31,75, 31,16, 28,29, 22,31, 13,79 EXEMPLO 17 (S) -Metil-2-hexiltiof enilacetato
Submeteu-se o (R)-metil mendelato (0,657 g, 3,96 mmol) em 8 ml de Ch3CN à mesma sequência de reacções do Exemplo 5. Adicionaram-se anidrido trlflico (0,77 ml, 4,55 mmol) e TEA (0,63 ml, 4,55 mmol) seguidos de hexanotiol (0,76 ml, 5,15 mmol) e TEA (0,72 ml, 5,15 mmol). A mistura de reacção foi agitada a -5°C durante mais de 48 horas. Após o processamento descrito no Exemplo 5 e a purificação mediante cromatografia em gel de sílica usando hexano:(acetato de etilo) 25:1 como eluente isolou-se o (S)-metil-2-hexiltiofenilacetato (0,501 g, 1,88 mmol, 48%) sob a forma de um óleo límpido.
[a]D=+3,3° (c=l, MeOH) HRMS 1 calc. para ci5Hi4°2S: 266,1346
Encontrado: 266,1343 1 HRMS = espectro de massa de alta resolução (EMAR) EXEMPLO 18 Ácido (S)-2-hexiltiodecanóico A um balão de 12 litros equipado com um condensador e um agitador superior foram adicionados (S)-metil-2-hexiltiodeca-noato (302,5 g, 1,00 mol) e 3 litros de acetonitrilo anidro. A esta solução foram adicionados iodeto de sódio (600 g, 4,00 mol) e iodo (25,4 g, 0,10 mol) seguidos de clorotrimetilsilano (543 g, 635 ml, 5,00 mol). A mistura de reacção foi aquecida até atingir a temperatura interna de 55°C. Passadas 12 horas adicionou-se mais clorotrimetilsilano (130 g, 152 ml, 1,20 mol) e a agitação foi prosseguida durante mais 8 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C, foram-lhe adicionados 6 litros de hexano seguidos de 1 litro de água e permitiu-se que as fracções se separassem. A fracção em hexano superior foi isolada e posta de parte. As fracções combinadas em CH3CN/água foram extraídas com hexano (2x6 litros). As fracções em hexano combinadas foram lavadas com 1 litro de água, Na2S2C>3 0,1M (2x3 litros) e uma vez com 3 litros de (solução salina)/água 1:1. Os extractos em hexano combinados foram secados com MgS04, filtrados e concentrados obtendo-se o ácido (S)-hexiltiodecanóico (260 g, 0,90 mol, 90%) sob a forma de um óleo incolor: [a]D=-59,4° (c=l, MeOH) ΧΗ NMR 6 3,19 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,95-1,18 (m, 22H), 0,95 (m, 6H) 0 ácido (S)-hexiltiodecanóico foi purificado mediante a formação do sal diciclohexilamina. 0 ácido (2S)-2-hexiltiodecanóico (0,30 g, 1,05 mmol) foi dissolvido em 5 ml de CH3CN e a esta solução foi adicionada diciclohexilamina à t.a. Após 50 50
agitação durante uma hora recolheram-se os sais por filtração e recristalizaram-se em 5 a 10 ml de CH3CN. Recolheu-se o (S)-2-he-xiltiodecanoato de diciclohexilamónio (0,420 g, 0,89 mol, 85%) por filtração, p.f. 84-85°C. O sal foi dissociado mediante a sua agitação em HC1 IN e hexano durante uma hora. O ácido (2S)-2-he-xiltiodecanóico foi recuperado mediante extracção tal como atrás se descreveu.
Alternativamente, dissolveu-se o (S)-metil-2-hexiltio-decanoato (5,092 g, 16,8 mmol) em cloreto de metileno (51 ml). A esta solução foram adicionados hexametildissilano (5,4 ml, 26,4 mmol) e iodo (8,97 g, 35,3 mmol). A mistura de reacção foi lentamente aquecida até 55°C e mantida sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à ta e extraída com acetato de etilo (200 ml). A fase orgânica foi lavada com H_0 (100 ml) seguida de solução 0,1N de bissulfito de sódio (2x200 ml) e solução salina. A fase orgânica foi secada (MgS04) e concentrada obtendo-se o ácido (S)-2-hexiltiodecanóico (4,66 g, 16,15 mmol, 96%).
[a]D=-49,7° (c=l,0, MeOH)
Alternativamente, o (S)-metil-2-hexiltiodecanoato (0,424 g, 1,40 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (6 ml). A esta solução foram adicionados hexametildissilano (0,29 ml, 1,42 mmol) e iodo (0,36 g, 1,42 mmol). A mistura de reacção foi aquecida lentamente até 55°C e mantida sob refluxo durante 6 horas. Adicionou-se um conjunto de equivalentes de hexametildissilano e de iodo e prosseguiu-se a reacção durante 20 horas. A mistura de reacção foi bruscamente arrefecida mediante a adição de H20 (6 ml) e extraída com hexano (2x40 ml). A fase orgânica foi lavada com solução 0,1N de bissulfito de sódio e com solução 51 salina. Foi secada (MgS04) e concentrada obtendo-se o ácido (S)-2-hexiltiodecanóico (0,354 g, 1,22 mmol, 88%). EXEMPLO 19 (2S)-N-fe-Metiltioauinolin-S-il)-2-hexiltiodecanoamida O ácido (S)-hexiltiodecanóico (Exemplo 18) (0,89 g, 3,08 mmol) foi dissolvido em 15 ml de cloreto de metileno e arrefecido ae 0°C. Adicionou-se à solução uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) (0,012 ml, 0,15 mmol) seguida de cloreto de oxalilo (0,32 ml, 3,70 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até à t.a. e foi agitada durante uma hora a uma hora e meia. Dissolveu-se N-6-metiltio-5-quinolinamida (0,616 g, 3,24 mmol) em 2 ml de piridina e adicionou-se esta solução, gota a gota, à mistura de reacção. A mistura de reacção foi agitada à t.a. durante 3 horas. Adicionou-se-lhe acetato de etilo (35 ml) e a fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado (2x10 ml) seguido de água (2x10 ml). Os extractos em acetato de etilo foram secados e concentrados obtendo-se a (S)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-he-xiltiodecaoamida (2,22 g recuperados). A (S)-N-fõ-metiltioquino-lin-S-il) -2-hexiltiodecanoamida foi recristalizada a partir de acetonitrilo (6 ml) obtendo-se o composto em epígrafe puro (1,02 g, 2,2 mmol, 72%) sob a forma de um sólido branco: p.f. 113-114,5°C [α]β=-73,0° (c=0, 7, MeOH) [α]0=-51#6· (c=0,5, CC13) IV (CHC13) 3652, 3304, 2921, 2851, 1674, 1584, 1566, 1468, 1376, 1311, 1170, 969, 866, 823 cm”1 13C NMR 171,96, 149,75, 134,26, 131,36, 129,51, 128,99, 126,89, 125,63, 121,69, 51,08, 33,08, 32,27, 31,87, 31,43, 29,42, 29,30, 29,25, 28,65, 27,78, 22,68, 22,55, 15,73, 14,12, 14,03 Anal. calc. para C26H4oN2OS2: C 67,78; H 8,75; N 6,08%
Encontrado: C 67,71; H 8,82; N 6,03% 1H NMR 8,84 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 4,2 Hz), 8,61 (s, 1H), 8,04 (t, 2H, J=8,87 HZ), 7,66 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,5 Hz, 8,7 Hz), 3,52 (dd, 1H, J=6,2 Hz, 8,1 Hz), 2,79 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65-1,29 (m, 20H), 0,85 (m, 6H). EXEMPLO 20 (2S) -N-2.4-f (Metiltio^ -6-metil-3-piridinil'| -2-hexiltiodecanoamida
Seguindo o procedimento delineado no Exemplo 19 acoplou-se o ácido (S)-2-hexiltiodecanóico (5,30 g, 18,4 mmol) por intermédio do cloreto ácido a N-2,4-(metiltio)-6-metil-3-piridi-noamina (4,61 g, 23 mmol) obtendo-se a (2S)-N-2,4-[(metiltio)-6--metil-3-piridinil]-2-hexiltiodecanoamida (8,50 g, 18,05 mmol, 98%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. Este composto foi considerado 93% ee. EXEMPLO 21 (2S)-N-(6-Metiltioquinolin-5-il)-2-hexiltiodecanoamida
Dissolveu-se a N-6-metiltio-5-quinolinoamida (0,61 g, 3,23 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se gota a gota uma solução de AlMe3 (3,23 ml, 6,46 mmol de solução 2,0M em hexano). A mistura de reacção ficou vermelho vivo e foi agitada à t.a. durante 20 minutos. Adicionou-se-lhe (S)-metil-2-hexiltio-decanoato em 10 ml de cloreto de metileno e aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura de banho de 55°C. Passadas 20 horas a mistura de reacção foi arrefecida, foi vertida para dentro de uma solução aquosa saturada de NaHCO^ e foi extraída com acetato de etilo (2x60 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHC03 seguido de solução salina, secada sobre MgSO^ e concentrada, obtendo-se sólidos amarelos (1,50 g, 3,25 mmol, 100%9. Os sólidos foram recristalizados a partir de 10 ml de acetonitrilo obtendo-se a (2S)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-hexiltiodecanoamida sob a forma de um sólido branco (0,58 g, 1,26 mmol, 39%).
[a]D=-51,74° (c=0,31, CC13)
P.f. 101-102 °C
Massa exacta (EI) calc. para C26H4()N2S20: 460,2573
Encontrado: 460,2575 EXEMPLO 22 (2S)-N-2,4-r (Metiltio)-6-metil-3-PÍridinil1-2-feniltiodecanoamida
Dissolveu-se N-2,4-(metiltio)-6-metil-3-piridinoamida (0,117 g, 0,58 mmol) em 3 ml de cloreto de metileno e tratou-se 54
com AlMe3 (0,65 ml, 1,28 mmol de uma solução 2,0M em hexano) . Esta solução foi aquecida até uma temperatura de banho compreendida entre 50°C e 55°C e foi agitada durante uma hora a uma hora e meia. Adicionou-se-lhe 2-feniltiodecanoato de metilo em 1 ml de cloreto de metileno. Prosseguiu-se o aquecimento durante 5 horas. Em seguida a mistura de reacção foi mantida sob agitação à t.a. durante 48 horas. A mistura de reacção foi lentamente vertida para dentro de NaHC03 saturado (5 ml) e extraída com acetato de etilo (2x10 ml). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCC>3 (2x5 ml) e solução salina e secadas sobre MgSO^. Após concentração do solvente o óleo em bruto foi recristalizado a partir de 1,5 ml de acetonitrilo, obtendo-se a 2-feniltiodecano-amida de (2S)-N-2,4-[(metiltio)-6-metil-3-piridinilo] (0,104 g, O, 22 mmol, 39%) sob a forma de um sólido branco.
P. f. 102-104°C -½ NMR S 7,97 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 3,91 (dd, 1H, J=6,1 hz, 8,1 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 (S, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,26 (m, 10H), 0,86 (t, 3H, J=6,7 Hz) EXEMPLO 23 (2R)-N-(6-Metiltioquinolin-5-il^-2-hidroxidecanoamida 0 acido (R)-2-hidroxidecanóico (2,3 g, 12,24 mmol) foi dissolvido em 70 ml cloreto de metileno e adicionaram-se cloro-trimetilsilano TMSC1 (3,42 ml, 26,9 mmol) e DMAP catalítica à mistura de reacção. Adicionou-se lentamente piridina (2,18 ml, 26,9 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à t.a. durante 12 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C e foi-lhe adicionada DMF (0,4 ml) seguida de cloreto de oxalilo (1,28 ml, 14,67 mmol). Deixou-se aquecer lentamente a mistura de reacção até atingir a t.a. ao fim de 1,5 horas. Dissolveu-se a amina (2,33 g, 12,24 mmol) em 15 ml de piridina a adicionou-se à mistura de reacção. Prosseguiu-se a agitação durante 6 horas à t.a.. A mistura de reacção foi vertida para dentro de uma solução saturada de NaHC03 (50 ml) e extraída com acetato de etilo (2x100 ml) . As fracções orgânicas foram lavadas com NaHCC>3 saturado (2x50 ml) e com solução salina. As fracções em acetato de etilo combinadas foram secadas (MgS04) e concentradas até obter-se um óleo cor de laranja (6 g). Este óleo foi dissolvido em 75 ml de THF â ta e adicionou-se à solução resultante nBu.NF-3HL0 (4,64 g,
Ht c* 14,7 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 4 horas. A mistura de reacção foi vertida para dentro de NaHC03 saturado (50 ml) e extraída com acetato de etilo (2x100 ml). A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada (MgSO^) e concentrada até obter-se um sólido ceroso (6 g). O sólido foi recristalizado a partir de acetato de etilo (50 ml) obtendo-se a (2R)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-hidroxidecanoamida (3,53 g, 9,79 mmol, 80%) sob a forma de um sólido bege.
[a]D=+33,49° (C=0,41, MeOH)
P.f. 119—120°C EXEMPLO 24 (2S^-N-(6-Metiltioquinolin-5-il)-hexiltiodecanoamida
Dissolveu-se a (2R)-N-(6-metiltioqinolin-5-il)-2-hidro-xidecanoamida (0,55 g, 1,5 mmol) em 10 ml de cloreto de metileno, arrefeceu-se a solução resultante até 0°C e tratou-se com DMAP catalítica seguida de TEA (0,25 ml, 1,8 mmol) e MsCl (0,14 ml, 1,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas e depois vertida para dentro de NaHC03 saturado (5 ml) e extraída
com acetato de etilo (10 ml). A fracção orgânica foi lavada com solução salina, secada (MgSC>4) e concentrada até obter-se uma espuma. O composto foi purificado mediante cromatografia em gel de sílica usando acetato de etilo a 80% em hexano como eluente. Obteve-se a (2R)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-metanossulfonato-decanoamida (0,341 g, 0,78 mmol, 52%). ΧΗ NMR S 8,68 (d, 1H, J=2,8 Hz) , 8,54 (S, 1H), 7,95 (d, 1H, J=8,4 hz), 7,82 (d, 1H, J=9,0 HZ), 7,32 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,21 (m, 1H), 5,11 (t, 1H, J=6,6 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,97--1,21 (m, 14H), 0,83 (t, 3H, J=6,63 Hz)
Dissolveu-se o hexanotiol (0,077 ml, 0,54 mmol) em 2 ml de THF e tratou-se a solução resultante com KOtBu (0,025 g, 0,22 minol) e agitou-se a mistura de reacção resultante à t.a. durante 30 minutos. Adicionou-se à solução (2R)-N-(6-metiltioquinolin-5--il)-2-metanossulfonatodecanoamida (0,08 g, 0,18 mmol) em 1 ml de THF e a mistura de reacção foi agitada â t.a. durante uma hora. A mistura de reacção foi vertida para dentro de NaHC03 (5 ml) e extraída com acetato de etilo (2x10 ml). A fracção orgânica foi lavada com solução salina, secada (MgSC>4) e concentrada, obtendo--se a (2S)-N-(6-metilquinolin-5-il)-2-hexiltiodecanoamida sob a forma de um sólido branco (0,68 g, 0,147 mmol, 28%).
[a]D=-17,74° (c=0,45, MeOH)
P.f. 86-88 °C EXEMPLO 25 (2S^-N-(6-metiltioauinolin-5-ill -2-feniltiodecanoamida
Dissolveu-se tiofenol (0,15 ml, 1,46 mmol) em 5 ml de THF e arrefeceu-se até 0°C. A esta solução foi adicionado t-bu-tãxido de potássio (KOtBu) (0,084 g, 0,75 mmol) e a pasta resultante foi agitada durante 30 minutos. A (2R)-N-(6-metiltioquino-lin-5-il)-2-metanossulfonatodecanoamida (0,218 g, 0,49 mmol) foi dissolvida em 2 ml de THF e adicionada â solução de tiol. A reacção foi deixada aquecer lentamente até à ta e agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi vertida para dentro de NaHC03 e extraida com acetato de etilo. A fracção orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada até obter-se um óleo bruto. 0 óleo foi purificado mediante cromatografia em gel de sílica usando hexano a 50% em acetato de etilo como eluente obtendo-se a (2S)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-feniltiodecanoamida sob a forma de um sólido branco (0,14 g, 0,31 mmol, 63%). P.f. 126-128 °C [o]D=-132,0° (c=0,80, MeOH) EXEMPLO 26 (2S)-N-(6-Metiltioauinolin-5-il)-2-feniltiodecanoamida
Dissolveram-se (2R)-N-(6-Metiltioquinolin-5-il)-2-meta-nossulfonatodecanoamida (0,29 g, 0,66 mmol) e tiofenil (0,13 ml, 1,26 mmol) em 6 ml de acetonitrilo. A esta solução foi adicionada tetrametil guanidina (0,091 ml, 0,73 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à t.a. durante 2 horas. A mistura de reacção foi vertida para dentro de NaHC03 (5 ml) e foi extraída com acetato de etilo (2x10 ml). As fracções orgânicas foram lavadas com solução salina, secadas (MgSO^) e concentradas a fim de se obter um solido em bruto que foi cristalizado a partir de 10 ml de acetonitrilo. Obteve-se a (2S)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-fe-niltiodecanoamida sob a forma de um sólido branco (0,168 g, 0,37 mmol, 56%). P.f. 128-129 °C [a]D=-108,3° (c=0,30, MeOH) HRMS cale. para 452,1949
Encontrado: 452,1970 EXEMPLO 27 f 2R)-N-2,4-Γ(Metiltio)-6-metil-3-piridinin-2-hidroxidecanoamida
Seguindo o procedimento do Exemplo 23 acoplou-se o ácido (R)-2-hidroxidecanóico (0,966 g, 5,13 mmol) a N-2,4-(metil-tio)-6-metil-3-piridinoamina (1,03 g, 5,14 mmol) obtendo-se a (2R)-N-[2,4-(metiltio)-6-metil-3-piridinil]-2-hidroxidecanoamida (1,47 g, 3,96 mmol, 77%) sob a forma de um sólido bege.
P.f. 97-98 eC
[a]D=+28,6o (c=0,50, MeOH) EXEMPLO 28 (2S)-N-2.4-Γ(Metiltio)-metil-3-piridinil1-2-hexiltiodecanoamida
Seguindo o procedimento do Exemplo 24 converteu-se a (2R)-N-[2,4-(metiltio)-6-metil-3-piridinil]-2-hidroxiedecanoamida (0,262 g, 0,707 mmol) em (2R)-N-[2,4-(metiltio)-6-metil-3-piri-dinil]-2-metanossulfonatodecanoamida (0,34 g, 0,70 mmol, 98%) sob a forma de um sólido branco. XH NMR δ 7,41 (S, 1H), 6,68 (S, 1H), 5,16 (t, 2H, J=8,l HZ) , 3,20 (s, 3H), 2,51 (S, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,02-0,85 (m, 17H)
Dissolveu-se o hexanotiol (0,13 g, 0,92 mmol) em 3 ml de tetrahidrofurano (THF). Adicionou-se t-butóxido de potássio (0,66 g, 0,58 mmol) à t.a. e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Dissolveu-se a (2R)-N-[2,4-(metiltio)-6-me-til-3-piridinil]-2-metanossulfonatodecanoamida (0,222 g, 0,45 mmol) em 1 ml de THF e adicionou-se a solução resultante à mistura de reacção à t.a. A agitação foi prosseguida durante 2 horas. A mistura de reacção foi vertida para dentro de 10 ml de NaHC03 saturado e extraída com 15 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada (MgSO^) e concentrada até se obter sólidos. Os sólidos foram recristalizados a partir de 1 ml de CH3CN obtendo-se a (2S)-N-2,4-[metiltio)-6-me-til-3-piridinil]-2-hexiltiodecanoamida sob a forma de um sólido branco (0,055 g, 0,12 mmol, 26%).
[a]D=+41,18° (c=0,76, MeOH)
P.f. 73-76°C EXEMPLO 29 f2S)-N-2.4 Γ(Metiltio)-metil-3-piridinill-2-feniltiodecanoamida
Seguindo o procedimento do Exemplo 24 converteu-se a (2R)-N-2,4[(metiltio)-metil-3-piridinil]-2-hidroxidecanoamida (0,21 g, 0,566 mmol) em (2R)-N-2,4[(metiltio)-metil-3-piridinil]--2-metanossulfonatodecanoamida. Seguindo o procedimento do Exemplo 24 este composto foi directamente convertido em (2S)-N--2,4[(metiltio)-metil-3-piridinil]-2-feniltiodecanoamida (0,149 g, 0,322 mmol, 57%).
[a]D—89,26° (c=0,81, MeOH)
P.f. 97-98°C EXEMPLO 30 Ácido (SW-)-2-bromodecanóico
Dissolveram-se ácido (S)-2-aminodecanóico (Takasago Research Institute, 1,5 g, 8,0 mmol) e brometo de potássio (3,8 g, 32 mmol) em 16 ml de H2S04 2'5M (40 nu®0!) · Foi necessário um ligeiro aquecimento a fim de tornar a mistura de reacção homogénea. A solução foi arrefecida até 0°C e foi-lhe adicionado gota a gota nitrito de sódio (1,1 g, 16 mmol) dissolvido em 2 ml de água. Libertou-se um gás castanho e formou-se espuma. A mistura de reacção foi agitada a 0°c durante 30 minutos e à t.a. durante 2 horas. A mistura de reacção foi bruscamente arrefecida com 100 ml de tiossulfato de sódio a 5% e foi extraída com acetato de etilo (3x100 ml). A fase orgânica concentrada foi purificada mediante a cromatografia em coluna de gel de sílica usando CH2C12 a 100% como eluente, obtendo-se 1,2 g do produto desejado: 61 [α]0=-29,9° (0=0,032, MeOH) ΧΗ NMR (CDC13) δ 10,28 (1Η, s largo), 4,22 (1Η, t, J=7,4 hz), 2,02 (2H, m), 1,26 (12H, m), 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz) EXEMPLO 31 Ácido CR) -2-bromodecanóico
Seguindo o procedimento delineado no Exemplo 30, converteu-se o ácido (R)-2-aminodecanóico (45,0 g, 290 mmol, Takasago Research Institute) no ácido (R)-2-bromodecanóico (48,1 g, 191 mmol, 66%).
[α]d=+2 9,0o (c=l,0, MeOH) EXEMPLO 32 Ácido (R)-(+)-2-hexiltiodecanóico
Misturaram-se ácido (S)-(-)-2-bromodecanóico (250 mg, 1 mmol) e carbonato de césio (980 mg, 3 mmol) em 5 ml de THF e arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C. A mistura de reacção não era homogénea. Adicionou-se gota a gota hexanotiol. Deixou--se aquecer a mistura de reacção até à t.a. e agitou-se sob N2 durante 18 horas. A mistura de reacção foi bruscamente arrefecida com 100 ml de HCl IN e foi extraída com acetato de etilo (3x50 ml). A fase orgânica concentrada foi purificada mediante cromato-grafia em coluna de gel de sílica usando como eluente CH2C12 a 100%, obtendo-se o produto desejado: [a]D=+57,9° (c=0,22, MeOH) 1H NMR (CDC13) S 3,21 (1H, dd, J=6,9 Hz, 7,0 Hz), 2,62 (2H, m), 1,84 (1H, m) , 1,58 (2H, m) , 1,26 (19H, m) , 0,87 (6H, m) EXEMPLO 33 Ácido (R)-2-hexiltiodecanóico
Misturaram-se ácido (S)-(-)-2-bromodecanóico (125 mg, 0,50 mmol) e t-butóxido de potássio (200 mg, 1,8 mmol) em 3 ml de THF e arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C. A mistura de reacção não era homogénea. Adicionou-se gota a gota hexanotiol (84 mg, 0,71 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à ta e agitou-se sob N2 durante 18 horas. A mistura de reacção foi bruscamente arrefecida com 100 ml de HC1 IN e foi extraída com acetato de etilo (3x50 ml). A fase orgânica concentrada foi purificada mediante cromatografia em coluna de gel de sílica usando como eluente CH2C12 a 100%, obtendo-se 52 mg (rendimento de 36%) do produto desejado: [a]D=+56,0° (c=0,015, MeOH) 1H NMR (CDC13) Ô 3,22 (1H, dd, J=7,7 Hz, 7,3 Hz), 2,62 (2H, m), 1,85 (1H, m) 1,58 (2H, m) , 1,25 (19H, m) , 0,87 (6H, m) EXEMPLO 34 Ácido fS)-2-hexiltiodecanôico
Seguindo o procedimento delineado no Exemplo 33 tratou--se o ácido (R)-2-bromodecanóico (0,374 g, 1,49 mmol) com t-butó-xido de potássio (0,480, 4,28 mmol) em THF (9 ml) a 0°C. Adicionou-se gota a gota hexanotiol (0,30 ml, 2,02 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas. A mistura de reacção foi vertida para dentro de HCL IN (25 ml) e secada (MgS04). Após a remoção do solvente obteve-se o ácido (S)-hexiltiodecanóico (0,34 gt, 1,18 mmol, 80%). Este composto foi considerado 95% ee.
Seguindo procedimento atrás delineado tratou-se o ácido (R)-2-bromodecanóico (0,50 g, 2,0 mmol) com tetrametilguanidina (0,63 ml, 5,0 mmol) e com hexanotiol (0,90 ml, 6,0 mmol) em acetonitrilo (5 ml). Após o processamento atrás descrito obteve--se o ácido (S)-2-hexiltiodecanóico (0,75 g, 2,59 mmol) sob a forma de um óleo amarelo. Este composto foi considerado 95% ee.
Seguindo procedimento atrás delineado tratou-se o ácido (R)-2-bromodecanõico (0,505 g, 2,01 mmol) com carbonato de césio (1,64 g, 5,03 mmol) em DMF (8 ml). A esta mistura foi adicionado hexanotiol (0,9 ml 6,0 mmol) e a mistura de reacção resultante foi agitada durante 2 horas. Após o processamento atrás descrito obteve-se o ácido (S)-2-hexiltiodecanóico (0,573 g, 1,98 mmol, 99%) sob a forma de um óleo amarelo. Este composto foi considerado > 95% ee.
Seguindo procedimento atrás delineado tratou-se o ácido (R)-2-bromodecanóico (0,514 g, 2,05 mmol) com carbonato de potássio (0,69 g, 5,0 mmol) em DMF (8 ml). A esta mistura foi adicionado hexanotiol (0,9 ml 6,0 mmol) e a mistura de reacção 64 - ‘ ·' · *
resultante foi aquecida até 60°C e mantida a essa temperatura durante 10 horas. Apôs o processamento atrás descrito obteve-se o ácido (S)-2-hexiltiodecanóico (0,52 g, 1,80 mmol, 88%) sob a forma de um óleo turvo. EXEMPLO 35 Ácido (S)-2-hexiltiodecanóico
Seguindo procedimento delineado no Exemplo 34 dissol-veu-se o ácido (R)-2-bromodecanóico (0,514 g, 2,05 mmol) em THF (10 ml) e arrefeceu-se a solução resultante até 0°C. Adicionou-se hidróxido de potássio (0,396 g, 6,16 mmol) e, passados 15 minutos, adicionou-se hexanotiol (0,91 ml, 6,15 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer lentamente até atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. Após o processamento atrás descrito obteve-se o ácido (S)-2-hexiltiodecanõico (0,533 g, 1,85 mmol, 90%) sob a forma de um óleo amarelo. Este composto foi considerado > 93% ee. EXEMPLO 36 Ácido (R)-(+)-2-feniltiodecanóico
Misturaram-se o ácido (S)-(-)-2-bromodecanóico (250 mg, 1,0 mmol, [α]β=-29,9° em MeOH) e carbonato de césio (980 mg, 3,0 mmol) em 5 ml de THF e arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C. A mistura de reacção não era homogénea. Adicionou-se-lhe tiofenol (120 mg, 1,1 mmol) gota a gota. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à t.a. e agitou-se sob N2 durante 18 horas. A mistura de reacção foi subitamente arrefecida com 100 ml de HC1 IN e extraída com acetato de etilo (3x50 ml). A fase orgânica concentrada foi purificada mediante cromatografia em coluna de gel de - 65 - ‘ «' * í
sílica usando como eluente CH2C12 a 100%, obtendo-se 235 mg (rendimento de 84%) do produto desejado: [a]D=+70,5° (c=0,036, MeOH) NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, m), 7,29 (3H, m), 3,61 (1H; t, J=7,7 Hz, 7,3 Hz), 1,87 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,44 (2H, m) , 1,25 (10H, s largo), 0,87 (3H, t, J=6,0 Hz, 7,0 Hz) EXEMPLO 37
Amida do ácido N-f6-metiltioauinolin-5-ilW2-(hexiltio^decanóico A amida do ácido (R)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-bro-modecanóico (43 mg, 0,10 mmol) em 1 ml de DMF foi arrefecida até 0°C. A esta mistura foi adicionada uma suspensão arrefecida de naH (9 mg, 0,39 mmol) e hexanotiol (67 mg, 0,57 mmol) em 1 ml de DMF. A mistura de reacção foi deixada aguecer até à t.a. durante um período de 12 horas e foi bruscamente arrefecida com 5 ml de NH^Cl saturado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x10 ml). A purificação da fase orgânica mediante cromatografia em coluna de gel de sílica usando como eluente CHC13 a 100% deu origem a 30 mg (rendimento de 65%) do produto desejado. H NMR (CDC13) δ 8,85 (1H, d, J=3 Hz), 8,62 (1H, s), 8,05 (3H, d, J=9 Hz), 8,00 (1H, d, J=9 Hz), 7,65 (1H, d, J=9 Hz), 7,40 (1H, dd, J=9,9 HZ), 3,55 (1H, t, J=8 Hz), 2,80 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (3H, S) , 2,20-1,30 (22H, m) , 0,91 (6H, t, J=9 Hz) '-tf
EXEMPLO 38
Amida do ácido N-(6-metiltioquinolin-5-ili-2-(hexiltio)decanóico A amida do ácido (S)-N-(6-metiltioquinolin-5-il)-2-bro-modecanõico (39 mg, 0,09 mmol) em 1 ml de THF anidro foi lentamente adicionada a uma suspensão contendo carbonato de césio (67 mg, 0,20 mmol) e hexanotiol (13 mg, 0,11 mmol) em 2 ml de THF. Passadas 18 horas a mistura de reacção foi bruscamente arrefecida com 2 ml de HCl IN e foi extraída com acetato de etilo (4x10 ml). A fase orgânica foi purificada mediante cromatografia em coluna de gel de sílica usando como eluente CHCl^ a 100%. Obteve-se 25 mg (rendimento de 60%) do produto desejado. -½ NMR (CDC13) δ 8,85 (1H, d, J=3 Hz), 8,62 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=9 HZ), 8,00 (1H, d, J=9 HZ), 7,65 (1H, d, J=9 Hz), 7,40 (1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 3,55 (1H, t, J=8 Hz), 2,80 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (3H, S), 2,20-1,30 (22H, m), 0,91 (6H, t). EXEMPLO 39
Amida do ácido -N-( 6-metiltiocruinolin-5-il) -2-bromodecanóico
Agitaram-se ácido (R)-2-bromodecanóico (210 mg, 0,83 mmol), 5-amino-6-metiltioquinolina (160 mg, 0,84 mmol) e 2-etoxi--l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ, 223 mg, 0,90 mmol) em 6 ml de tolueno a 0°C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à ta e foi agitada sob N2 durante 18 horas. A mistura de reacção foi bruscamente arrefecida com 100 ml de ácido cítrico a 100% e foi extraída com acetato de etilo (3x50 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCC>3 0,5N e com solução salina e secada sobre NagSO^. A purificação mediante cromatografia em coluna de ****«·'
gel de sílica usando como eluente CHCl3r a 100% deu origem a 120 mg (rendimento de 34%) do produto desejado: 1H NMR (CDC13) S 8,85 (1H, d, J=3 Hz) , 8,09 (1H, d, J=9 hz), 8,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,98 (1H, s largo), 7,65 (1H, d, J=9 hz), 7,42 (1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 4,61 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 2,58 (3H, S), 2,33 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,76-1,21 (12H, m), 0,88 (3H, m)
Lisboa, 29 de Janeiro de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RDA VICTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES lft - Processo para a preparação de um composto da fórmula III ou III',
    (III) ou
    (III’) em que 1 R é seleccionado entre hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi em que a fracção behzilo pode estar substituída com um a três substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alquilo com la 6 átomos de carbono, alcoxi com la 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, halo (por exemplo cloro, fluoro, bromo ou iodo), nitro e trifluorometilo, ou 5 representa NHR , 5 em que R representa
    R 8 Ν em que B, D, E e G representam, independentemente uns dos outros, carbono ou azoto na condição de pelo menos um entre B, D e E representar azoto, e R , R , R e R são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre hidrogénio, alquilo com la 6 átomos de carbono, alcoxi com la 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, ciclo(alquil com 5a 7 átomos de . 10 11 carbono)tio e NR R , em que 10 11 R e R são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio e alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 6 7 8 9 e R , R , R e R , quando ligados a um sistema bicíclico da fórmula k, podem estar ligados a qualquer um dos dois anéis deste sistema na condição de não estarem ligados a qualquer um dos dois anéis deste sistema mais de 3 substituintes diferentes de hidrogénio, 2 R representa um hidrocarboneto cora 6 a 12 átomos de carbono, R é seleccionado entre alquilo de cadeia linear ou ramificada com 4 a 12 átomos de carbono, ciclo (alquil com 4 a 12 átomos de carbono)(alquilo com 1 a 6 átomos de carbono), fenilo, fenilo substituído, (alquil com 1 a 6 átomos de 3
    carbono)fenilo ou (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)(feni-lo substituído) em que as fracções fenilo substituído e os benzotiazoles substituídos podem ter 1 a 3 substituintes que são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halo (por exemplo fluoro, cloro, bromo ou iodo) e trifluorometi-lo, caracterizado por compreender: II a) a reacção, respectivamente, de um composto da fórmula ou II'
    0
    X em que R1 e têm os significados atrás indicados e X representa um grupo separável (por exemplo cloro, fluoro, bromo, iodo ou o II R3-S-0 II O em que R é seleccionado entre alquilo com la 7 átomos de carbono, trifluorometilo ou fenilo facultativamente substituído com alquilo com la 7 átomos de carbono, cloro, fluoro, bromo, iodo ou nitro), 4 4 9 com um composto da fórmula HSR em que R4 tem o significado atrás indicado, , 4 na presença de uma base, ou com um sal metálico da fórmula MSR , em que M representa um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e R tem o significado atrás indicado. b) (i) a reacção de ura composto da fórmula I ou 1', 0
    OH ou (1A/r: < I * > OH 12a * em que R e R têm os significados anteriormente indicados com a excepção de R1 não poder representar hidroxi, com um composto da fórmula O I* r3-s-y •I 0 em que Y representa cloro, fluoro, bromo, iodo ou S03R / 3 3 em que R é seleccionado entre alquilo com 1 a 7 átomos de / carbõno, trifluorometilo e fenilo facultativamente substituído com alquilo com la 7 átomos de carbono, cloro, fluoro, bromo, iodo ou nitro, na presença de uma base, a fim de obter-se, respectivamente, um composto da fórmula II ou II', 0 0
    X X 1 2 em que R e R têm os significados atrás indicados com a excepção 1 de R não poder representar hidroxi e 3 X representa OSC>2R ? e (ii) a reacção de um composto da fórmula II ou II'assim formados com um composto de fórmula HSR^, em que R^ é como anteriormente definido, na presença de uma base, ou com um sal . δ metálico do composto MSR em que M é um metal alcalino ou. alcali- 4 no terroso e R é como anteriormente definido; ou 5 5 c) a reacçao de um composto de fórmula NH2R , em que R é como anteriormente definido, com, respectivamente, um composto de fórmula 6
    Ο r12o^v^ <x[v> SR4 ou 0
    (XIV’) como anteriormante eR12 é consiste de alcoxi de um a na presença de ma ácido de 2 4 em que R e R são como definidos seleccionado a partir do grupo que seis átomos de carbono ou benziloxi, Lewis ? ou d) a reacção, respectivamente, de um composto de fórmula
    2 4 12 em que R e R são como anteriorraente definidos e R é seleccionado a partir de um grupo que consiste em alcoxi de um a seis átomos de carbono ou benziloxi, com iodotrimetilsilano; ou e) (i) a reacção, respectivamente, de um composto de fórmula
    <IV) ο
    (IV») 2 4 em que R e R sao como anteriormente definidos, com um haleto ácido, anidrido ou agente de acoplamento a fim de se obter um composto de acolação activo; e (ii) a reacçâo do compòsto de acilação activo assim 5 5 formado cora um composto de fórmula NH2R em que R é como anteriormente definido; ou f) a reacçâo, respectivamente, de um composto de fórmula
    <XVa> (XVa1) 2 5 . , em que R e R são anteriormente definidos, quer cora um composto de fórmula HSR4, em que R4 é como anteriormente definido, na 4 presença de uma base, quer com um composto de fórmula MSR em que M é um metal alcalino ou alcalino terroso e R4 é como anteriormente definido; ou g) (i) a reacção de (R)-2-hidroxidecanoato de meti lo ou (2S)-2-hidroxidecanoato de metilo, respectivamente, com anidrido trifluorometanossulfónico (anidrido trxflico) na presença de uma base a fim de se obter o (R)-2-trifluorometanossulfonatodecanoato de metilo ou o (S)-2-trifluorometanossulfonatodecanoato de metilo, respectivamente? e (ii) a reacção de (R)-2-trifluorometanossulfonatodeca-noato de metilo qu o (S)-2-trifluorometanossulfonatodecanoato de metilo assim formados com hexanotiol, na presença de uma base; ou h) (i) a reacção de (S)-2-hidroxidecanoato de metilo ou (R)-2-hidroxidecanoato de metilo, respectivamente, com ácido metanossulfónico, azodicarboxulato di-isopropílico, trifenilfos-fina, e uma base afim de se obter (R)-2-metanossulfonatodecanoato de metilo ou (S)-2-metanossulfonatodecanoato de metilo, respectivamente ; e (ii) a reacção de (R)-2-metanossulfonatodecanoato de metilo ou (S)-2-metanossulfonatodecanoato de metilo assim formados com hexanotiol na presença de uma base. 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula V ou V', o
    <v> ou 0
    9 -
    em que R1 e R2 têm os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula XV ou XV', (XV) r2nh X ou
    (XV’) çr em que R e X têm os significados indicados na reivindicação 1, 4 respectivamente, com um composto da fórmula HSR , 4 em que R tem o significado indicado na reivindicação 1, 1 na presença de uma base, ou com um sal de metal da fórmula MSR , em que M representa um metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e R1 tem o significado atrás indicado. 2 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula V ou V', - 10 ο A ^r2 r5nh a) SR4 ou 0 R2 RSNH <V’) SR4 2 4 5 em que R , R e R têm os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado por: a) se fazer reagir, respectivamente, um composto da fórmula XVI e XVI', 0 R5NH R2 <XVI) OH ou R2 r5nh OH <XVI’> 0
    - 11 - V 2 5 em que R e R têm os significados atrás indicados, na presença de uma base, a fim de obter-se, respectivamente, um composto da fórmula XVII ou XVII', 0 R2 r5nh <xvii> x ou r5nh
    X <XV 11 ’) 2 5 em que R e R têm os significados atrás indicados e X representa 3 0S02R , com o significado que lhe foi atribuído na reivindicação 1, e b) se fazer reagir um composto da fórmula XVII ou XVII' assim obtido com um composto da fórmula HSR4 4 em que R tem o significado atrás indicado, 4 na presença de uma base, ou com um sal metálico da fórmula MSR , em que M representa um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e R4 tem o significado atrás indicado. 4a - Processo de acordo com a reivindicação l, carac-terizado por a referida base utilizada no passo a) ser uma amina terciária. 5* - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por o referido composto da fórmula III ou III' ser um composto em que R1 representa NHR5, R2 representa octilo e R4 representa hexilo. 6a - Processo de acordo com a reivindicação l, carac- terizado por o referido composto da fórmula III ou III' ser um 1 . 2 composto em que R representa N-6-metiltio-5-quinolin-5-ilo, R 4 representa octilo e R representa hexilo. 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por o referido composto da fórmula III ou III' ser um 1 composto em que R representa N-2,4[metiltio]-6-metil-3-piridini- 2 4 lo, R representa octilo e R representa hexilo. ga - processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por o refrido composto da fórmula III ou III' ser um L 2 4 composto em que I< representa hidroxi, representa octilo e κ representa hexilo e o referido composto da fórmula II ou II' ser 1 2 um composto em que R representa hidroxi, R representa octilo e X representa bromo.
  2. 9· - Processo para a preparação de (R)-2-hidroxideca-noato de metilo e ácido (s)-2-hidroxidecanoico, caracterizado por compreender: a) a reacção de 2-hidroxidecanoato de metilo racémico com lipase P-30; ou - 13 - 13
    b) (i) a reacçáo de (R)-(+)~a-metil-benzilamina ou {S) - (-) -a-metilbenzilamina, respectivamente, com ácido 2-hidroxi-decanoico a fim de se obter (2R) -hidroxidecanoato dé (R)-metil-benzilamónio e <2S)-hidroxidecanoato de (R)-metilbenz i1amónio, ou (2R)-hidroxidecanoato de (S) -metilben2ilamonio e {2S)-«hidroxide-canoato de (s)-metilbenzilamónio; e (ii) a hidrólise do sal diasteriométrico (R) ou (S) assim formados. 10* - Processo para a preparação de ácido (S)-(-)-2--bromodecaíioico ou ácido (R)-(+)-2-bromodecanoico, caracterizado por compreender a reacção, respectivamente, de ácido (S)-2-amino-decanoico ou ácido (R)-2-aminodecanoico com nitrito de sódio ou potássio e um brometo de metal alcalino terroso na presença de um ácido. 11* - Composto, caracterizado por ser seleccionado do grupo que consiste em: (2R)-hidroxidecanoato de (R)-metilbenzilamónio, (2S)-hidroxidecanoato de (R)-metilben2ilamónio, (2R)-hidroxidecanoato de (s)-metilbenzilamónio, (2S)-hidroxidecanoato de (S)-metilbenzilamónio, ($)-2-hexiltiodecanoato de diciclo-hexilamónio, e (R)-2-hexiltiodecanoato de diciclo-hexilamónio. 12* - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula II-A ou II-A',
    em que R1 é seleccionado entre hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e benziloxí, em que a fracção benzi 1 pode estar substituída com um a três substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com la 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, halo, nitro e trifluorometilo, ou R3" representa NHR5, em que representa
    ou R7
    B, t>, E e G representam, independentemente uns dos outros, carbono ou azoto na condição de pelo menos um entre B, D e E representar azoto,
    6 7 8 9 R , R , R e R são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre hidrogénio, alquilo com l a 6 átomos de çarbono, alcoxi çom 1 a 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, ciclo(alquil com 5 a 7 átomos de 10 11 10 11 carbono)tio e NR R em que R e R são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio e alquilo cora 1 a 6 átomos de carbono, e R6, , R® e R^, quando ligados a um sistema bicíclico da fórmula A, podem estar ligados a qualquer um dos anéis deste sistema na condição de não estarem ligados a qualquer um dos anéis deste sistema mais de 3 substituintes diferentes de hidrogénio, 2 R representa um hidrocarboneto com 6 a 12 átomos de carbono e Z representa a) cloro, fluoro, bromo ou iodo nos casos em que R representar hidroxi, b) OSO^R , em que R representa alquilo com l a 7 átomos de carbono, trifluorometilo ou fenilo facultativamente substituído com alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, cloro, fluoro, bromo, iodo ou nitro, nos casos em que R representar alcoxi com la 6 átomos de carbono ou benziloxi e c) cloro, fluoro, bromo, iodo, 0S0oR ou hidroxi nos 1 c ^ casos em que R representar NHR. 13* - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula XIV ou XIV', 16 ν Ο
    <XIV) Ο ou r12o
    <XIV») em que 2 R representa um faidrocarboneto com 6 a 12 átomos de carbono e
    cada com 4 a 12 átomos de carbono, ciclo(alquil com 4a 12 átomos de carbono)(alquilo com 1 a 6 átomos de carbono)# fenilo, fenilo substituído, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)fenilo ou (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)(fenilo substituído) em que as fracções fenilo substituído podem estar substituídas com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alcoxi com la 6 átomos de carbono, (alquil com 1 a 6 átomos de carbono)tio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halo (por exemplo fluoro, cloro, bromo ou iodo) e trifluorometilo e R é seleccionado entre hidrogénio, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou benziloxi. Lisboa, 29 de Janeiro de 1992
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