HUT69721A - Synthesis of intermediates in the preparation of acat inhibitors - Google Patents

Synthesis of intermediates in the preparation of acat inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HUT69721A
HUT69721A HU9302221A HU222193A HUT69721A HU T69721 A HUT69721 A HU T69721A HU 9302221 A HU9302221 A HU 9302221A HU 222193 A HU222193 A HU 222193A HU T69721 A HUT69721 A HU T69721A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
methyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9302221A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
Sarah E Kelly
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT69721A publication Critical patent/HUT69721A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Connector Housings Or Holding Contact Members (AREA)
  • Coupling Device And Connection With Printed Circuit (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Description

» A találmány új eljárásokra vonatkozik olyan vegyületek előállítására, amelyek az acil-koenzim A:koleszterin% —acil—transzferáz (ACAT) enzimet gátló N-aril- és N-heteroaril-amid-származékok előállítására köztitermékként alkalmazhatók. A találmány a fenti eljárásokban alkalmazott új köztitermékekre is vonatkozik.
A fenti ACAT inhibitorok - amelyek előállítására a találmány szerinti eljárással előállított köztitermékek alkalmazhatók - a PCT/US89/04033 számú nemzetközi szabadalmi leírásból ismertek (a bejelentés címe: Új N-aril- és N-heteroaril-amid- és -karbamid-származékok, mint az acil-koenzim A:koleszterin-acil-transzferáz inhibitorai, bejelentési nap: 1989. szeptember 15.). A fenti vegyületeket a 648 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is ismertetik (amely a fenti PCT bejelentés elsőbbségén alapul, és bejelentési napja: 1991. március 21.). A jelen bejelentés részben folytatólagos bejelentése az 1991. január 31-én benyújtott 648 243 számú amerikai egyesült államokbeli alapbejelentésnek. A fenti ACAT inhibitorok atherosclerosis, miokardiális infarktus és gutaütés megelőzésére használhatók.
A táplálékban felvett koleszterint (diétás koleszterint) a vékonybél nyálkahártyasejtjei szabad koleszterin formájában abszorbeálják. A koleszterin ezután az ACAT enzim által észtereződik, chylomikronnak nevezett részecskékbe csomagolódik és a véráramba kerül. A chylomikronok olyan részecskék, amelyek a diétás koleszterint beburkolják, és a véráramban szállítják. Az ACAT enzim működésének gátlásával a fenti ACAT inhibitorok meggátolják a diétás koleszterin intesztiná lis abszorpcióját és ezáltal csökkentik a szérum koleszterin szintjét. Ezért ezek a vegyületek atherosclerosis, szívroham és gutaütés megelőzésére alkalmazhatók. A fenti ACAT inhibitorok az ACAT enzim működésének gátlásával képesek a koleszterin érfalakról való eltávolítását is elősegíteni. Ez az aktivitás a fenti vegyületeket alkalmassá teszi az atherosclerosis kifejlődésének megfordítására vagy lassítására, valamint a szívroham és gutatütés megelőzésére.
A találmány közelebbről a (III) vagy (III') általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio—csoporttal, halogénatommal (például klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal), nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált benzil-oxi-csoport, vagy R1 jelentése -NHR5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, amelyben
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 • · · · · * • · szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport vagy -NrIOrH általános képletű csoport, ahol R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R6, R7, R8 és R9 egy (A) általános képletű biciklusos rendszerben, a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez;
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport;
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil—(1-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos al* koxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, amelynek jellemzője, hogy egy (II), illetve (II') általános képletű vegyületet - a képletekben • 9 9 9 rí és R2 jelentése a fent megadott, és
X jelentése távozó csoport (például klór-, fluor-, bróm-, jódatom vagy (C) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, trifluor—metil-csoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, klór-, fluor-, bróm-, jódatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport) bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a fent megadott vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott reagáltatunk.
Azok a (III) és (III·) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl jelentése -NHR5 általános képletű csoport, és elegyeik ACAT inhibitor aktivitással rendelkeznek.
A fenti (III) és (III') általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy
a) egy (I) vagy (I') általános képletű vegyületet a képletekben
Rl és R2 jelentése a fent megadott egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben
Y jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, vagy
-OSO2R3 általános képletű csoport, és • · 4 * 4 44 •••4 4 4 · · ·· ·· ··· ··· ··
- 6 R3 jelentése a fent megadott bázis jelenlétében reagáltatva (II), illetve (II·) általános képletű vegyületté - a képletekben
X jelentése -OSO2R3 általános képletű csoport alakítunk; és
b) a kapott (II) vagy (II') általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a fent megadott vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott reagáltatjuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (V), illetve (V) általános képletű vegyületek - a képletekben
R4 és R5 jelentése a fent megadott előállítására szolgáló eljárás is, amelynek értelmében egy
HSR4 - a képletben
R4 jelentése a fent megadott általános képletű vegyületet vagy egy MSR4 általános képletű fémsót - a képletben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott egy (XV), illetve (XV·) általános képletű vegyülettel - a képletekben
R2, R5 és X jelentése a fent megadott reagáltatunk bázis jelenlétében.
A fenti (V), illetve (V') általános képletű vegyüle• ♦ · · « * • · teket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy
a) egy (XVI), illetve (XVI') általános képletű vegyületet - a képletekben
R2 és R5 jelentése a fent megadott bázis jelenlétében reagáltatva (XVII), illetve (XVII·) általános képletű vegyületté - a képletekben r2 és R5 jelentése a fent megadott, és
X jelentése -OSO2R3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése a fent megadott alakítunk, és
b) a kapott (XVII), illetve (XVII1) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a fent megadott vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott reagáltatunk.
A fenti (V), illetve (V) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatók, hogy egy HNHR5 általános képletű vegyületet egy (XIV) vagy (XIV) általános képletű vegyülettel - a képletekben r2 és R4 jelentése a fent megadott, és r!2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy benzil—oxi-csoport reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében.
A találmány tárgyát képezi továbbá a (IV), illetve (IV) általános képletű vegyületek - a képletekben • · · · « ·« ♦ ··· · ···
R2 és R4 jelentése a fent megadott előállítására szolgáló eljárás is, amelynek értelmében egy (XIV) vagy egy (XIV*) általános képletű vegyületet - a képletekben
R2, R4 és R12 jelentése a fent megadott j ód-trimet i 1-s z ilánna1 reagáltatunk.
A találmány értelmében az (V) vagy (V) általános képletű vegyületeket - a képletekben
R2, R4 és R5 jelentése a fent megadott úgy is előállíthatjuk, hogy
a) egy (IV) vagy (IV) általános képletű vegyületet
- a képletekben
R2 és R4 jelentése a fent megadott egy savhalogeniddel, egy anhidriddel vagy egy kapcsolószerrel reagáltatva kialakítunk egy aktív acilező vegyületet, és
b) a kapott aktív acilező vegyületet egy NH2R5 általános képletű vegyülettel - a képletben
R5 jelentése a fent megadott reagáltatjuk.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a savhalogenidként tionil-kloridot, oxalil-kloridot, foszfor—trikloridot, foszfor-pentakloridőt, foszfor-tribromidot, foszfor-pentabromidot vagy foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk. Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint kapcsolószerként diciklohexil-karbodiimidet, N,N'-karbonil-diimidazolt vagy N- — (etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolint alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (V) vagy (V) általános képletű vegyületek - a képletben ♦ 9 · · • · · · · · · ·»·· · · · · ·* ·· ··· «·4 «·
- 9 R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport;
R5 jelentése A vagy B általános képletű csoport, ahol
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil—tio-csoport vagy -NR10R13· általános képletű csoport, ahol R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R6, R7, R8 és R9 egy (A) általános képletű biciklusos rendszerben, a fenti rendszer bármelyik ·««· *·
- 10 gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez; és
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amelynek értelmében egy (XVa) vagy (XVa') általános képletű vegyületet
- a képletekben
R5 és R2 jelentése a fent megadott vagy bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a fent megadott vagy egy MSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott reagáltatunk.
A találmány (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoát vagy (R)—metil-2-(hexil-tio)-dekanoát előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amelynek értelmében
a) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot vagy (S)-metil-2- —hidroxi-dekanoátot trifluor-metánszulfonsavanhidriddel (triflátanhidriddel) bázis jelenlétében reagáltatva (R)-metil-2-(trif luor-metánszulfonáto)-dekanoáttá vagy (S)-metil-2-(trif luor-metánszulfonáto)-dekanoáttá alakítunk, és
b) az (R)-metil-2-(trif luor-metánszulfonáto)-dekanoátot vagy (S)-metil-2-(trifluor-metánszulfonáto)-dekanoátot hexántiollal reagáltatjuk bázis jelenlétében.
A találmány értelmében az (S)-metil-2-(hexil-tio)··*· ·· * ti —dekanoátot vagy (R)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot úgy is előállíthatjuk, hogy
a) (S)-metil-2-hidroxi-dekanoátot vagy (R)-metil-2- —hidroxi-dekanoátot metánszulf onsawal, diizopropil-azo-dikarboxiláttál, trifenil-foszfinnal és egy bázissal reagáltatva (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoáttá vagy (S)-metil—2—metánszulfonáto-dekanoáttá alakítunk, és
b) az így kapott (R) -metiI-2-metánszulfonáto-dekanoátot vagy (S)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot hexántiollal reagáltatjuk bázis jelenlétében.
A találmány az (R)-metil-2-hidroxi-dekanoát és (S)—2—hidroxi-dekánsav előállítására szolgáié eljárásra is vonatkozik, amelynek értelmében racém metil-2-hidroxi-dekanoátot Lipase Ρ-30-cal reagáltatunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (R)-(metil—benzil-ammónium)-(2R)-hidroxi-dekanoát és (R)-(metil-benzilammónium)-(2S)-hidroxi-dekanoát, vagy (S)-(metil-benzil-annnónium)-(2R)-hidroxi-dekanoát és (S)-(metil-benzil-ammónium)—(2S)-hidroxi-dekanoát előállítására szolgáló eljárás is, amelynek értelmében (R)-(+)-α-metil-benzil-amint vagy (S)— (-) -α-metil-benzil-amint 2-hidroxi-dekánsawal reagáltatunk.
A találmány (S)-(-)-2-bróm-dekánsav vagy (R)-(+)—2—bróm-dekánsav előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amelynek értelmében (S)-2-amino-dekánsavat vagy (R)—2—amino-dekánsavat nátrium- vagy kálium-nitrittel és egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bromiddal reagáltatunk sav jelenlétében.
A találmány az alábbi diasztereomer sókra is vonatko12 zik: (R)-(metil-benzil-ammónium)-(2R)-hidroxi-dekanoát, (R) — — (metil-benzil-ammónium)-(2S) -hidroxi-dekanoát, (S) - (metil- —benzil-ammónium) ~(2R) -hidroxi-dekanoát és (S)-(metil—benzil—ammónium) - (2S) -hidroxi-dekanoát.
A találmány továbbá a (diciklohexil-ammónium)-(S)-(hexil-tio)-dekanoátra és (diciklohexil-ammónium)-(R)-(hexil-tio)-dekanoátra is vonatkozik, amely sók az (S)-(hexil-tio)-dekánsav és (R)-(hexil-tio)-dekánsav köztitermékek tisztításában játszanak fontos szerepet.
A találmány a (II-A) vagy (II-A') általános képletű vegyületekre is vonatkozik, a képletekben
Z jelentése hidroxilcsoport vagy X, és
R1, R2 és X jelentése a fent megadott.
A találmány tárgyát képezik a (XIV) vagy (XIV)' általános képletű vegyületek is, a képletekben R2, R4 és R12 jelentése a fent megadott.
A találmány szerinti eljárásokat az alábbi reakcióvázlatokkal szemléltetjük. Ezek a reakcióvázlatok szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat is.
A reakcióvázlatokban és az azt követő leírásban
- hacsak azt másképp nem jelöljük - R1 - R12, X, Y és Z jelentése az (I), (I'), (II), (II'), (Illa), (Illa'), (V), (V), (XV), (XV'), (XVI) és (XVI') képletekben a fent megadott.
Az 1. reakcióvázlaton az A) reakció [azaz (II) -> (Illa)] szemlélteti a tiol helyettesítési reakciót, amellyel az olyan (II) vagy (II') általános képletű vegyüle13 teket, amelyek képletében R1 jelentése hidroxilcsoporttól vagy -NHR5 csoporttól eltérő, a megfelelő, (Illa) vagy (Illa*) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A fenti reakció a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetű szénatomon a sztereokémia inverzióját eredményezi, és bármelyik sztereokémiájű tiolcsoporttal helyettesített kívánt termék [azaz (Illa) vagy (Illa’) általános képletű vegyület] előállítására alkalmazható a kiindulási anyag [azaz a (II), illetve (II') általános képletű vegyület] természetétől függően.
A tiol helyettesítést úgy hajtjuk végre, hogy a (II) vagy (II') általános képletű vegyületet a megfelelő HSR4 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletekben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott reagáltatjuk. Bázisként például tercier-aminokat (mint például trietil-amint vagy piridint), fém-karbonátokat (például cézium- vagy kálium-karbonátot), fém-hidrideket (például nátrium- vagy kálium-hidridet), fém-hidroxidokat (például nátrium- vagy kálium-hidroxidot), szubsztituált guanidineket (például tetrametil-guanidint) vagy alkoxidokat (például kálium-terc-butoxidot vagy nátrium-metoxidot) alkalmazunk. Oldószerként általában inért, poláros oldószert alkalmazunk. Oldószerként megfelelnek például a metilén-klorid (CH2CI2), acetonitril (CH3CN), tetrahidrofurán (THF) és toluol. A reakcióhőmérséklet mintegy -78 °C és mintegy 100 °C között változhat. A tiol helyettesítési reakciót előnyösen trietil-amin (TEA) jelenlétében, acetonitrilben hajtjuk végre, mintegy
-30 °C és mintegy 35 °C közötti hőmérsékleten.
Abban az esetben, ha R1 jelentése metoxicsoport, a fenti módon előállított (Illa), illetve (Illa·) általános képletű vegyületet a megfelelő (IV) vagy (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk oly módon, hogy trimetil-szilil-jodiddal reagáltatjuk ezeket (amelyet különféle ismert eljárásokkal állíthatunk elő, példái trimetil-szilil-kloridot és nátrium-jódidőt alkalmazva, vagy kereskedelmi forgalomban kapható trimetil-szilil-jodidot alkalmazunk) poláros, aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, diklór-metánban, dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy dimetil-formamidban (DMF), mintegy 15 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A fenti eljárást az 1. reakcióvázlatban a C) reakció szemlélteti. A reakciót előnyösen vagy acetonitrilben trimetil-szilil-kloriddal és nátrium-jodiddal, mintegy 55 ’C-on hajtjuk végre jódkatalizátor jelenlétében, vagy hexametil—diszilánban és jódban, a fent említett protikus apoláros oldószerek jelenlétében vagy anélkül. Azokat a fenti módon előállított (Illa) vagy (Illa') képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése metoxi-, hidroxil- vagy -NHR5 csoporttól eltérő, a megfelelő, (IV), illetve (IV) általános képletű savakká alakíthatjuk ismert eljárások alkalmazásával.
Az 1. reakcióvázlat D) lépése szerint a (IV) vagy (IV) általános képletű vegyületeket egy R5NH2 általános képletű aminnal reagáltatva kapjuk a megfelelő (V), illetve (V) általános képletű ACAT inhibitorokat. Ezt a reakciót egy aktivált sav, például savklorid vagy anhidrid kialakításával hajtjuk végre.
• · · · · ·· *··· · · · · ·· · · ··· ··· · ·
- 15 ~
Az amidképzési reakciót rendszerint poláros, aprotikus oldószerben, például piridin/metilén-kloridban hajtjuk végre oxalil-klorid és katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében, mintegy 0 °C és mintegy 50 ’C közötti hőmérsékleten.
Mind a (IV) és (IV) általános képletű savak képzése, mind az (V) és (V) általános képletű amidok képzése a karbonilcsoporthoz viszonyítva α-helyzetű szénatom sztereokémiájának megőrzésével megy végbe, és megfelelő kiindulási anyag megválasztásával bármelyik sztereokémiájú termék előállítására alkalmazható.
Az 1. reakcióvázlat szerinti B) reakció illusztrálja az (V) általános képletű ACAT inhibitorok előállítását a megfelelő (Illa) általános képletű észterekből, amelyek képletében R1 jelentése hidroxilcsoporttól vagy R5NH- általános képletű csoporttól eltérő. Az észtereket a megfelelő, HNHR5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében. Lewis-savként például ón(II)-kloridot, titán(IV)-kloridot, titán(IV)-propoxidot, trimetil-alumíniumot, cink—kloridot vagy etil-alumínium-dikloridot alkalmazunk. Előnyösen trimetil-alumíniumot használunk. Az oldószer rendszerint inért, poláros oldószer, például metilén-klorid, éter vagy toluol, előnyös a metilén-klorid alkalmazása. A reakció hőmérséklete mintegy 20 °C és mintegy 100 °C között változhat, előnyösen 55 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. A reakció során a karbonilcsoporthoz viszonyított α-helyzetO szénatom sztereokémiája megőrződik, így a kívánt sztereokémiával rendelkező kiindulási anyag megválasztásával állíthatók elő a
kívánt sztereokémiájú (V), illetve (V) általános képletű ACAT inhibitorok.
Az 1. reakcióvázlat E) reakciója értelmében azokat a (II), illetve (II') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése -NHR5 általános képletű csoport, közvetlenül a megfelelő (V), illetve (V·) általános képletű ACAT inhibitorokká alakíthatjuk tiol helyettesítési reakcióval, amelyet a fentiekben az 1. reakcióvázlat A) reakciójával kapcsolatosan ismertettünk.
Azokat a (II), illetve (II') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése hidroxilcsoport, és X jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, az 1. reakcióvázlat F) és D) lépése szerinti reakciósorozattal alakíthatjuk a megfelelő (V), illetve (V) általános képletű ACAT inhibitorokká. A fenti eljárás értelmében a (II) vagy (II') általános képletű vegyületet tiol helyettesítési reakciónak vetjük alá, amelyet a fentiekben az A) lépéssel kapcsolatban már ismertettünk, a reakció termékeként (IV), illetve (IV) általános képletű tiolsavat kapunk. A tiolsavat ezután a megfelelő NH2R5 általános képletű aminnal reagáltatjuk a D) lépéssel kapcsolatban fent ismertetett körülmények között, a reakció termékeként a megfelelő amidot kapjuk.
Azokat a (II), illetve (II') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -OSO2R3 általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) , illetve (I') általános képletű vegyületet a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk bázis jelenlétében. A megfelelő és előnyös bázisok, oldószerek és reakciókörülmé- 17 -
nyék azonosak, mint amelyeket a tiol helyettesítési reakcióra fent ismertettünk. A (II) vagy (II’) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő, vagy izolálhatjuk a tiol helyettesítési lépésben való felhasználás előtt.
Ebben a reakcióban - a tiol helyettesítési reakciótól eltérően - a karbonilcsoporthoz viszonyított α-helyzetű szénatom sztereokémiája megőrződik. A fenti reakciót bármely sztereokémiájú X-helyettesített termék [azaz (II) vagy (II') általános képletű vegyület] előállítására alkalmazhatjuk, azonos sztereokémiájú megfelelő kiindulási vegyületek [azaz (I) vagy (I') általános képletű vegyületek] megválasztásával.
Azokat a (II), illetve (II') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése hidroxilcsoport, és X jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, a megfelelő 2-amino-karbonsavakból állíthatjuk elő, a 4. reakcióvázlaton a (XII) vagy (XII') általános képletű bróm-savak (XI) vagy (XI') általános képletű amino-savakból való előállítására ismertetett eljárással. A 2-amino-karbonsavakat a megfelelő, karbonilcsoporthoz viszonyítva α-helyzetŰ szénatomján azonos sztereokémiájú 2-halogén-származékokká alakíthatjuk oly módon, hogy a kiindulási anyagokat nátrium- vagy kálium-nitrittel és egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-halogeniddel reagáltatjuk sav jelenlétében. Savként például kénsavat vagy sósavat alkalmazhatunk. A reakciót általában vizes oldószerben játszatjuk le mintegy -30 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
Mint fentebb jeleztük, a 2. és 3. reakcióvázlat szemlélteti az 1. reakcióvázlatban kiindulási anyagként alkal• · · 4 · · · ···· · ··· mázott bizonyos vegyületek előállítását 2-hidroxi—dekánsav találmány szerinti új eljárással végzett rezorválásával.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás során a racém 2—hidroxi-dekánsavat (VII) képletű (R)-(metil-benzil-ammónium)—(2R)-hidroxi-dekanoát, illetve (VII1) képletű (R)— (metil—benzil-ammónium- (2S) -hidroxi-dekanoát diasztereomer sóvá alakítjuk oly módon, hogy a kiindulási anyagot (R)-(+)~ —α-metil-benzil-aminnal reagáltatjuk. Alternatív módon, a racém 2-hidroxi-dekánsavat (S)-(-) -a-metil-benzil-aminnal reagáltatva (S)-(metil-benzil-ammónium)-(2R)-hidroxi-dekanoát és (S)-(metil-benzil-ammónium)-(2S)-hidroxi-dekanoát diasztereomer sót állítjuk elő. A fenti reakciókat általában -78 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 20 °C és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le apoláros, aprotikus oldószerben, amelyet adott esetben poláros oldószerrel kombinálunk. Oldószerként alkalmazhatunk például hexánt, toluolt, vizet, acetont, és két vagy több fenti oldószer elegyét. Előnyösen aceton és hexán elegyét alkalmazzuk.
A fenti módon előállított diasztereomer sók bármelyikét ezután egy ásványi vagy szerves savval (például kénsavval vagy ecetsavval) inért oldószerben (például etil—acetátban, vízben, acetonban vagy toluolban, előnyösen etil-acetátban) reagáltatva a reakció termékeként a 2-hidroxi-dekánsav tiszta enantiomerjét kapjuk, amelyben a karbonilcsoporthoz viszonyított α-helyzetű szénatom sztereokémiája azonos [például (VII) —> (VIII) a 2. reakcióvázlatban]. A reakcióhőmérséklet -78 °C és mintegy 100 °C között változhat, elő • * · ·
- 19 nyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A 2-hidroxi-dekánsav fenti módon kapott tiszta enantiomerjeinek bármelyikét a karbonilcsoporthoz viszonyítva α-helyzetű szénatomon azonos sztereokémiával rendelkező tiszta enantiomer 2-hidroxi-dekanoáttá alakíthatjuk oly módon, hogy metanollal és sósavval kezeljük, mintegy 78 ’C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten [például (VIII) -> (IX) a 2. reakcióvázlaton]. Oldószerként metanolt vagy más inért, poláros, aprótikus oldószert, például metanol/tetrahidrofurán, metanol/metilén-klorid vagy metanol/toluol elegyet alkalmazhatunk.
A fenti módon előállított tiszta enantiomer metil—észtereket kiindulási anyagként alkalmazhatjuk az (V) vagy (V·) általános képletű ACAT inhibitorok 1. reakcióvázlat szerinti előállítására [azaz (II) —> (Illa) —> (IV) —> (V) vagy (II) -> (Illa) -> (V)].
A 2-hidroxi-dekánsav rezorválására szolgáló másik új eljárást a 3. reakcióvázlaton szemléltetjük. A fenti eljárás értelmében a (VI) képletű racém 2-hidroxi-dekánsavat először (X) képletű racém metil-észterré alakítjuk oly módon, hogy metanollal és sósavval reagáltatjuk, amint azt a 2. reakcióvázlatban a (VIII) képletű vegyület (IX) képletű vegyületté alakítására szolgáló analóg reakcióval kapcsolatban ismertettük. A (X) képletű racém metil-észtert ezután Lipase P-30—cal reagáltatva (IX) képletű (R)-meti1-2-hidroxi-dekanoáttá, illetve (VIII') képletű (S)-2-hidroxi-dekanoáttá alakítjuk. A reakciót rendszerint mintegy 5 °C és mintegy 55 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le vízben, vagy vízzel elegyedő oldószerben, vagy egy vízzel elegyedő oldószer és egy szerves társoldószer szerves/vizes fázisának határfelületén. Oldószerként például dimetil-szulfoxid (DMSO)/víz, toluol/víz, metanol/víz, hexán/víz és tetrahidrofurán (THF)/víz elegyet alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen mintegy 20 °C és mintegy 50 ’C között lehet, oldószerként előnyösen vizet alkalmazunk. A pH-t általában mintegy 6,0 - 8,0 értéken tartjuk.
A (IX) képletű tiszta enantiomer metil-észtert [(R)-meti1-2-hidroxi-dekanoátot] (V) általános képletű ACAT inhibitorok előállítására alkalmazhatjuk az 1. reakcióvázlat szerinti reakciósorozat alkalmazásával [azaz (II) —> (Illa) —> (IV) —> (V) vagy (II) -> (Illa) -> (V)]. Mivel az 1. reakcióvázlat szerinti tiol helyettesítési reakció [azaz (II) —> (Illa)] megfordítja a karbonilcsoporthoz képest a—helyzetű szénatomon a sztereokémiát, a fenti eljárások kombinációi kizárólag (V) általános képletű ACAT inhibitorokat eredményeznek.
Az (V·) általános képletű ACAT inhibitorokat úgy állíthatjuk elő, hogy a Lipase Ρ-30-val végzett rezorválással kapott tiszta enantiomer (2S)-2-hidroxi-dekánsavat (IX') képletű metil-észterré alakítjuk, amely az alfa-szénatomon azonos sztereokémiával rendelkezik, majd a kapott metil-észtert az 1. reakcióvázlat szerinti reakciósorozatnak vetjük alá.
Alternatív módon a (IX*) vagy (IX) képletű vegyületet a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatom sztereokémiájának Mitsunobu-féle inverziójával, mezilát-csoport kialakításával visszaalakíthatjuk, amint azt az 5. reakcióvázlaton szemléltetjük. A (II), illetve (II1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -OSO2CH3 csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX*), illetve (IX) képletü vegyületet metánszulfonsawal, egy bázissal, trifenil-foszfinnal és di(1-6 szénatomos)alkil-azo-dikarboxiláttal, előnyösen diizopropil-azo-dikarboxiláttal reagáltatjuk. A reakció hőmérséklete mintegy 20 °C és mintegy 100 °C között változhat, előnyösen 75 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Bázisként bármely gátolt amin bázis alkalmazható, előnyösen dietil-amint alkalmazunk. Oldószerként inért oldószert, például metilén-kloridot, dietil-étert vagy toluolt alkalmazunk, előnyös a toluol alkalmazása. Ez a reakció a tiol helyettesítési reakcióhoz hasonlóan megfordítja a karbonilcsoporthoz viszonyítva a—helyzetű szénatom sztereokémiáját. A fenti eljárás alkalmazható bármilyen sztereokémiájú X-helyettesített termék [azaz (II) vagy (II') általános képletü vegyület] előállítására, ha a megfelelő ellenkező sztereokémiájú kiindulási anyagot [azaz (IX1) vagy (IX) képletü vegyületet] alkalmazzuk.
Az összes fenti eljárásban - hacsak azt másképp nem említettük - a nyomás nem kritikus. Általában 5·104 Pa és 5·105 Pa közötti nyomáson dolgozhatunk, előnyösen légköri nyomáson (azaz mintegy 1Ί05 Pa nyomáson) dolgozunk.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
A példákban az olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg és nem korrigáltuk. Az NMR-spektrumokat Bruker 300-MHz-es spektrométeren vettük fel CDC13~ban, hacsak azt másként nem említjük. Az infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 283B spektrofotométeren mértük, és tiszta mintákat használtunk. A gyorskromatográfiás eljárást Kieselgel 60 (márkanév) (230-400 mesh) alkalmazásával végeztük. Az összes reagenseket további tisztítás nélkül használtuk.
1, példa (R) - (+) - (a-Metil-benzil-ammónium) -2-hidroxi-dekanoát g (0,393 mól) racém 2-hidroxi-dekánsavat [M.M. Camien és M.S. Dunn, J. Bioi. Chem. 211. 593 (1954)] 1,8 1, 5% acetont tartalmazó hexánban szuszpendálunk. Hozzáadunk 50,7 ml (47,6 g, 0,393 mól) R-(+)-α-metil-benzil-amint és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. 60,0 g (0,194 mól, 49%) R-(+)-(α-metil-benzil-ammónium) -(2R)-2-hidroxi-dekanoátot gyűjtünk össze szűréssel. A sót 600 ml 10% acetont tartalmazó hexánból átkristályosítva tovább tisztítjuk. 43,43 g (0,14 mól, 36%) R-(+)-(a-metil-benzil-ammónium)-(2R)-2-hidroxi-dekanoátot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 94-95 °C [a]ü = +17,7° (c=l, metanol) Elemanalízis eredmények a CigH29NO3 összegképlet alapján: számított: C = 69,87%, H = 9,45%, N = 4,53%;
talált: C = 69,83%, H = 9,86%, N = 4,50%.
2. példa (R)-2-Hidroxi-dekánsav
42,43 g (0,137 mól) R-(+)-(a-metil-benzil-ammónium)—(2R)-2-hidroxi-dekanoátot adunk 140 ml etil-acetáthoz. Hozzáadunk 140 ml 1 n sósavoldatot, és az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 30 ml 1 n sósavoldattal, és 30 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A koncentrálást követően 25,63 g (0,136 mól, 99%) (R)-2-hidroxi-dekánsavat izolálunk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 77,5 - 78,5 eC [a]D - -4,9® (c=l, CHC13)
IR-spektrum (CHCI3): 3657, 3517, 3385, 1602, 1457, 1343,
1261, 1210, 1127, 1088, 1034, 893, 751 cm- 1; ^-H-NMR-spektrum 5: 4,25 (dd, 1H, J=4,2, 7,5 Hz), 1,83-1,25 (m, 14H), 0,85 (t, 3H, J=5,4 Hz);
13C-NMR-spektrum S: 179,57, 70,36, 34,04, 31,84, 29,39, 29,27 29,23, 24,78, 22,65, 14,04
Elemanalízis eredmények a C1QH20O3 összegképlet alapján: számított: C = 63,80%, H = 10,71%;
talált: C = 63,84%, H = 10,84%.
3. példa (R)-Metil-2-hidroxi-dekanoát
225 ml metanolhoz 0 °C-on hozzáadunk 21 ml (0,295 mól) acetil-kloridot. A savas metanololdatot 15,96 g (0,0847 mól) (R)-2-hidroxi-dekánsav 200 ml metanollal készült elegyéhez adjuk 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 12 órán keresztül keverjük. A reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk, és a pH-t 9-re állítjuk. A vizes metanolt kétszer 800 ml hexánnal extraháljuk. Az egyesített hexános extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 17,10 g (0,0845 mól, 99%) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot kapunk, tiszta olaj formájában.
[α]ο = 3,9° (c=l,2, metanol);
IR-spektrum (CHCI3): 3665, 3535, 2853, 1601, 1439, 1377,
1262, 1220, 1130, 1089, 1000, 634 cm1;
1H-NMR-spektrum S: 4,16 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), •1,77-1,24 (m, 14H), 0,85 (t, 3H, J=6,50 Hz).
Elemanalízis eredmények a C11H22O3 összegképlet alapján: számított: C « 65,30%, H = 10,96%;
talált: C = 65,00%, H = 11,33%.
4♦ példa (8)-2-Hidroxi-dekánsav g (5 tÖmeg%) Lipase Ρ-30-at (Amano Pseudomonas fluorescensből) 140 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-re állítjuk. Az enzimoldathoz 20,12 g (0,995 mól) racém metil-2-hidroxi-dekanoátot (CP—112,994) adunk, és a pH-t 6 és 8 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül keverjük (ezalatt összesen 46,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk be), majd 140 ml metanolt adunk hozzá. A vizes, alkoholos oldatot háromszor 200 ml hexánnal extraháljuk. A hexános extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 10,08 g (0,049 mól, 50%) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot kapunk. [α]β = -3,1° (c=l, metanol).
A vizes extraktumokat sósavoldattal pH 1-2 értékre savanyítjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 8,91 g (0,047 mól, 47%) (S)-2-hidroxi-dekánsavat kapunk.
Olvadáspont: 70-72 0 [α]ρ = -l/7° (c=l, metanol).
Az első hidrolízisből származó 9,95 g (0,049 mól) dúsított (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot azonos reakciókörülmények között 1,02 g (10tömeg%) Lipase Ρ-30-al kezeljük 40 ml vízben. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával szabályozzuk. 1 óra alatt 5,4 ml bázist adunk a reakcióelegyhez, majd a reakciót 50 ml víz és 30 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet háromszor 200 ml hexánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szűrjük, sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 8,64 g (0,0443 mól, 87%) kívánt (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot (CP-114,253) kapunk.
[eJo = -3,8° (c=l, metanol).
Alternatív módon 16,2 g (80,13 mmol) racém hidroxi—észtert 65 ml toluolban oldunk, és hozzáadunk 150 ml vizet. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal beállítjuk, és az oldathoz 0,81 g (5 tömeg%) enzimet adunk. 33 óra alatt 37,4 ml 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk a reakcióelegybe. A reakciót
4,6 g Darco, 150 ml hexán és 10,4 g celit hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet 0,25 érán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 12 g celit-ágyon átszűrjük, és a szűrletet háromszor 200 ml hexánnal mossuk. Az összes hexános mosófolyadékot felhasználjuk a vizes fázis extrahálására. Az egyesített, szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. 6,20 g (0,031 mól, 38%) (R)-metil—2—hidroxi-dekanoátot kapunk.
[α]ο = -3,2° (c=l, metanol).
Alternatív módon 5,35 g (26,5 mmol) racém hidroxi—észtert 24 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 56 ml vizet. 0,268 g (5 tömeg%) enzimet adunk hozzá, és a pH-t 1 n nátrium—hidroxid-o Idát beadagolásával szabályozzuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 55 órán keresztül keverjük, ez alatt 15,0 ml bázist adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 150 ml vizet, és 2 g celitet adunk, és 0,25 órán keresztül keverjük. Az elegyet 6 g celiten keresztülszűrjük, és a szűrletet 50 ml hexánnal mossuk. A szűrőt kétszer 150 ml hexánnal mossuk, és a hexános mosófolyadékokat használjuk a vizes, metanolos fázis extrahálására. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 2,27 g (0,011 mól, 43%) (R)-metil-2-hidroxi—dekanoátot kapunk.
[a)o = “3,5° (c=l, metanol).
5. példa (8)-Metil-2-(hexil-tio)-dekanoát
202,5 g (1,00 mól) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot 5 1 vízmentes acetonitrilben oldunk. Az edényt nitrogénnel átöblítjük, és -25 eC belső hőmérsékletre hűtjük. Lassan hozzáadunk 185 ml (310 g, 1,10 mól) trifluor-metánsavanhidridet, majd 150 ml (111 g, 1,10 mól) trietil-amint olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet -20 °C alatt maradjon.
A reakcióelegyhez gyorsan hozzáadunk 193 ml (162 g, 1,30 mól) hexántiolt, majd lassan 181 ml (131 g, 1,30 mól) trietil-amint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán keresztül keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiásan (10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát
eleggyel eluálva) kimutatjuk az (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot Rf=0,5 értéknél. Az acetonitrilt etil-acetáttal azeotróposan ledesztilláljuk. Az etil-acetátot 3 1 vízzel, majd 1 1 sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott olajat 1 g nyerstermékre számítva 15 g szilikagélen keresztülszűrjük, hexánnal eluáljuk, és 30:1 térfogatarányú hexán/ etil-acetát eleggyel gyorskromatografáljuk. 295 g (0,97 mól, 97%) (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot kapunk, színtelen olaj formájában.
[α]θ ~ 72,5° (c=l, metanol).
xH-NMR-spektrum S: 3,71 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H, J=7,8 Hz),
2,55 (m, 2H), 1,88-1,15 (m, 22H), 0,95 (m, 6H);
13C-NMR-spektrum δ: 173,46, 52,05, 46,64, 31,81, 31,46,
31,37, 31,30, 29,30, 29,17, 28,51, 27,38, 22,63, 22,50, 14,06, 13,99;
Elemanalízis eredmények a C17H34O2S összegképlet alapján: számított: C = 67,50%, H = 11,33%;
talált: C = 67,60%, H = 11,45%.
6. példa (8)-Metil-2-(hexil-tio)-dekanoát
3,65 g (0,019 mól) (S)-2-hidroxi-dekánsavat a 3. példában ismertetett eljárással 3,56 g (0,017 mól, 93%) (S)-metil— 2-hidroxi-dekanoáttá alakítunk.
0,135 ml (2,08 mmol) metánszulfonsavat adunk 4 ml toluolhoz, majd hozzáadunk 0,29 ml (2,08 mmol) trietil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 5 percen keresztül keverjük. A halványsárga oldathoz 0,571 g (2,18 mmol)
trifenil-foszfint adunk. 0,352 g (1,74 mmol) (S)-metil-2-hidroxi-dekanoátot 1 ml toluolban oldunk, és hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez. Lassan hozzáadunk 0,4 ml (97%, 2,18 mmol) diizopropil-azo-dikarboxilátot, és a reakcióelegyet 75 °C-os fürdőn 15 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, majd 60 ml etil-acetátban felvesszük, és a szerves fázist telített hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot kapunk. A kapott anyagot nem tisztítjuk tovább, hanem közvetlenül visszük a helyettesítési reakcióba. Becslés szerint 1,74 mmol (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot 10 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 0,49 ml (3,47 mmol) hexántiolt adunk. A reakcióelegyhez 0,22 ml (1,74 mmol) tetrametil-guanidint adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet 50 ml etil-acetátba öntjük, és telített hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexánnal és 5:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegygyel végezzük. 0,33 g (1,09 mmol, 63% a két lépésre) (S)-metil—2-(hexil-tio)-dekanoátot kapunk. [<*]d = “67,32° (c=0,71, metanol).
A fenti reakciósor egyetlen reakciólépéssé kombinálható az alábbiak szerint. 0,209 g (1,03 mmol) (R)-metil-2—hidroxi-dekanoátot 2 ml acetonitrilben oldunk. A kapott oldathoz 74 μΐ (1,14 mmol) metánszulfonsavat és egy 158 μΐ (1,14 mmol) trietil-amint, majd 0,33 ml (97%, 1,65 mmol) di♦ »♦ ·
izopropil-azo-dikarboxilátot és végül 0,433 g (1,65 mmol) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 90 °C-os fürdőn 4 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,31 ml (2,07 mmol) hexántiolt és 0,26 ml (2,07 mmol) tetrametil-guanidint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 20 ml hexánnal extraháljuk, 20 ml 0,5 n sósavoldattal, 15 ml 1 n sősavoldattal és 15 ml vízzel extraháljuk, vízmentes magnézium—szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 30:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,315 g (1,03 mmol, 100%) (R)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot kapunk.
[aJo = +53,9° (c=l,3, metanol).
7. példa (S)-Metil-2-(fenil-tio)-dekanoát
0,99 g (4,90 mmol) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot az 5. példában leírtak szerint eljárva 0,95 ml (5,65 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és 0,66 ml (5,63 mmol) 2,6—lutidinnel a megfelelő trifláttá alakítunk. A triflátot 0,62 ml (5,88 mmol) tiofenollal reagáltatva 1,57 ml (11,3 mmol) trietil-amin jelenlétében végrehajtjuk a helyettesítési reakciót. 1,48 g (S)-metil-2-(fenil-tio)-dekanoátot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk.
g (3,39 mmol, 69%) cím szerinti terméket kapunk.
[a]o = -101,2° (c=l metanol).
iH-NMR-spektrum 6: 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 3,63 (dd, IH, J=6,8, 8,3 Hz), 3,62 (s, 3H) , 1,86 (m, IH), 1,74 (m, IH), 1,43-1,24 (m, 12H), 0,86 (t, 3H, J=6,8 Hz).
• ·♦ • i · · i - · · ♦ ··*♦ · ··· ·· ·* *·· 44· ««
- 30 8» példa (S)-Metil-2- (fenil-tio)-dekanoát
1,15 g (5,68 mmol) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot ml metilén-kloridban oldunk katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,53 ml (6,82 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd 1,9 ml (13,6 mmol) trietil-amint, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 20 ml etil—acetáttal hígítjuk, 10 ml vízzel, majd 10 ml 1 n sósavoldattal mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 1,39 g (4,95 mmol, 87%) (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot kapunk, narancssárga, olaj formájában.
^-H-NMR-spektrum <5: 4,99 (dd, 1H, J=7,0, 7,5 Hz), 3,76 (s,
3H), 3,11 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,43-1,23 (m, 12H) ,
0,84 (t, 3H, J=6,8 HZ) .
9. példa (R) -Metil-2- (4-metil-fenil-szulfonáto) -dekanoát
1,02 g (5,03 mmol) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot ml metilén-kloridban oldunk katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,15 g (6,04 mmol) tozil-kloridot, majd 1,68 ml (12,08 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 19 órán keresztül tovább keverjük. Az elegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 10 ml 1 n sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 1,90 g narancssárga olaj • · 4 · 4 · •••4 4 · 4« • · ·· *·· 4·«·« formájában kapjuk a kívánt tozilátot. A tozilátot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,58 g (4,43 mmol, 88%) (R)-metil-2-(4-metil-fenil-szulfonáto)-dekanoátot kapunk, tiszta olaj formájában.
1H-NMR-spektrum 5: 7,76 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,31 (d, 2H,
J=8,4 Hz), 4,76 (dd, 1H, J=5,8, 7,0 Hz), 3,61 (s,
3H) , 2,40 (s, 3H), 1,75 (m, 2H) , 1,24-1,05 (m, 12H),
0,83 (t, 3H), J=6,8 Hz).
10. példa (8)-Metil-2-(fenil-tio)-dekanoát
0,276 g (0,984 mmol) (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot 1 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 106 μΐ (1,03 mmol) tiofenolt és 144 μΐ (1,03 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 12 órán keresztül keverjük. Az elegyet 5 ml hexánnal hígítjuk, és 5 ml lúgos metanollal (5,4 g nátrium-hidrogén-karbonát és 200 ml víz
1-re hígítva metanollal), 5 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 0,253 g (0,859 mmol, 87%) (S)-metil-2-(fenil-tio)-dekanoátot kapunk, tiszta olaj formájában.
[űJd = -100,2° (c=l, metanol).
A fenti eljárást alkalmazva 0,286 g (1,02 mmol) (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot 110 μΐ (1,07 mmol) tiofenollal kezelve 0,255 g (0,865 mmol, 85%) (S)-metil-2-(fenil—tio) dekanoátot kapunk.
[a)o = -94,5° (c=l, metanol).
Elemanalízis eredmények a C17H26O2S összegképlet alapján:
·♦·· ·· · · ·· • ♦ · ·· ·♦ · · • · · ♦ · «« ···« · ··· ·· ♦· »·· ·1« ··
- 32 számított: C = 69,34%, H = 8,90%;
talált: C = 68,97%, H = 8,80%.
11, példa (S)-Metil-2-(hexil-tio)-dekanoát
A 10. példában leírtak szerint eljárva 0,098 g (0, 35 mmol) (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot 1 ml acetonitrilben oldunk, és hozzáadunk 68 μΐ (0,358 mmol) hexántiolt. A kapott oldathoz 48 μΐ (0,35 mmol) tetrametil-guanidint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Az elegyet háromszor 6 ml hexánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 1 n sósavoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 0,106 g (0,35 mmol, 100%) kívánt (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot kapunk.
[öJd = “69,0° (c=l,05, metanol).
A kapott anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 30:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,098 g (0,32 mmol, 93%) kívánt (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot kapunk.
[®1D = 71,8° (c=l,06, metanol).
12. példa (S)-Metil-2-(fenil-tio)-dekanoát
A 11. példában leírtak szerint eljárva 0,594 g (1,67 mmol) (R)-metil-2-(4-metil-fenil-szulfonáto)-dekanoátot 0,19 ml (1,83 mmol) tiofenollal és 0,23 ml (1,83 mmol) tetrametil-guanidinnel kezelünk. 0,458 g (1,55 mmol, 93%) (S)-metil-2- (fenil-tio) -dekanoátot kapunk.
[<*3d ~ “82,0° (c=l,3, metanol).
- 33 ·*··
13. példa (8) -Metil-2- (hexil-tio) -prop i onát
0,587 g (5,55 mmol) (R)-metil-laktátot az 5. példában leírtak szerint 1,07 ml (6,38 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és 0,89 ml (6,39 mmol) trietil-aminnal kezelünk 11 ml acetonitrilben. Hozzáadunk 1,07 ml (7,21 mmol) hexántiolt és 1,01 ml (7,21 mmol) trietil-amint, majd a reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 25:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegygyel végezzük. 0,737 g (3,61 mmol, 65%) (S)-metil-2-(hexil—tio)-propionátot kapunk.
[a)o - -128° (c=l, metanol).
1H-NMR-spektrum <5: 3,69 (s, 3H) , 3,36 (q, 1H, J=7,19 Hz),
2,54 (m, 2H), 1,60-1,17 (m, 8H), 1,39 (d, 3H, J=7,19 Hz), 0,84 (t, 3H, J=6,79 Hz);
13-NMR-spektrum 6: 173,35, 51,85, 40,70, 31,23, 31,13, 29,11,
28,36, 22,36, 17,00, 13,81.
14, példa (R)-Metil-2-(hexil-tio)-propionát
0,571 g (5,27 mmol) (S)-metil-laktátot az 5. példában leírtak szerint 1,02 ml (6,05 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és 0,71 ml (6,05 mmol) 2,6-lutidinnel reagáltatunk 11 ml acetonitrilben. Hozzáadunk 1,02 ml (6,84 mmol) hexántiolt és 1,91 ml (13,7 mmol) trietil-amint, majd a reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 25:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát ι
- 34 eleggyel végezzük. 0,933 g (4,56 mmol, 86%) (R)-metil-2—(hexil-tio)-propionátot kapunk, tiszta, sárga olaj formájában.
[a]D = +130,0° (c=l, metanol).
Elemanalízis eredmények a CiqH2o°2s összegképlet alapján: számított: C = 58,78%, H = 9,87%;
talált: C = 58,76%, H = 9,99%.
15. példa (8)-Metil-2-(fenil-tio)-propionát
0,553 g (5,31 mól) (R)-metil-laktátot az 5. példában leírtak szerint 1,03 ml (6,11 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és 0,74 ml (6,38 mmol) 2,6-lutidinnel reagáltatunk 10 ml acetonitrilben. Hozzáadunk 0,73 ml (6,91 mmol) hexántiolt és 1,93 ml (13,8 mmol) trietil-amint, majd a reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 25:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegygyel végezzük. 0,511 g (2,60 mmol, 49%) (S)-metil-2-(fenil-tio)-propionátot kapunk, tiszta, sárga olaj formájában.
[α)ο = -165,4° (c=l,2, metanol).
^-H-NMR-spektrum 5: 7,43 (m, 2H) , 7,29 (m, 3H) , 3,78 (q, 1H,
J=7,12 Hz), 3,65 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J=7,12 Hz) ; 13C-NMR-spektrum <S: 172,87, 133,15, 133,01, 128,92, 128,00, 52,11, 45,07, 17,43.
16. példa (R)-Metil-2-(hexil-tio)-fenil-acetát
0,704 g (4,24 mmol) (S)-mandulasav-metil-észtert 9 ml ·«·
- 35 acetonitrilben az 5. példa szerinti reakciósorozatnak vetünk alá. Hozzáadunk 0,82 ml (4,87 mmol) trifluor-metánsavanhidridet és 0,57 ml (4,87 mmol) 2,6-lutidint, majd a trif látót 0,82 ml (5,51 mmol) hexántiollal és 1,54 ml (11,0 mmol) trietil-aminnal kicseréljük. A reakcióelegyet -5 °C-on 48 órán keresztül keverjük, majd az 5. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,73 g (2,74 mmol, 65%) (R)—metil-2- (hexil-tio) -fenil-acetátot kapunk, tiszta olaj formájában.
(űíJd = -2,6° (c=l,2, metanol).
iH-NMR-spektrum í: 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 4,57 (s, 1H),
3,72 (S, 3H), 2,49 (m, 2H), 1,58-1,15 (m, 8H), 0,85 (t, 3H, J=7,02);
13C-NMR-spektrum Ó: 171,14, 128,30, 127,97, 17,86, 52,28,
51,95, 31,75, 31,16, 28,29, 22,31, 13,79.
17. példa (8) -Metil- (2-hexil-tio) -fenil-acetát
0,657 g (3,96 mmol) (R)-mandulasav-metil-észtert 8 ml acetonitrilben az 5. példa szerinti reakciósorozatnak vetünk alá. Hozzáadunk Q,ll ml (4,55 mmol) trifluor-metánsavanhidridet és 0,63 ml (4,55 mmol) 2,6-lutidint, majd a triflátót 0,76 ml (5,15 mmol) hexántiollal és 0,72 ml (5,15 mmol) trietil-aminnal kicseréljük. A reakcióelegyet -5 °C-on 48 órán keresztül keverjük, majd az 5. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 25:1 térfogatarányú hexán/e
- 36 til-acetát eleggyel végezzük. 0,501 g (1,88 mmol, 48%) (S)-metil-2-(hexil-tio)-fenil-acetátot kapunk, tiszta olaj formájában.
[a]o - +3,3® (c=l, metanol).
HRMS a C15H14O2S összegképlet alapján számított: 266,1346;
talált: 266,1343.
18. példa (S) -2- (Hexil-tio) -dekánsav
Hűtővel és keverővei felszerelt 12 1-es lombikba
302,5 g (1,00 mól) (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot és
1 vízmentes acetonitrilt mérünk. Az oldathoz 600 g (4,00 mól) nátrium-jodidot és 25,4 g (0,1 mól) jódot, majd 543 g (635 ml, 5,00 mól) klór-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 55 °C-os belső hőmérsékletre melegítjük. 12 óra elteltével újabb 130 g (152 ml, 1,20 mól) klór-trimetil-szilánt adunk hozzá, és a melegítést 8 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 6 1 hexánt, majd
1 jeges vizet, és a fázisokat hagyjuk szétválni. A felső hexános fázist elválasztjuk, és félretesszük. Az egyesített acetonitril/vizes fázisokat kétszer 6 1 hexánnal extraháljuk. Az egyesített hexános fázisokat 1 1 vízzel, kétszer 3 1
0,1 mol/1 koncentrációjú nátrium-tioszulfát-oldattal és egyszer 3 1 1:1 arányú sóoldat/víz eleggyel mossuk. Az egyesített hexános extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. 260 g (0,90 mól, 90%) (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat kapunk, színtelen, olaj formáj ában.
[α]ο ~ -59,40° (c=l, metanol).
ÍH-NMR-spektrum í: 3,19 (m, IH), 2,63 (m, 2H), 1,95-1,18 (m,
22H), 0,95 (m, 6H).
Az (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat diciklohexil-amin só képzéssel tisztítjuk. 0,30 g (1,05 mmol) (2S)-2-(hexil-tio) -dekánsavat 5 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 0,19 g (1,05 mmol) diciklohexil-amint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a sót szűréssel összegyűjtjük és 5-10 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. Szűréssel 0,420 g (0,89 mmol, 85%) (diciklohexil-ammónium)—(S)-2-(hexil-tio)-dekanoátot gyűjtünk össze.
Olvadáspontja: 84-85 °C.
A sót 1 n sósavoldattal hexánban 1 órán keresztül keverve elbontjuk. A (2S) -2-(hexil-tio)-dekánsavat a fentiekben leírt módon extrakcióval nyerjük ki.
Alternatív módon 5,092 g (16,8 mmol) (S)-metil-2—(hexil-tio)-dekanoátot 51 ml metilén-kloridban oldunk. A kapott oldathoz 5,4 ml (26,4 mmol) hexametil-diszilánt és 8,97 g (35,3 mmol) jódot adunk. A reakcióelegyet lassan 55 °C-ra melegítjük, és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel, majd kétszer 200 ml 0,1 n nátrium-hidrogén-szulfit—oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 4,66 g (16,15 mmol, 96%) (S)-2-(hexil-tio)-dekanoátot kapunk.
[oGd = “49,7° (c=l,0, metanol).
Alternatív módon 0,424 g (1,40 mmol) (S)-metil-2-(he38 xil-tio) -dekanoátot 6 ml acetonitrilben oldunk. A kapott oldathoz 0,29 ml (1,42 mmol) hexametil-diszilánt és 0,36 g (1,42 mmol) jódot adunk. A reakcióelegyet lassan 55 *C-ra melegítjük és 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Újabb ekvivalens mennyiségű hexametil-diszilánt és jódot adunk az elegyhez, majd a reakciót 20 órán keresztül tovább folytatjuk. A reakciót 6 ml víz hozzáadásával leállítjuk, és kétszer 40 ml hexánnal extraháljuk. A szerves fázist 0,1 n nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 0,354 g (1,22 mmol, 88%) (S)-2-(hexil-tio)—dekánsavat kapunk.
19, példa (2S)-N-[6-(Metil-tio)-kinolin-5-il]-2-(hexil-tio) —dekánsavamid
0,89 g (3,08 mmol) (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat (18. példa) 15 ml metilén-kloridban oldunk, és 0 °C-ra hűtjük az oldatot. Katalitikus mennyiségű dimetil-formamidot (0,012 ml, 0,15 mmol) adunk hozzá, majd 0,32 ml (3,70 mmol) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 1-1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,616 g (3,24 mmol) 6-(metil-tio)-5-kinolinamin 2 ml piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 35 ml etil-acetátot és a szerves fázist kétszer 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 10 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos extraktumokat szárítjuk és koncentráljuk. 2,22 g nyers (S)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5-il]39
-2-(hexil-tio)-dekánsavamidot kapunk, amelyet 6 ml acetonitrilből átkristályosítunk. 1,02 g (2,2 mmol, 72%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 113,5 - 114,5 °C [a)D = “73,0° (c=0,7, metanol) [a]D = -51,6° (c=0,5, CHC13)
IR-spektrum (CHCI3): 3652, 3304, 2921, 2851, 1674, 1584,
1566, 1468, 1376, 1311, 1170, 969, 866, 823 cm1;
13C-NMR-spektrum í: 171,96, 149,75, 146,71, 134,26, 131,36, 129,51, 128,99, 126,89, 125,63, 121,69, 51,08, 33,08, 32,27, 31,87, 31,43, 29,42, 29,30, 29,25, 28,65, 27,78, 22,68, 22,55,15,73, 14,12, 14,03.
Elemanalízis eredmények a C26H40N2OS2 összegképlet alapján: számított: C = 67,78%, H = 8,75% N = 6,08%;
talált: C = 67,71%, H = 8,82% N = 6,03%.
iH-NMR-spektrum «: 8,84 (dd, 1H, J=2,5, 4,2 Hz), 8,61 (s,
1H), 8,04 (t, 2H), J=8,87 Hz), 7,66 (d, 1H, J=8,7 Hz),
7.39 (dd, 1H, J=8,5, 8,7 Hz), 3,52 (dd, 1H), J=6,2, 8,1 HZ), 2,79 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65-1,29 (m, 20H), 0,85 (m, 6H) .
20. példa (28) -N-[2,4—Bisz (metil-tio)-6-metil-3-piridil]—2-(hexil-tio)-dekánsavamid
5.40 g (18,4 mmol) (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat a 19.
példában leírtak szerint savkloridon keresztül kapcsolunk 4,61 g (23 mmol) 2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridinaminnal. 8,50 g (18,5 mmol, 98%) (2S)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-640
-metil-3-piridil]-2-(hexil-tio)-dekánsavamidot kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában. A termék vizsgálataink szerint 93% tisztaságú.
21. példa (2S) -N- [ 6- (Metil-tio) -kinolin-5-il] -2- (hexil-tio) —dekánsavamid
0,61 g (3,23 mmol) 6-(metil-tio)-5-kinolinamint 20 ml metilén-kloridban oldunk. Cseppenként hozzáadunk 3,23 ml 2,0 mol/1 koncentrációjú hexános trimetil-alumínium-oldatot (0,46 mmol AlMe3) . A ragyogó vörös színűre változott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. Az elegyhez 10 ml metilén-kloridban (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoátot adunk, és a reakcióelegyet 55 °C-os fürdő hőmérsékletre melegítjük. 20 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és kétszer 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk.
1,50 g (3,25 mmol, 100%) nyersterméket kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, amelyet 10 ml acetonitrilből átkristályosítunk. 0,58 g (1,26 mmol, 39%) (2S)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5il]-2-(hexil-tio)-dekánsavamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
[a]D = -51,74° (c=0,31, CHC13)
Olvadáspont: 101-102 °C
Móltömeg (El) a C26H40N2S2O összegképlet alapján: számított: 460,2573;
talált:
460,2575.
22, példa (28)-Η-[2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridil]-2-(fenil-tio)-dekánsavamid
0,117 g (0,58 mmol) 2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridinamint 3 ml metilén-kloridban oldunk, és 0,65 ml 2,0 mol/1 koncentrációjú hexános trimetil-alumínium-oldattal (1,28 mmol AlMej) kezeljük. Az oldatot 50-55 °C-os fürdőhőmérsékletre melegítjük, és 1-1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 1 ml metilén-kloridban metil-2-(fenil-tio)—dekanoátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül tovább melegítjük, majd szobahőmérsékleten, 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lassan 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és kétszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a kapott nyers olajat 1,5 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,104 g (0,22 mmol, 39%) (2S)-N-[2,4—bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridil]-2-(fenil-tio)-dekánsavamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 102-104 °C.
1H-NMR-spektrum δ: 7,97 (s, IH), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 3H) ,
6,59 (s, IH), 3,91 (dd, IH, J=6,l, 8,1 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (m, IH) , 1,93 (m, IH), 1,64 (m, 2H), 1,26 (m, 10H), 0,86 (t, 3H, J=6,7 Hz).
23. példa (2R) -N-[6- (Metil-tio) -kinolin-5-il]-2-hidroxi~dekánsavamid
2,3 g (12,24 mmol) (R)-2-hidroxi-dekánsavat 70 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 3,42 ml (26,9 mmol) klór-trimetil-szilánt (TMSCI) és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 2,18 ml (26,9 mmol) piridint, és szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 0,4 ml dimetil-formamid hozzáadása után 1,28 ml (14,67 mmol) oxalil-kloriddal kezeljük. A rakcióelegyet lassan, 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez hozzáadunk 2,33 g (12,24 mmol) amint 15 ml piridinben oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül tovább keverjük. Az elegyet ezután 50 ml telített nátrium-hidrogén—karbonát-oldatba öntjük, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 6 g naracssárga olajat kapunk, amelyet szobahőmérsékleten 75 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 4,64 g (14,7 mmol) tetra(n-butil)—ammónium-fluorid-3H20-t, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 6 g viaszos, szilárd anya·«
- 43 got kapunk, amelyet 50 ml etil—acetátból átkristályosítunk.
3,53 g (9,79 mmol, 80%) (2R)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5-il]-2-hidroxi-dekánsavamidot kapunk bézs színű, szilárd anyag formájában.
[a)o = +33,49° (c=0,41, metanol) Olvadáspont: 119-120 °C.
24. példa (28)-N-[6-(Metil-tio)-kinolin-5-il]-2-(hexil-tio)—dekánsavamid
0,55 g (1,5 mmol) (2R)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5-il]-2-hidroxi-dekánsavamidot 10 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridinnel, majd 0,25 ml (1,8 mmol) trietil-aminnal és 0,14 ml (1,8 mmol) mezil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. Az így kapott habot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 80% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük.
0,341 g (0,78 mmol, 52%) (2R)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5-il]—2-metánszulfonáto-dekánsavamidot kapunk.
1H-NMR-spektrum δ: 8,68 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,54 (s, 1H), 7,95
(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,0 Hz) , 7,32 (d,
1H, J=9,0 Hz), 7,21 (m, 1H), 5,11 (t, 1H, J=6,6 Hz) ,
3,05 (S, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,97-1,21 (m, 14H) , 0,83
(t, 3H, J=6,63 Hz).
0,077 ml (0,54 mmol) hexántiolt 2 ml tetrahidrofurán-
bán oldunk, és 0,025 g (0,22 mmol) kálium-terc-butiláttal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az oldathoz 0,08 g (0,18 mmol) (2R)-N-[6—(metil-tio)-kinolin-5-il]-2-metánszulfonáto-dekánsavamidot adunk 1 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és kétszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 0,68 g (0,147 mmol, 82%) (2S)-N-[6-(metil-tio)—kinolin-5-il]-2-(hexil-tio)-dekánsavamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
[a]D = “17,4° (c=0,45, metanol)
Olvadáspont: 86-88 °C.
25. példa (28)-N-[6-(Metil-tio)-kinolin-5-il]-2-(fenil-tio)—dekánsavamid
0,15 ml (1,46 mmol) tiofenolt 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 0,084 g (0,75 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk, és a sűrű szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük. A tiololdathoz 0,218 g (0,49 mmol) (2R)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5-il]-2-metánszulfonáto-dekánsavamidot adunk 2 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet telített nátrium—hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott nyers olajat szilikagélen kromatog• · · · t
- 45 ráfiásan tisztítjuk, az eluálást 50% hexánt tartalmazó etil—acetáttal végezzük. 0,14 g (0,31 mmol, 63%) (2S)-N-[6-(metil-tio) -kinolin-5-il]-2-(fenil-tio) -dekánsavamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 126-128 °C [a]o = -132,0° (c=0,80, metanol).
26. példa (28) -N-[6-(Metil-tio) -kinolin-5-il] -2-(fenil-tio) —dekánsavamid
0,29 g (0,66 mmol) (2R)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5—il]-3-metánszulfonáto-dekánsavamidot és 0,13 ml (1,26 mmol) tiofenolt 6 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 0,091 ml (0,73 mmol) tetrametil-guanidint adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és kétszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott szilárd nyersterméket 10 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,168 g (0,37 mmol, 56%) (2S) -N- [ 6-(metil-tio) -kinolin-5-il] -2 - (fenil-tio)—dekánsavamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 128-129 »C [ci]d 88 -108,3° (c=0,30, metanol)
HRMS a C26H32ON2S2 összegképlet alapján számított: 452,1949;
talált:
452,1970.
:
···· ·« · • · · ·· • * * * * ·· ··* ··· '
27, példa (2R)-N-[2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridil]-2—hidroxi-dekánsavamid
0,966 g (5,13 mmol) (R)-2-hidroxi-dekánsavat a 23. példában leírtak szerint 1,03 g (5,14 mmol) 2,4—bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridinaminnal kapcsolunk. 1,47 g (3,96 mmol, 77%) (2R)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-3—piridil] -2-hidroxi-dekánsavamidot kapunk, bézs színű, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 97-98 °C [aJo = +28,6° (c=0,50, metanol).
28. példa (28)-N-[2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridil]-2—(hexil-tio)-dekánsavamid
0,262 g (0,707 mmol) (2R)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridil]-2-hidroxi-dekánsavamidot a 24. példában leírtak szerint (2R)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-6-metil—3-piridil]-2-metánszulfonáto-dekánsavamiddá alakítunk.
0,34 g (0,70 mmol, 98%) terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
iH-NMR-spektrum 5: 7,41 (s, 1H), 6,68 (s, 1H) , 5,16 (t, 2H,
J=8,l Hz), 3,20 (S, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ,
2,2-0,85 (m, 17H).
0,13 g (0,92 mmol) hexántiolt 3 ml tetrahidrofuránban oldunk. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,66 g (0,58 mmol) kálium-terc-butoxidot és a reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük. 0,222 g (0,45 mmol) (2R)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-6—metil-3-piridil]-2-metánszulfonáto-dekánsavamidot 1 ml tét* · · · t
• · «
«
- 47 • · ·« •·4 • «· * ··· * rahidrofuránban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten a fenti reakcióelegyhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül tovább keverjük. Ezután 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott szilárd maradékot 1 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,055 g (0,12 mmol, 26%) (2S)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridil]-2-(hexil-tio)-dekánsavamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
[aJo = +41,18° (c=0,76, metanol)
Olvadáspont: 73-76 ’C.
29. példa (28)-N-[2,4-Bisz(metil-tio)-3-piridil]-2-(fenil-tio)—dekánsavamid
0,21 g (0,566 mmol) (2R)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-metil-3-piridil]-2-hidroxi-dekánsavamidot a 24. példában leírtak szerint (2R)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-metil-3-piridil]-2—metánszulfonáto-dekánsavamiddá alakítunk. A kapott anyagot a 24. példában leírtak szerint közvetlenül (2S)-N-[2,4-bisz(metil-tio)-metil-3-piridil]-2-(fenil-tio)-dekánsavamiddá alakítjuk. 0,149 g (0,322 mmol, 57%) cím szerinti terméket kapunk.
[ű]q = “89,26° (c=0,81, metanol)
Olvadáspont: 97-98,5 °C.
30. példa (S)-(-)-2-Bróm-dekánsav
1/5 g (8,0 mmol) (S)-2-amino-dekánsavat (Takasago
J
- 48 Research Institute) és 3,8 g (32 mmol) kálium-bromidot 16 ml 2,5 mol/1 koncentrációjú kénsavoldatban (40 mmol H2SO4) oldunk. Enyhe melegítés szükséges ahhoz, hogy a reakcióelegy homogénné váljon. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 1,1 g (16 mmol) nátrium-nitritet 2 ml vízben oldva. Barna gáz fejlődik és habzást tapasztalunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen keresztül, és szobahőmérsékleten 2 őrán keresztül keverjük. A reakciót ezután 100 ml 5%-os nátrium— tioszulfát-oldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A koncentrált szerves fázist szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. 1,2 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[ű]20d = -29,9° (c=0,032, metanol)
ÍH-NMR-spektrum (CDCI3) 5: 10,28 (1H, széles s) , 4,22 (1H, t, J=7,4 Hz), 2,02 (2H, m) , 1,26 (12H, m), 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz).
31. példa (R)-2-Bróm-dekánsav
45,0 g (290 mmol) (R)-2-amino-dekánsavat (Takasago Reseach Institute) a 30. példában leírtak szerint 48,1 g (191 mmol, 66%) (R)-2-bróm-dekánsawá alakítunk.
[aJo = +29,0° (c=l,0, metanol).
32. példa (R) -(+)-2- (Hexil-tio) -dekánsav
250 mg (1 mmol) (S)-(-)-2-bróm-dekánsavat és 980 mg (3 mmol) cézium-karbonátot 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, és 0 ’C-ra hűtjük. A reakcióelegy nem homogén. Cseppen ·’·» ..
!
; ...
** ·· ··« »·. ·.*
- 49 ként hozzáadjuk a hexántiolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül keverjük. A reakciót 100 ml 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A koncentrált szerves fázist szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklőr-metánnal végezzük. 230 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[at]20D = +57,9° (c=0,022, metanol).
ÍH-NMR-spektrum (CDC13) Si 3,21 (1H, dd, J=6,9, 7,0 Hz), 2,62 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,26 (19H, m), 0,87 (6H, m).
33, példa (R)-(+)-2-(Hexil-tio)-dekánsav
125 mg (0,50 mmol) (S)-(-)-2-bróm-dekánsavat ([a]20d=-29,9° metanolban) és 200 mg (1,8 mmol) kálium-terc—butoxidot 3 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, és az elegyet 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegy nem homogén. Cseppenként hozzáadunk 84 mg (0,71 mmol) hexántiolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül keverjük. A reakciót 100 ml 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil—acetáttal extraháljuk. A koncentrált szerves fázist szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. 52 mg (36%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]20o = +56,0° (c=0,015, metanol).
1H-NMR-spektrum (CDC13) 5: 3,22 (1H, dd, J=7,7, 7,3 Hz), 2,62
:
(2Η, m) , 1,85 (1H, m), 1,58 (2H, m) , 1,25 (19H, m) ,
0,87 (6H, m).
34. példa (S)-2-(Hexil-tio)-dekánsav
0,374 g (1,49 mmol) (R)-2-bróm-dekánsavat a 33. példában leírtak szerint 9 ml tetrahidrofuránban 0 ’C-on 0,480 g (4,28 mmol) kálium-terc-butoxiddal kezelünk. Cseppenként hozzáadunk 0,30 ml (2,02 mmol) hexántiolt, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük. Az elegyet 25 ml 1 n sósavoldatba öntjük, és kétszer 25 ml hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml 0,5 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 25 ml 1 n sósavoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,34 g (1,18 mmol, 80%) (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat kapunk. Az anyag vizsgálataink szerint 95% tisztaságú.
A fentiek szerint eljárva 0,50 g (2,0 mmol) (R)-2—bróm-dekánsavat 0,63 ml (5,0 mmol) tetrametil-guanidinnel és 0,90 ml (6,0 mmol) hexántiollal kezelünk 5 ml acetonitrilben. A reakcióelegy fent ismertetett feldolgozása után 0,75 g (2,59 mmol) (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat kapunk, sárga olaj formájában. Az anyag vizsgálataink szerint 95% tisztaságú.
A fentiek szerint eljárva 0,505 g (2,01 mmol) (R)-2-bróm-dekánsavat 1,64 g (5,03 mmol) cézium-karbonáttal kezelünk 8 ml dimetil-formamidban. A kapott elegyhez 0,9 ml (6,0 mmol) hexántiolt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy fentiek szerinti feldolgozása után ···♦ » * * · 99
V · · · • · · · τ ·* ♦· ··<
- 51 » ··· ·« ?· ··
0,573 g (1,98 mmol, 99%) (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat kapunk, sárga, olaj formájában. Az anyag tisztasága 96%-nál nagyobb.
A fentiek szerint eljárva 0,514 g (2,05 mmol) (R)-2—bróm-dekánsavat 0,69 g (5,0 mmol) kálium-karbonáttal kezelünk 8 ml dimetil-formamidban. Az elegyhez 0,9 ml (6,0 mmol) hexántiolt adunk, és az elegyet 60 °C-on 10 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegy fent ismertetett feldolgozása után 0,52 g (1,80 mmol, 88%) (S)-2-(hexil-tio)-dekánsavat kapunk, zavaros olaj formájában.
35. példa (8)-2-(Hexil-tio)-dekánsav
A 34. példában leírtak szerint eljárva 0,514 g (2,05 mmol) (R)-2-bróm-dekánsavat 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,396 g (6,16 mmol) kálium—hidroxidot és 15 perc múlva 0,91 ml (6,15 mmol) hexántiolt. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet a fent ismertetett módon feldolgozzuk. 0,533 g (1,85 mmol, 90%) (S)-2—(hexil-tio)-dekánsavat kapunk, halványsárga olaj formájában. Az anyag tisztasága 93%-nál nagyobb.
36. példa (R)-(+)-2-(Fenil-tio)-dekánsav
250 mg (1,0 mmol) (S)-(-)-2-bróm-dekánsavat ([a]20^ = -29,9° metanolban) és 980 mg (3,0 mmol) cézium-karbonátot 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, és az elegyet 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegy nem homogén. Cseppenként hozzáadunk 120 mg (1,1 mmol) tiofenolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és nitrogénatmoszférában 18 órán ····..· .:.
- 52 keresztül keverjük. A reakciót 100 ml 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil—acetáttal extraháljuk. A koncentrált szerves fázist szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást diklór-metánnal végezzük. 235 mg (84%) cím szerinti terméket kapunk.
[a]20D = +70,5° (c=0,036, metanol).
iH-NMR-spektrum (CDC13) ő: 7,45 (2H, m) , 7,29 (3H, m) , 3,61 (1H, t, J=7,7, 7,3 HZ), 1,87 (1H, m), 1,76 (1H, m),
1,44 (2H, m), 1,25 (10H, széles s), 0,87 (3H, t, J=6,0, 7,0 Hz).
37. példa
N-[6-(Metil-tio) -kinolin-5-il] -2-(hexil-tio) —dekánsav mg (0,10 mmol) (R)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5-il]-2-bróm-dekánsavamidot 1 ml dimetil-formamidban 0 °C-ra hűtünk. Hozzáadjuk 9 mg (0,38 mmol) nátrium-hidrid és 67 mg (0,57 mmol) hexántiol 1 ml dimetil-formamiddal készült, hűtött szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 12 óra elteltével 5 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A vizes fázist háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 30 mg (65%) cím szerinti vegyületet kapunk.
^H-NMR-spektrum (CDC13) 6: 8,85 (1H, d, J=3 Hz), 8,62 (1H,
s), 8,05 (3H, d, J=9 Hz), 8,00 (1H, d, J=9 Hz), 7,65 (1H, d, J=9 Hz), 7,40 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 3,55 (1H, 6, J=8 Hz), 2,80 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (3H, s), 2,2053
-1,30 (22Η, m) , 0,91 (6H, t, J=9 Hz).
38. példa
N-[6- (Metil-tio)-kinolin-5-il]-2-(hexil-tio)—dekánsavamid mg (0,09 mmol) (S)-N-[6-(metil-tio)-kinolin-5-il]-2-bróm-dekánsavamidot 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban lassan hozzáadunk 67 mg (0,20 mmol) cézium-karbonát és 13 mg (0,11 mmol) hexántiol 2 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. 18 óra elteltével a reakciót 2 ml 1 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet négyszer 10 ml etil—acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 25 mg (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. ÍH-NMR-spektrum (CDC13) <5: 8,85 (ÍH, d, J=3 Hz), 8,62 (ÍH,
s), 8,05 (ÍH, d, J= 9 HZ) , 8,00 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,65
(ÍH, d, J=9 Hz), 7,40 (1H, dd, J=9, 9 HZ), 3,55 (1H,
t, J=8 Hz), 2,80 (2H, t, J= =8 Hz), 2,50 (3H, s), 2,20-
1,30 (22H, m), 0,91 (6H, t, J=Hz).
39, példa (R) -N- [ 6- (Metil-tio) -kinolin-5-il] -2-bróm-dekánsavamid
210 mg (0,83 mmol) (R)-2-bróm-dekánsav, 160 mg (0,84 mmol) 5-amino-6-(metil-tio)-kinolin és 223 mg (0,90 mmol) 2—etoxi-1-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidro-kinolin (EEDQ) elegyét 6 ml toluolban 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül keverjük. A reakciót 100 ml 10%-os citromsav hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil—ace táttal extraháljuk. A szerves fázist 0,5 n nátrium-hidrogén—karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 120 mg (34%) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDC13) í: 8,85 ( IH, d, J=3 Hz), 8,09 (IH, d, J=9 Hz), 8,08 (IH, d, J=9 Hz), 7,98 (IH, széles
S), 7,65 (IH, d, J=9 HZ), 7,42 (IH, dd, J=9, 9Hz),
4,61 (IH, dd, J=8, 8 Hz), 2,58 (3H, s) , 2,33 (IH, m),
2,21 (IH, m), 1,76-1,71 (12H, m), 0,88 (3H, m).

Claims (25)

1. Eljárás a (III) vagy (III') általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil—tio—csoporttal, halogénatommal (például klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal), nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált benzil-oxi-csoport, vagy R1 jelentése -NHR5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, amelyben
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport vagy -NR10R1]- általános képletű csoport, ahol R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R6, R7, R® és R9 egy (A) általános képletű biciklusos rendszerben a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez;
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport;
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil—(1-6 szénatomos) alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos) alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II), illetve (II1) általános képletű vegyületet - a képletekben
R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és
X jelentése távozó csoport (például klór-, fluor-, bróm-, jódatom vagy (C) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, klór-, fluor-, bróm-, jódatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport) bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a tárgyi körben megadott vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk.
2. Eljárás a (III) vagy (III') általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, halogénatommal (például klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal), nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált benzil-oxi-csoport, vagy R1 jelentése -NHR5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, amelyben
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport vagy -NR^-OrH általános képletű csoport, ahol rIO és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R6, R7, R8 és R9 egy (A) általános képletű biciklusos rendszerben a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez;
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport;
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil—(1-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a) θ9Υ (1) vagy (I1) általános képletű vegyületet a képletekben
R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R1 hidroxilcsoport jelentése kizárt egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, vagy
-OSO2R3 általános képletű csoport, és
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, trifluor—metil-csoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, klór-, fluor-, bróm-, jódatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport) bázis jelenlétében reagáltatva (II), illetve (II1) általános képletű vegyületté - a képletekben
R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R1 hidroxilcsoport jelentése kizárt, és
X jelentése -OSO2R3 általános képletű csoport alakítunk; és
b) a kapott (II) vagy (II') általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a tárgyi körben megadott vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletben
M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a a tárgyi körben megadott reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (V) vagy (V) általános képletű vegyületek - a képletekben
R2, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XV) vagy (XV·) általános képletű vegyületet - a képletekben
R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel
- a képletben
R4 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (V) vagy (V’) általános képletű vegyületek - a képletekben
R2, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (XVI), illetve (XVI') általános képletű vegyületet - a képletekben
R2 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott bázis jelenlétében reagáltatva (XVII), illetve (XVII·) általános képletű vegyületté - a képletekben
R2 és R5 jelentése a fent megadott, és
X jelentése -OSO2R3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése az 1. igénypontban megadott alakítunk, és
b) a kapott (XVII), illetve (XVII·) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű ve- • · ♦ · I ·· • · * · · · · ·· ·· ·· · ·*· ·· gyülettel - a képletben
R4 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy egy MSR4 általános képletű fémsóval - a képletben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatjuk.
5. Eljárás az (V) vagy (V) általános képletű vegyületek - a képletben
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport ;
R5 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 • · · · »» • · ♦ · * ···« Λ · · · ·· ·· ··· ··· ·· szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil—tio-csoport vagy -MR^R11 általános képletű csoport, ahol rIO és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R6, R7, R8 és R9 egy (A) általános képletű biciklusos rendszerben a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez; és
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport azzal jellemezve, hogy egy R5NH2 általános képletű vegyületet - a képletben
R5 jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIV) vagy (XIV1) általános képletű vegyülettel - a képletekben
R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és
R12 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport reagáltatunk Lewis sav jelenlétében.
6. Eljárás a (IV) vagy (IV·) általános képletű vegyületek - a képletben
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil—(1-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált
- 63 • ·· · • · · · · • · · · · · ♦ · ·· ··· ··· ·· • · fenilcsoport, (1-6 szénatomos) alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos) alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, miméi lett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport ; és
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XIV), illetve (XIV) általános képletű vegyületet - a képletekben
R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és r12 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport jód-trimetil-szliánnal reagáltatunk.
7. Eljárás az (V) vagy (V) általános képletű vegyületek - a képletben
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport;
R5 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil—tio-csoport vagy általános képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R6, R7, R8 és R9 egy (A) általános képletű biciklusos rendszerben a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez; és
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV) vagy (ív·) általános képletű vegyületet
- a képletekben
R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott egy savhalogeniddel, egy anhidriddel vagy egy kapcsolószerrel reagáltatva kialakítunk egy aktív acilező vegyületet, és
b) a kapott aktív acilező vegyületet egy R5NH2 általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk.
8. Eljárás az (V) vagy (V) általános képletű vegyületek - a képletben
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil-( 1-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos) alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport;
R5 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül
- 66 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil—tio-csoport vagy -MR^R11 általános képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R6, R7, R8 és R9 egy (A) általános képletű biciklusos rendszerben a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez; és
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport azzal jellemezve, hogy egy (XVa) vagy (XVa') általános képletű vegyületet
- a képletekben r5 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott vagy bázis jelenlétében egy HSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése a fent megadott vagy egy MSR4 általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és
R4 jelentése a fent megadott reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy bázisként egy tercier amint alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) vagy (III') általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése -NHR5,
R2 jelentése oktilcsoport, és
R4 jelentése hexilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) vagy (III·) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
R1 jelentése 6-(metil-tio)-5-kinolinil-csoport,
R2 jelentése oktilcsoport, és
R4 jelentése hexilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) vagy (III') általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
R1 jelentése 2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-3-piridinil-csoport,
R2 jelentése oktilcsoport, és
R4 jelentése hexilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) vagy (III') általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
R1 jelentése hidroxilcsoport,
R2 jelentése oktilcsoport, és
R4 jelentése hexilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (II·) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek
képletében - R1 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése oktilcsoport, és X jelentése brómatom. 14. Eljárás (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoát vagy
(R)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoát előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot vagy (S)-metil-2-hidroxi-dekanoátot trifluor-metánszulfonsavanhidriddel bázis jelenlétében reagáltatva (R)-metil-2—(trifluor-metánszulfonáto)-dekanoáttá vagy (S)-metil-2-(trifluor-metánszulfonáto)-dekanoáttá alakítunk, és
b) az (R)-metil-2-(trifluor-metánszulfonáto)-dekanoátot vagy (S)-metil-2-(trifluor-metánszulfonáto)-dekanoátot hexántiollal reagáltatjuk bázis jelenlétében.
15. Eljárás (S)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoát vagy (R)-metil-2-(hexil-tio)-dekanoát előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (S)-metil-2-hidroxi-dekanoátot vagy (R)-metil-2-hidroxi-dekanoátot metánszulfonsawal, diizopropil-azo-dikarboxiláttal, trifenil-foszfinnal és egy bázissal reagáltatva (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoáttá vagy (S)-metil—2X .1
- 69 —metánszulfonáto-dekanoáttá alakítunk, és
b) az így kapott (R)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot vagy (S)-metil-2-metánszulfonáto-dekanoátot hexántiollal reagáltatjuk bázis jelenlétében.
16. Eljárás (R)-metil-2-hidroxi-dekanoát és (S)-2-hidroxi-dekánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy racém metil-2-hidroxi-dekanoátot Lipase Ρ-30-cal reagáltatunk.
17. Eljárás (R) - (metil—benzil-ammónium) - (2R)-hidroxi-dekanoát és (R) - (metil—benzil-ammónium)-(2S)-hidroxi-dekanoát, vagy (S)-(metil-benzil—ammónium)-(2R)-hidroxi-dekanoát és (S) - (metil-benzil-ammónium)-(2S)-hidroxi-dekanoát előállítására, azzal jellemezve, hogy (R) - (+)-α-metil-benzil-amint vagy (S) — (-) -a-metil-benzil-amint 2-hidroxi-dekánsawal reagáltatunk.
18. Eljárás (S)-(-)-2-bróm-dekánsav vagy (R)-(+)—2—bróm-dekánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (S)-2-amino-dekánsavat vagy (R)—2-amino-dekánsavat nátrium- vagy kálium-nitrittel és egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bromiddal reagáltatunk sav jelenlétében.
19. (R) -Metil-benzil-ammónium) - (2R) -hidroxi-dekanoát.
20. (R) -Metil-benzil-ammónium) -(2S) -hidroxi-dekanoát.
21. (S) -Metil-benzil-ammónium) - (2R) -hidroxi-dekanoát.
22. (S)-Metil-benzil-ammónium) — (2S)-hidroxi-dekanoát.
23. (Diciklohexil-ammónium) -(S) -2-(hexil-tio) -dekanoát.
24. (Diciklohexil-ammónium) - (R) -2- (hexil-tio) -deka ···· ·· noát.
25. (II-A) vagy (II-A') általános képletü vegyületek, a képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio—csoporttal, halogénatommal (például klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal), nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált benzil-oxi-csoport, vagy R1 jelentése -NHR5 általános képletü csoport, ahol
R5 jelentése (A) vagy (B) általános képletü csoport, amelyben
B, D, E és G jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy B, D és E közül legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport vagy -NR^-OrH általános képletü csoport, ahol r10 és R11 .jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
R6, R7, R8 és R9 egy (A) általános képletü
- 71 ···· «« ν • · ··· • · ·9
9 9 9 99 ·· ··999 biciklusos rendszerben a fenti rendszer bárme lyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb három hidrogénatomtól eltérő szubsztituens kapcsolódhat a fenti rendszer bármelyik gyűrűjéhez;
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport; és jelentése
a) klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, ha R1 jelentése hidroxilesöpört, vagy
b) -OSO2R3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, klór-, fluor-, bróm-, jódatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ha R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy benzil-oxi-csoport, vagy
c) klór-, fluor-, bróm-, jódatom, -OSO2R3 vagy hidroxi lesöpört, ha R1 jelentése -NHR5.
26. (XIV) vagy (XIV1) általános képletű vegyületek, a képletben
R2 jelentése 6-12 szénatomos szénhidrogéncsoport;
R4 jelentése 4-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, (4-12 szénatomos)cikloalkil—(1-6 szénatomos)alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-fenil-csoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-(szubsztituált fenil)-csoport, mimellett a szubsztituált fenil-maradékok 1-3 • · · ·· ·· szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) vagy trifluor-metil-csoport, és r!2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy benzil-oxi-csoport.
HU9302221A 1991-01-31 1991-11-27 Synthesis of intermediates in the preparation of acat inhibitors HUT69721A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64824391A 1991-01-31 1991-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT69721A true HUT69721A (en) 1995-09-28

Family

ID=24600007

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU932221Q HU9302221D0 (en) 1991-01-31 1991-11-27 Synthesis of intermediary products of acat inhibitors
HU9302221A HUT69721A (en) 1991-01-31 1991-11-27 Synthesis of intermediates in the preparation of acat inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU932221Q HU9302221D0 (en) 1991-01-31 1991-11-27 Synthesis of intermediary products of acat inhibitors

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5498786A (hu)
EP (1) EP0569482B1 (hu)
JP (1) JPH06500337A (hu)
KR (1) KR930703256A (hu)
AT (1) ATE125798T1 (hu)
AU (1) AU655237B2 (hu)
CA (1) CA2099564A1 (hu)
DE (1) DE69111828T2 (hu)
DK (1) DK0569482T3 (hu)
ES (1) ES2075685T3 (hu)
FI (1) FI933423A (hu)
GR (1) GR3017357T3 (hu)
HU (2) HU9302221D0 (hu)
IE (1) IE920302A1 (hu)
IL (1) IL100761A0 (hu)
MX (1) MX9200388A (hu)
NO (1) NO932749D0 (hu)
NZ (2) NZ241466A (hu)
PT (1) PT100062A (hu)
TW (1) TW206964B (hu)
WO (1) WO1992013843A1 (hu)
ZA (1) ZA92648B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026925A1 (fr) * 1995-03-01 1996-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'arylthioacetamide
EP1600438A4 (en) * 2003-02-28 2007-05-02 Kaneka Corp METHODS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS COMPRISING SUBSTITUENTS IN POSITION 2

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
JP3010497B2 (ja) * 1990-05-31 2000-02-21 チッソ株式会社 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE125798T1 (de) 1995-08-15
ZA92648B (en) 1993-07-30
AU655237B2 (en) 1994-12-08
NO932749L (no) 1993-07-30
NO932749D0 (no) 1993-07-30
DE69111828T2 (de) 1995-12-14
NZ248408A (en) 1995-03-28
DE69111828D1 (de) 1995-09-07
JPH06500337A (ja) 1994-01-13
FI933423A0 (fi) 1993-07-30
FI933423A (fi) 1993-07-30
WO1992013843A1 (en) 1992-08-20
AU1271392A (en) 1992-09-07
EP0569482A1 (en) 1993-11-18
CA2099564A1 (en) 1992-08-01
MX9200388A (es) 1992-08-01
NZ241466A (en) 1995-03-28
TW206964B (hu) 1993-06-01
GR3017357T3 (en) 1995-12-31
ES2075685T3 (es) 1995-10-01
DK0569482T3 (da) 1995-09-25
IL100761A0 (en) 1992-09-06
HU9302221D0 (en) 1993-10-28
KR930703256A (ko) 1993-11-29
US5498786A (en) 1996-03-12
PT100062A (pt) 1993-03-31
EP0569482B1 (en) 1995-08-02
IE920302A1 (en) 1992-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2590943B1 (en) Process and intermediates for preparation of an active ingredient
KR20190025991A (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
HUT69721A (en) Synthesis of intermediates in the preparation of acat inhibitors
HU197723B (en) Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them
US5608086A (en) Process for the preparation of intermediates for the synthesis of glucose-6-phosphatase inhibitors, and novel intermediates
KR100491748B1 (ko) 광학활성 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산에스테르류및 해당 부티르산류의 제조방법
CN111556861A (zh) 茉莉酸酯化合物的制备方法
EP1148046A1 (en) Process for the preparation of alpha-aminoketones
US6143900A (en) Stereoselective synthesis of oxazoline derivative
JPH0124782B2 (hu)
JP3011784B2 (ja) 新規なピリジンスルホン酸エステル
KR19990082980A (ko) 페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법
KR20020038466A (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPH0272140A (ja) 光学活性なカルボン酸エステル類およびその製造方法
HU218926B (hu) Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JP2005041854A (ja) 光学活性ｎ−（２−置換−３−ハロプロピオニル）アミノ酸類及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ｎ−（２−置換−３−アシルチオプロピオニル）アミノ酸類の製造方法
JP2649122B2 (ja) ４，５−ジハロゲノ−６−（α−置換エチル）ピリミジン及びその製法
US4992592A (en) 1-fluoro-1-halo-3,6-dioxabicyclo [4.1.0]heptane preparation, process and use
JPH07304743A (ja) 新規イソキノリンカルボン酸誘導体
JPS6357419B2 (hu)
EP1140874A1 (en) Stereoselective synthesis of oxazoline derivative
JPS6284099A (ja) ペプチドの新規製造法
JPH023630A (ja) ２，６‐ジエチル‐４‐ヨードアニリン及びその製造法
JPH07119194B2 (ja) ２，３―トランス―１，４―架橋シクロヘキサン系スルホンアミド誘導体の立体異性体の単離法
JPH0446157A (ja) 新規イソキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal