KR930703256A - 에이씨에이티(acat) 억제제 제조에서의 중간체의 합성 방법 - Google Patents

에이씨에이티(acat) 억제제 제조에서의 중간체의 합성 방법

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KR930703256A
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이. 켈리 사라
창 죠지
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알렌 제이. 스피겔
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 효소, 아실 조효소 A : 콜레스테롤 아실트랜스 퍼라제(ACAT)의 N-아릴 및 N-헤테로아릴아미드 억제제 제조에 있어서의 중간체를 합성하는 신규한 방법, 및 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

에이씨에이티(ACAT) 억제제 제조에서의 중간체의 합성 방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (59)

  1. 하기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 화합물을 각각 염기의 존재하에서 일반식 HSR4(여기서, R4는 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식 MSR4(여기서, M은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, R4는 하기 정의하는 바와 같다)의 금속염과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ′)화합물의 제조방법.
  3. 상기식에서, R1은 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 벤질 잔기가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(예: 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 니트로 및 트리 플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환제로 임의 치환될 수도 있는 벤질 옥시이거나, 또는 NHR5이고, R5는
  5. 〔상기식에서, B, D, E및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이나, 단 B, D및 E중 적어도 하나는 질소이고, R6, R7, R8및R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C5-C7)사이클로알킬티오 및 NR10R11로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되며, R6, R7, R8및R9는 일반식(A)의 비사이클릭 시스템에 결합될 경우 상기 시스템의 어느 한 고리에 결합될 수도 있으나, 단 3개 이하의 비-수소 치환체가 상기 시스템의 임의의 한 고리에 결합될 수도 있다〕, R2는 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 탄화수소이고, R4는 (C4-C12) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C4-C12)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C1-C6)알킬-페닐 또는 (C1-C6)알킬-(치환된 페닐)〔여기서, 치환된 페닐 잔기 및 치환된 벤조티아졸상에는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 할로(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체가 존재할 수도 있다〕로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 이탈 그룹, 예를 들면 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 또는(여기서, R3는 (C1-C7)알킬, 트리플루오로메틸, 및 (C1-C7)알킬, 클로로, 플루오르, 브로모, 요오도 또는 니트로로 임의 치환된 페닐중에서 선택된다)이다.
  6. (a) 하기 일반식(Ⅰ)또는 (Ⅰ′)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(여기서, Y는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 또는 SO3R3이고, R3는 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 각각 하기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 화합물을 생성시키고, (b) 상기와 같이 생성된 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식 HSR4(여기서, R4는 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식 MSR4(여기서, M은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, R4는 하기 정의하는 바와 같다)의 금속염과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅲ), 또는 (Ⅲ′)화합물의 제조 방법.
  8. 상기식에서, R1은 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 벤질 잔기가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(예: 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 니트로 및 트리 플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1내지 3개의 치환제로 임의 치환될 수도 있는 벤질 옥시이거나, 또는 NHR5이나, 단 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ′) 및 (Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)에서 R1은 하이드록시가 아니며, R5는
  10. 〔상기식에서, B, D, E 및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이나, 단 B, D및 E중 적어도 하나는 질소이고, R6, R7, R8및R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C5-C7)사이클로알킬티오 및 NR10R11로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되며, R6, R7, R8및R9는 일반식(A)의 비사이클릭 시스템에 결합될 경우 상기 시스템의 어느 한 고리에 결합될 수도 있으나, 단 3개 이하의 비-수소 치환체가 상기 시스템의 임의의 한 고리에 결합될 수도 있다〕, R2는 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 탄화수소이고, R4는 (C4-C12) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C12)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C1-C6)알킬-페닐 또는 (C1-C6)알킬-(치환된 페닐)〔여기서, 치환된 페닐 잔기상에는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 할로(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체가 존재할 수도 있다〕로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 OSO2R3이고, R3는 (C1-C7)알킬, 트리플루오로메틸, 및 (C1-C7)알킬, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 또는 니트로로 임의 치환된 페닐중에서 선택된다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅴ′)의 화합물이 하기 일반식(ⅩⅤ)또는 (ⅩⅤ′)의 화합물을 각각 염기의 존재하에 일반식 HSR4(여기서, R4는 제1항에서 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식 MSR4(여기서, M은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, R4는 제1항에서 정의하는 바와 같다)의 금속 염과 반응시켜 제조된 방법.
  13. 상기식에서, R2, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅴ)또는 (Ⅴ′)의 화합물이 (a) 하기 일반식(ⅩⅥ) 또는 (ⅩⅥ′)의 화합물을 각각 염기의 존재하에 반응시켜 각각 하기 일반식(ⅩⅦ)또는 (ⅩⅦ′)의 화합물을 생성시키고, (b) 상기와 같이 생성된 일반식(ⅩⅦ)또는 (ⅩⅦ′)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식 HSR4(여기서, R4는 제1항에서 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식 MSR4(여기서, M은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 금속염과 반응시킴으로써 제조된 방법.
  16. 상기식에서, R2, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 OSO2R3이며, R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 일반식 NH2R5(여기서, R5는 하기에 정의하는 바와 같다)의 화합물을 루이스산의 존재하에 하기 일반식(ⅩⅥ) 또는 (ⅩⅥ′)의화합물을 각각과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식 (Ⅴ) 또는 (Ⅴ′) 화합물의 제조방법.
  19. 상기식에서, R4는 (C4-C12) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C4-C12)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C1-C6)알킬-페닐 또는 (C1-C6)알킬-(치환된 페닐)〔여기서, 치환된 페닐 잔기상에는 (C1-C6)알콜시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 할로(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체가 존재할 수도 있다〕로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R2는 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소이며, R5는
  21. 〔상기식에서, B, D, E및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이나, 단 B, D 및 E중 적어도 하나는 질소이고, R6, R7, R8및R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C5-C7)사이클로알킬티오 및 NR10R11로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10및R11은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R6,R7,R8및R9는 일반식(A)의 비사이클릭 시스템에 결합될 때 상기 시스템의 어느 한 고리에 결합될 수 있으나, 단 3개 이하의 비-수소 치환체가 상기 시스템의 임의의 한 고리에 결합될 수도 있다〕, R12는 (C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
  22. 하기 일반식(ⅩⅣ) 또는 (ⅩⅣ′)의 화합물을 각각 요오토트리메틸 실란과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅳ′)화합물의 제조 방법.
  24. 상기식에서, R4는 (C4-C12) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C4-C12)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C1-C6)알킬-페닐 또는 (C1-C6)알킬-(치환된 페닐)〔여기서, 치환된 페닐 잔기상에는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 할로(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체가 존재할 수도 있다〕로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R2는 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소이며, R12는 (C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
  25. (a) 하기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅳ′)의 화합물을 각각 산 할라이드, 무수물 또는 커플링제와 반응시켜 활성아실화 화합물을 생성시키고, (b) 상기와 같이 생성된 활성 아실화 화합물을 일반식 NH2R5(여기서, R5는 하기에 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅴ′) 화합물의 제조 방법.
  27. 상기식에서, R4는 (C4-C12) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C4-C12)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C1-C6)알킬-페닐 또는 (C1-C6)알킬-(치환된 페닐)〔여기서, 치환된 페닐 잔기상에는 (C1-C6)알콜시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 할로(예:플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체가 존재할 수도 있다〕로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R2는 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소이며,
  28. R5는
  29. 〔상기식에서, B, D, E및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이나, 단 B, D및 E중 적어도 하나는 질소이고, R6, R7, R8및R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C5-C7)사이클로알킬티오 및 NR10R11로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R6, R7, R8및R9는 일반식(A)의 비사이클릭 시스템에 결합될 때 상기 시스템의 어느 한 고리에 결합될 수 있으나, 단 3개 이하의 비-수소 치환체가 상기 시스템의 임의의 한 고리에 결합될 수도 있다〕.
  30. 하기 일반식(ⅩⅤa) 또는 (ⅩⅤa′)의 화합물을 각각 염기의 존재하에 일반식 HSR4(여기서, R4는 하기에 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식 MSR4(여기서, M은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, R4는 하기에 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅴ′) 화합물의 제조방법.
  32. 상기식에서, R4는 (C4-C12) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C4-C12)사이클로 알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C1-C6)알킬-페닐 또는 (C1-C6)알킬-(치환된 페닐)〔여기서, 치환된 페닐 잔기상에는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 할로(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체가 존재할 수도 있다〕로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
  33. R5는
  34. 〔상기식에서, B, D, E및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이나, 단 B, D및 E중 적어도 하나는 질소이고, R6, R7, R8및R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C5-C7)사이클로알킬티오 및 NR10R11로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R6, R7, R8및R9는 일반식(A)의 비사이클릭 시스템에 결합될 때 상기 시스템의 어느 한 고리에 결합될 수 있으나, 단 3개 이하의 비-수소 치환체가 상기 시스템의 임의의 한 고리에 결합될 수도 있다〕,R2는 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소이다.
  35. 제1항에 있어서, 상기 염기가 3급 아민인 방법.
  36. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ′)의 화합물에서, R1이 NHR5이고, R2가 옥틸이며, R4가 헥실인 방법.
  37. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ′)의 화합물에서, R1이 NH-6-메틸티오-5-퀴놀린-5-일이고, R2가 옥틸이며, R4가 헥실인 방법.
  38. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ′)의 화합물에서, R1이 N-2,4-〔메틸티오〕-6-메틸-3-피리디닐이고, R2가 옥틸이며, R4가 헥실인 방법.
  39. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ′)의 화합물에서, R1이 하이드록시이고, R2가 옥틸이며, R4가 헥실이고, 상기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 화합물에서, R1이 하이드록시이고, R2가 옥틸이며, X가 브롬인 방법.
  40. (a), (R)-메틸-2-하이드록시데카노에이트 또는 (2S)-메틸-2-하이드록시 테카노에이트를 각각 염기의 존재하에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(트리플산 무수물)과 반응시켜 (R)-메틸-2-트리플루오로 메탄설포네이트데카노에이트 또는 (S)-메틸-2-트리플루오로메탄 설포네이트데카노에이트를 각각 생성시키고, (b) 상기와 같이 생성된 (R)-메틸-2-트리플루오로메탄설포네이트 데카노에이트 또는 (S)-메틸-2-트리플루오로메탄설포네이트데카노에이트를 염기의 존재하에 헥산티올과 반응시킴을 포함하는, (S)-메틸-2-헥실티오데카노에이트 또는 (R)-메틸-2-헥실티오데카노에이트의 제조방법.
  41. (a) (S)-메틸-2-하이드록시데카노에이트 또는 (R)-메틸-2-하이드록시데카노에이트를 각각 메탄설폰산, 디이소프로필 아조디카복실 레이트, 트리페닐포스핀, 및 염기와 반응시켜 (R)-메틸-2-메탄설포네이트데카노에이트 또는 (S)-메틸-2-메탄설포네이트데카노에이트를 생성시키고, (b) 상기와 같이 생성된 (R)-메틸-2-메탄설포네이트데카노에이트 또는 (S)-메틸-2-메탄설포네이트데카노에이트를 염기의 존재하에 헥산 티올과 반응시킴을 포함하는, (S)-메틸-2-헥실티오데카노에이트 또는 (R)-메틸-2-헥실티오데카노에이트의 제조방법.
  42. 라세믹 메틸-2-하이드록시데카노에이트를 리파제 P-30과 반응시킴을 포함하는, (R)-메틸-2-하이드록시데카노에이트 및 (S)-2-하이드록시 데카노산의 제조방법.
  43. (R)-(+)-α-메틸벤질아민 또는 S-(-)-α-메틸벤질아민을 각각 2-하이드록시데카노산과 반응시킴을 포함하는, (R)-메틸벤질암모늄-(2R)-하이드록시데카노네이트 및 (R)-메틸벤질 암모늄-(2S)-하이드록시데카노에이트, 또는 (S)-메틸벤질암모늄-(2R)-하이드록시데카노에이트 및 (S)-메틸벤질암모늄-(2S)-하이드록시데카노 에이트의 제조방법.
  44. (S)-2-아미노데카노산 또는 (R)-2-아미노데카노산을 각각 산의 존재하에서 아질산 나트륨 또는 칼륨, 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 브로마이드와 반응시킴을 포함하는, (S)-(-)-2-브로모데카노산 또는 (R)-(+)-2-브로모데카노산의 제조방법.
  45. (R)-메틸벤질암모늄-(2R)-하이드록시데카노에이트.
  46. (R)-메틸벤질암모늄-(2S)-하이드록시데카노에이트.
  47. (S)-메틸벤질암모늄-(2R)-하이드록시데카노에이트.
  48. (S)-메틸벤질암모늄-(2S)-하이드록시데카노에이트.
  49. 디사이클로헥실암모늄-(S)-2-헥실티오데카노에이트.
  50. 디사이클로헥실암모늄-(R)-2-헥실티오데카노에이트.
  51. 하기 일반식(Ⅱ-A) 또는 (Ⅱ-A′)의 화합물.
  53. 상기식에서, R1은 하이드록시, (C1-C6)알콕시 및 벤질 잔기가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환될 수도 있는 벤질 옥시이거나, 또는 NHR5이고, R5는
  55. 〔상기식에서, B, D, E및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이나, 단 B, D및 E중 적어도 하나는 질소이고, R6, R7, R8및R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C5-C7)사이클로알킬티오 및 NR10R11로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R6, R7, R8및R9는 일반식(A)의 비사이클릭 시스템에 결합될 경우 상기 시스템의 어느 한 고리에 결합될 수도 있으나, 단 3개 이하의 비-수소 치환체가 상기 시스템의 임의의 한 고리에 결합될 수도 있다〕, R2는 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 탄화수소이고, Z는 (a) R1이 하이드록시인 경우에는, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이고, (b) R1이 (C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시인 경우에는, OSO2R3(여기서, R3는 (C1-C7)알킬, 트리플루오로메틸, 또는 (C1-C7)알킬, 클로로, 플루오로, 브로모 요오도 또는 니트로로 임의 치환된 페닐이다)이고, (c) R1이 NHR5인 경우에는, 클로로, 플루오로, 브로모 ,요오도, OSO2R3또는 하이드록시이다.
  56. 하기 일반식(ⅩⅣ)또는 (ⅩⅣ′)의 화합물.
  58. 상기식에서, R2는 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 탄화수소이고, R4는 (C4-C12) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C4-C12)사이클로 알킬-(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C1-C6)알킬-페닐 또는 (C1-C6)알킬-(치환된 페닐)〔여기서, 치환된 페닐 잔기상에는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬, 할로(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체가 존재할 수도 있다〕로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R12는 수소, (C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
  59. ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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