PL92546B1 - Method of producing new 2,4,5-substituted derivatives of imidazole[cs181711b2] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazoki o cennych wlasnosciach farmakologicznych przedstawionych ogólnym wzorem 1„ w którym Hi oznacza nizszy ^rodnik alkiUowy, rodnik cykloalkilowy lub rod- • nik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chilorowica, nizszym rodnikiem alkilowym lufo al- kokisyaowym, a jeden z podstawników Rf lub R8 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawio¬ ny atomem dhilorowca, nizszymi rodnikiem alkilo- 1€ wyim* grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkokisylowyimv nizszym rodnikiem aflkilotioilowym lub aUkilosulifonylowym podczas gdy drugi z tych symboli oznacza szescioczlonowa, aromatyczna he¬ terocykliczna reszte o 1—2 atomach azotu w pier¬ scieniu i sofli tydh zwiazków.

Zwiazki wyftwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami iarmaikollogicznymi, zwlaszcza przeciwzapalnymi; i przecifWlgoraczkowymi jak i odpowiednim wskaz¬ nikiem terapeutycznym.

Przeciwzapalna aktywnosc nowych pochodnych imidazolu przy doustnym wprowadzaniu zwiazku wykazano na szczurach w tescie obrzeku wywo¬ lanego glinka BolUs alba wedlug C. Wiflhel/mi, Jap* J. ttnarmacoi 15, 107 {1965).

Znieczulajajce ból dzialanie nowych pochodnych imidazolu stwierdzono np. na myszach metoda ?opisana przez B. Siegmtrndai, R. Cadmus^ i G. Lu w Proc. Soc. Exp. Biot Med. 35, 739 (1&S7), okre- slatjaca skuteczna dawke, dla zahamowania zespo¬ lu wywolanego dootrzciwna infekcja 2-tfenylo-i,4- -benzoohinonu.

W celu okreslenia przeciwgoraczkowego dziala¬ nia nowe zwiali podawano per os w odpowied¬ nich dawkach np. szczurom^ którym uprzednio tj. 16M16 godzin przed doswiadczeniem wstrzyk¬ nieto domiesniowo zawiesine otrzymana z 15% drozdzy piekarskich i 1% traganta, 1% chllorku so¬ du w wodzie destylowanej, w ilosci 1 md na 100 g wagi ciala.

Goraczke wywolana u zwierzecia przez wpro- wadizenie drozdzy mierzono w odbytnicy w okre¬ sie 1 i 0,5 godziny przed podapiem nowego zwiaz¬ ku, a nastepnie po podaniu leku. co 0,5 godziny, po czym okreslono maksymalny spadek tempera¬ tury jak i srednia arytmetyczna spadku tempera¬ tury ciala w czasie 5 godzin po podaniu lekui, w Sitosunku do sredniej wielkosci obliczonej na pod¬ stawie dwóch pomiarów temperatury przed poda¬ niem leku.

Nowe pochodne imidazolu moga byc stosowane w dawkach podawanych per os, doodfoytnica>'l!U(b dogelitowo, do zwalczania jak i usmierzania bó¬ lów najrózniejszego pochodzenia, jak równiez do leczenia schorzen reumatycznych, artretycznych jak i innych zwiazanych ze stanem zapalnym.

Symbol Ri w nowych zwiazkach o ogólnym wzorze 1, jak i w stosowanych dla ich otrzyma¬ nia po%rodutofca»dh, oznacza zwlaszcza nizszy rod- 92 54692 546 4 TP&rJg Pglozeniu o-, Kiu4i#le^ Wymienic nik alkilowy zawierajacy do 6 atomów wegla i oznacza przede wszystkim rodnik alkilowy o roz¬ galezionym lancuchu weglowym luib rodnik cyklo- alkilowy, korzystnie zawierajacy do 6 atomów we¬ gla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lulb II-rzed-bu- tylowy. albo przede. wsteyistfcim Ill^rzed-butylowy, jak równiez cyklopropylowy. Jezeli podstawnik Ri jest fenyflem podstawionym ewentualnie chlorow¬ cem np. atomem flluoru, chloru luib bromu, nizszym rodnikiem alkilowym np. metylowym lub etylo¬ wym albo nizszym rodnikiem altooksylowym, np. metoksylowyim lub etoksylowyni, a zwlaszcza inono-podistawionym rodnikiem fenylowym to jest on podstawiony w pozycji para przy czym korzyst¬ nym podstawnikiem chlorowcowym jest zwlaszcza atom chloru.

Podstawionym rodnikiem fenytlowyim oznaczo¬ nym** symbolem R? lub R8 jest zwlaszcza rodnik njonopodstawiony, który podstawnik moze zawie- ¦„ m- lub p-. Jako podistawni- „ ..„ iendc zwlaszcza atom chloru, rod- nik * metyilowy, grupe hydroksylowa, metoksylo- wa, etoksylowa, metylotiolowa, etylotiolowa, me- tylosoiLfonyllowa lub etylosulfonylowa. ^ Jako reszty monoazacykliczne oznaczone symbo¬ lem R2 lub R3 wymienia sie zwlaszcza rodnik pi- Tydylowy jak 2-, 3- luib 4-pirydyl, podczas gdy reszta dwuazacyklliczna Rj lub Rs jest zwlaszcza reszta pirazynyilowa.

Szczególnie cenne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy .rodnik alkilowy za¬ wierajacy do 6 atomów wegla, zwlaszcza rozgale¬ ziony rodnik alkilowy o 3, a korzystnie o 4 ato¬ mach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie jed- nopodstawiony rodnikiem, takimi jak metylowy, meitokisytlowy luib atomem chloru, podczas gdy je¬ den z symboli Rg lub R» oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikami takimi jak metylowy, meitoksylowy lub atomem chloruj, na¬ tomiast drugi z tych symboli oznacza rodnik pi- rydyilowy, jak 2Hpirydyl0lwy lub 4-pirydylowy, jednak zwlaszcza 3-pirydyilowy, oraz sole addy¬ cyjne z kiwasamr tych zwiazków.

. Jako przyklady zwiazków o szczególnie cennych wlasnosciach farmakologicznych wymienia sie 2-III-rze4HbutyIlo^4<5)Hfenylo-!5<4)H(3-pirydyao)-imis- -fdazol, 2wni-rzedMbiurt;ylo^C5)H(ip-jneitok&yifenylo- -/-l5/4/r/3^iTydy(lo/-!itmidazol, 2-/|p-chflorO(fenyio- -/-4/5/V-p^me(tiOksyferayilo^^ dazol, 2-III-irzejd-butylo-4(5)H(im-meitylO!fenylo)-5(4)- ^3-pirydylo)nmiidazoll, 2n(p^Morotfenylo)-4<5)-fenyio - -)9(4)-((3-(pirydy!Io)4imiidaizol, 2-(dp-chJlorofeinylo)^5)- -^metoksytfenyio)-5<4)^2ipirydyao)^iimtidazol, 2-'HiI- -rzed-fbutyao^5)-)^4)^(4-piry- dyao)-imidaizol, 2^IInrzed'-b(U(tyao-4('5)-!fenylo-6t(4)- -<4-jpiaryd}yilo)^imidajzol i 2^(pHdhlorofenylo)J4<6)- n(|p-imetoksyfenylo)H5l(4)H(4-pirydylo)-im.,idazol oraz sole tych zwiazków, zwlaszcza farmakologicznie odpowiednie sole addycyjne z kwasami.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze oksa- zol o ogólnymi Wzorze 2, w którym Ri, R* i Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z. amoniakiem i jesli zachodzi potrzeba otrzyma¬ ny zwiazek ewenltualnie przeksztalca sie w sól albo otrzymana sól przeksztalca, sie w wolny - zwiazek. '' : ? ^ - ^ Amoniak w reakcji tej mozna równiez stoso¬ wac w postaci srodka zdolnego do wydzielania amoniaku przy czyim np. stosuje sie formamlid lacznie z. amoniakieimu Reakcje oksazoHu o wfzorze 2 mozna np. pro¬ wadzic w autoklawie w mieszaninie- cieklego amo¬ niaku i formamidu w temlperaturze ii8d-4i22i0oC lub -tez" mozna mieszanine oksazolu\'.z -formami¬ dem ogrzewac do temperatury wrzenia wzgled¬ nie do temperatury rozkladu formamidu.

Uzyte w tej reakcji, nowe oksazoJe o cgóflnyim wzorze 2, mozna wytworzyc np. przez \ poddanie jg reakcji a^hydroksyfcetonu o ogóilnym Wzorze 3,. w którym R2 i Rs maja wyzej podane .znaczenie z halogenkami, np. chlorkami kwasów kariboksy- lowych o ogólnym wzorze Ri-O(=O>-0H, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie' luib z od- powiednimi bezwodnikami kwasów: .do wytwo¬ rzenia odpowiednich estrów. Wytworzone estry poddaje sie nastepnie reakcji z sola amonowa nizszego kwasu alkanowego, prowadzonej w pod¬ wyzszonej temperaturze; np. ogrzewa sie je w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z nadmiarem octanu amonu w lodowatym kwasie octowym przy czym powstaje zadany oksazol.

Mozna tez oksazol o ogólnym wzorze 2 wytwo¬ rzyc przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna amidu o ogólnym wzorze 4, w którym Ri„ Rj i R* maga wyzej podane znaczenie z chlorkiem ticny- lu, ewentualnie w obecnosci lub bez obojetnego rozpuszczalnika takiego jak benzen az do usta¬ nia wywiazywania sie chlorowodoru, lub przez traktowanie stezonym kwasem siarkowym w tem¬ peraturze od 0 do temperatury otoczenia przepro¬ wadza sie ^ odwodnienie i cyklizacje. , . Wymienione oksazole o wzorze 2, mozna rów¬ niez wytworzyc;, jesli nitryl o wzorze Ri-CN, w 40 którym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakioji ze zwiazkiem o ogóilnym wzerze 3r w obecnosci kwasu mineralnego, np. (traktujac mieszanine równomolarnydh ilosci reagentów ste¬ zonym kwasem siarkowym w temperaturze Ó do 45 30°C, albo kwasem polifosforowym w temperatu¬ rze okolo 80—il20°C.

Oksazole o ogólnym wzorze 2 mozna równiez wytworzyc przez kendensacje reaktywnego estru, zwlaszcza z estru kwasku nalogenowofdorowego w zwiazku o wzorze 3, w którym R2 i Rj maja wy¬ zej podane znaczenia z amidami o wzorze Ri- -OONHa, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, korzystnie ogrzewajac. do temperatury li3ft— —il70°C lub przez dzialanie kompleksami chlorku 55 cynowego (SnCL4) i nitryli kwasów alkanokarlx>- ksylowych o wzorze RiON, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, w temperaturze okolo 10O°C.

Otrzymany zwiazek mozna nastepnie w znany 60 sposób przeksztalcic w jego N-ftlenek, np. przez traktowanie srodkiem zdolnym do N-uilfleiiiania, jak np. nadtlenek wodoru lub odtpowiedni nad- kwas, jak nadkwas niskoalkanokarll^ojksylowy, np. kwas nadoctowy, nadkwas benzenokarboksylowy m jak kwas nadibenzoesowy, 3-cftloronadJberizoesowy9& 5W * lab matw fladkwas ftalowy luib organiczny nad* pr*eks*fta*eic w wiafcek o ogólnym wzorze 1, np. z* pomaca wodoru w obecnosci kfcl^rz&tora Jak Aitetel ffcaneya pr&y uzyciu jako rozpuszczal* nika niskalego alkAnodu uwlaszcza metanolu lub etanolu, za pomoca diamicanych srodków redu¬ kujacych Mosowanych do redukcji N^enteow, ta¬ kich jak rodanek gltoiowolitowy, tfójichlorek fos* foru kiib u&yftyim w postaci wodzianu, a zwlaszcza dJWUWOictLianu dwutioni^nem sodu.

SfposóJb wedlug wynalazku obejmuje równiez takie przypadki w których produklt wyjsciowy stosuje sie w postaci sodk Korzystnie stosuje sie takie produkty wyjsciowe, które umozliwiaja bez¬ posrednie wytworzenie szczególnie cennych pro¬ duktów koncowych.

Zwózki o ogólnym wzorze 1 wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcic w odpowiednie sole wedlug ogólnie znanych metod, nfc. w sole addycyjne z kwasami nieorganiczny¬ mi lub organicznymi. Odpowiednie sa te kwasy, które tworla z nowymi zwiazkami nietoksyczne farmakologicznie dozwolone sole, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy,, siarkowy, fos¬ forowy, metanosiuiLfonowy, etanosulfonowy, -hy- ii«&syetaflosul!fonowy* octowy^ jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy^ fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicyttowy, fenylooctowy, migdalowy, hib emtoonowy. Sote addycyjne wyrtwarza sie w znamy sposób, np. praez traktowanie zwiazku o wzorze 1 kwasem W obec¬ nosci odpowiedniego rozpuszczalnika.

Nowe pochodne imidazolu o ogódnym wzorze 1* jak i ich farmakologicznie dozwolone sole, np. so¬ le addycyjne z kwasami moga byc stosowane w postaci farmaceutycznych preparatów do podawa¬ nia doj©litowego, np. doustnie luib doodbytniczo* Preparaty to podaje sie przy dziennej dawce sub¬ stancji czynnej 1—100 mg/kg wagi ciala. Fpeoa*- raty farmaceutyczne wytwarza sie w postaci dra¬ zetek, tabletek, czopków lub ampulek zawieraja¬ cych dawke substancji czynnej w ilosci odpo¬ wiedniej do podawania tj. 0^5—5 mg/kg wagi ciala. iPreparaty farmaceutyczne do stosowania doust¬ nego zawieraja korzysitnie 10^-00% substancji czynnej i wytwarzane sa w znany sposób przez zmieszanie substancji czynnej razem ze stalym nosnikiem o charakterze proszku takim jak we¬ glowodany, np. laktoza, .sacharoza, sorbit lub man- niltt, skrobie jak np. z ziemniaków, z kukurydzy luib amylopektynyi, oraz proszek z blaazecanicy lub z pulpy z owoców cytrusowych pochodnych celulozy luib zelatyna. Preparaty te moga ewen¬ tualnie zawierac srodki ulatwiajace poslizg jak np. stearynian magnezu afttbo wapnia luib glikol polietylenowy. Jesli preparaty te wytwarza sie w postaci drazetek, wówczas rdzenie drazetek powleka sie roztworami cukru, które moga jesz¬ cze zawierac dodatek gumy arabskiej, taOku i/lub dwutlenku tytanu albo substancji lakieru&acaj roz$^z£zonej w lotnym organicznym rozpuszczali- nlfcU uzyftym ewentualnie w postaci mieszaniny odpowiednich WlizpusJzc&alników. Roztwory do Roz¬ wlekania, moga zawierafc fowniei odpowietiftife barwniki w celu ulatwienia rozróznienia dawek j^ftosflkowyoh. Jako postacie uzytkowe odp&* Wiednie do podltUfcania dojnego wymienia sl^r równiez kapsulki nasadkowe z zelatyny Jak i zamkmiejte kapsulki z zelatyny i zniiiekczac^a, j*k giliceryna. Pierwsze z wymienionych zawieraja substancja czynna korzystnie w postaci granulatu. w mieszaninie ze srodkiem poslizgowym, jak taife lub stearynian magnezu i ewentualnie ze sfobi*- lizatorem, jak Na^O* luib kwas askorbinowy.

W kapsulkach mieOdkicti substancje Czynna sto¬ suje sie korzystnie w postaci rojatwo^u lub za* wiesiny w odpowiedniej cieczy, jak ciekfr glikol polietylenowy ewentualnie zawierajacy sfcafoftiza^ tOT.

Czopki stosowane do podawania doodbytniczo zawieraja substancje czynna razem z masa pod¬ stawowa ogólnie stosowana do wytwarzania czop¬ ków,, jak zawierajaca naturalne aiUbo synftetyczne- tróijglicerydy (np. masio kakaowe), glikol polie¬ tylenowy lub odpowiednie wyzsze alkohoile tlusz¬ czowe oraz zelatynowe czepki zawierajace sub¬ stancje czynna z glikolem polietylenowym.

Jako dalsze inne formy uzytkowe wymienia sie- jeszcze plyny do przemywania, tinktury i mascie do smarowania, Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób wev dlug wynaHazku. W przykladach temperatury po¬ dane sa w stopniach GeflsjiUBza.

Przyklad I. a) benzydo-<«-pify«tyao)-k©to^.

Dó mieszaniny z 2T»4 g (0& M* etftóru m^Stfowego kwasu nikotynowego i 3© g <€£ M) estru meb¬ lowego kwasu fejajtfoo*stowego, w atmosfer** aso* tu, Wfrowadfca sie porcjami 16,2 g (OyS M) ntety- lanu sodowego tfw temperaiturze zo-H260Q i mi**- szajac dalej utrzymuje mieszanina W tempera* turze 66—70°C.w ciagu 20 godiSn pr«y ^dUo- czesnym usuwaniu, tworzacego sie w reakcai &l* koholu za pomoca slabego strumienia azotu, NA- stejpnie do zestadonej mieszaniny pofeakcyrjnej wkrapla sie 60 mil stezonego kwasu solnego i ca¬ losc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym jeszefc© gorafcy zólty: roztwór' zadaje sie 30 ml wody, Ochlad^ia sie do^ temperatury 50°C, dodaje sie 60 mi cMorofornm i mieszanine: poreakcyjna ochladza sie do tempem radury 5°C. Wydzielone biate krysztafty odsacza: sie i myje chiorotformem. Otrzymuge si-e prod.ukt o temperatuirze topnienia 225°C b) l-fe^i>io-2-<3-p->ydylo)^gllOkisail, 23,4 t <&l *&Y chlorowodorku benzylo-<3-pirydylo)-k©t0*fti Wpito* wadza sie do 180 ml dwtimety^kttuflrfbitenkU, a na- s/tepnie zadaje sie 20 ml 48% roztwoni irttrwru brocnowodorowego i mdesza w cl^gu If godzin w t«nperaturae 80—as9^ p^ czym Wylewa d* rndeszaniny 800 g lodu. i 1060 ml wody. 2ó*ta emulfige ekstrahuje s«{ dwOnoa 200 ml porc^aeii octanu etylu, fazy o^ganiczM* Laczy *i% anyje io^ woda i suszy sie siairozaaeflaa sodu- Caserwoiiy roz¬ twór odparowuje ^si^ w Wjflparce rota^yjftej az do* uzyskania ol#u jafeo poaostalosci, kii^S desiylw^fc siie nastepnie w wysokiej prózni w temp«fatarie 16 2d 23 40 56 55 6*92 546 8. 140—i50°C przy 0,1 tora. Otrzymany produkt top¬ nieje w temperaturze 56—67°C. c) 2-hydroksy-M3-pkydylo)-acetofenon. Roz¬ twór 12>6 g (60 mmoli) lHfenylo-i2-(3-pirydylo>Hglio- ksalu w 180 ml bezwodnego metanolu podczas iriieszama w temperaturze 3—6°C zadaje sie por¬ cjami 070 mg (.17,34 mimola) borowodorku, potaso¬ wego. Mieszanine reakcyjna miesza sie 40 rrun w temperaturze 5—10°C, po czym dodaje sie 50 g lodu i 100 ml 5 n kwasu solnego i odparoiwuje sie metanoli pod zmniegiszonyim cisnieniem. Pozostalosc w postaci zólto zabarwionego wodnego rozit-woru zadaje sie 100 g lodu i 300 mi 2 n weglanu sodu, po czym ekstrahuje, sie octanem etylu. Faze or¬ ganiczna przemywa sie nasyconym roztworem chlorku scdu, succy ,sie nad siarczanem sodu i odparowuje sie. 2-hydroksy-i2>-{3ipiryidylO')-aceto- fenm pozostaje jako olej. d) 2-piwaioiloksy-2^3ipirydyio)-aceto£enon. Do miieszaniny 3,5 g (16,4 mmola) 2-hydroksy-2-<3-pi- rydydo^acetofenonu, 2,7 ml trójetyloaminy i 40 ml bezwodnego benzenu, wkrapla sie w temperaturze 22°C 2^01 g <2l7 mmola) chlorku kwasu piwalino- wego w 15 ml bezwodnego benzenu. Podczas wkraplania toirl^eirataa mieszaniny wzrasta do okolo 30°C Zawiesine miesza sie 4 godziny w temperaturze 40°C, po czym zadaje sie 50 ml wo¬ dy i miesza sie jeszcze 0,5 godziny w tempera¬ turze 20—2J5°C. Nastepnie dodaje sie 100 ml octanu etylu i przemywa sie mieszanine 2 n roztworem weglanu/ solu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Faza organiczna oddziela sde i suszy sie po czym odparowuje sie.

. Pozostalosc zadaje sie toluenem po czym saczy sie przez kolumne wypelniona sdlikozelem. Prze¬ sacz odparowuje sie — oltrzyimije sie 2ipiwaloi- loksy-2n(3-ipirydylo)-ace;totferaon o temperaturze topnienia 7&—76°C, kjtóry bez oczyszczania stosu¬ je sie do dalszej syntezy. - e) 2-IllHrzejd-butyto^rfeinyl^ zol. Mieszanine A6 g (8,7 mmola) 2-piwailoijloksy- -2-(3-pirydylo)-acatoifienon>U|, 50 g kjwaisu pdwanno¬ wego i 50 g soli amonowej kwasu piwalinowego; miesza sie 1 godzinie w temperaturze" 110°C.

Goracy roztwór reakcyjny wylewa sie na mie¬ szanine 200 g lodiu i 180 ml stezonego roztworu amoniaku w wodzie^ po czym ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie stezona woda amoniakalna i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodiif, suszy sie nad siarczanem so¬ du i odparowuje sie. Pozostalosc charomaitogra- fup-e sie przez 20-krotna ilosc silikazelu. 2^11-nzed- -butylo-4-ifenyflo-5-{3-pirydylo)-oksazol otrzymuje sie jako olej, f) 2-IM-irzejd^butyio-4<6)-fenydo-5(4)H(3-pirydylo)- -iniidazoL Mieszanine 2,76 gv (10 mmoli) 2^Hi-rzejd-tbuityiLo- -4-fenylo-^5-<3-pirydylo)-oksazolu; 30 g cieklego amoniaku i 21 g: formamidu ogrzewa sie w auto¬ klawie w ciagu 5 godzin w temperaturze 200°C.

Cisnienie w>; autoklawie wzrasta przy tym do 185 atm. Po schlodzeniu mieszanine wyflewa sie do wody i ekstrahuje sie octanem etyki. Faze orga¬ niczna oddziela sie i przemywa sie' nasyconym roztworem chlorku -sodu suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje sie.

Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie toluenu i octanu etyiu 50:50 i saczy sie kolumna wypel¬ niona 50 g silikazelu. Przesacz odparowuje siej, a po- zostaiosc przekrystallizowuje sie z toluenem. Otrzy¬ many 2rIII-rzed-butyio^5)-^fenyiLo^S(4H3-pirydy- lo)-imidazol ma temperatiure topnienia Ifift—189°Ci Analogicznie otrzymuje sie z 2-iIII-rzedHbutylo-4- -{p-metoksyfenyio)-5^3-pikydyio)-oksazolu i aoio- niaku — 2-III-rzed^utylo^(5)-(p-metoksyfenytlo)- -5(4)-(3-pdrydylo)-imidazol o temperaturze topnie¬ nia 202i—204°C (z totbuenu) oraz z 2nGp-chlorafeny- lo)-4-(p-metoklsyifenylo)-6-<3-pirydylo)-oksazolu — 2n(p-ciMoroifenydo)^l5)- af -pirydylo)-imidazol o temperaturze topnienia/200— 203°C.

Przyklad II. Roztwór 27,8 g (0,10 M) 2-IH- -rzejd-butylo-4i(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-imiidazolu w 900 ml acetonu zadaje sie w temperaturze 20— 2° 25°C 9,61 g (6,5 ml 0,1 M) kwasu metanosulffono- wego, miesza sie w ciagu okolo 15 godzin. Biale krysztaly odsacza sie, krystalizuje sie z mieszani-' ny etanolu z eterem i otrzymuje sie metanorsulfo- nian 3-III-rzed-buftylo^5)-fenylo-^4)-(3-pirydylIoy- ** ^imddazolu o temperaturze topnienia 238—240°C.

Claims (8)

Zastrz e z e n ii a paten tr#we^ '

1. ^ 1. Sposób wytwarzania nowych ix>ohodnyich iirni- dazoflu o ogólnym wzorze 1, w którym Rt ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalfcilowy powyzej 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, niz¬ szym rodnikiem aitkilowym lufo adkoksylowyim; a jeden z podstawników Ra lub R8 ozna/ozarrod— nik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca^ nizszym rodnikiem alkilowym^ grupa hydroksylowaj, niskoaikoksylowaj niskoaffilriilotiolo- wa, lub nijskoalkilosulfonylowa, podczas gdy dru¬ gi z tych symboli oznacza szescioczlonoway aroma¬ tyczna heterocykliczna reszte o 1 lufr 2 atomach azotu w pierscieniu z wyjatkiem reszty pirydyto«- wej 1'pirazynyiowej oraz soli tych zwiazków* zna¬ mienny tym, ze oksazofl. o ogólnym wzorze 2, w którym Rlt B^ i R8 maja wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji z amoniakiem i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztal¬ ca sie w sól lub otrzymany zwiazek w postaci soli przeksztalca sie w wodny zwiazek.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyrn^ ze oksazol o wzorze 2 poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem, który stosuje sie w postaci formamidu*

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie oksazol o wzo¬ rze 2, w którym Rx ijest rodnikiem izopropylo- wym, n-rzed4>uty klopropylowymi, fenylowyim lub p-chlorofenylo- ^ w#m a jeden z podstawników R2 lub R* jest fe¬ nylem, ewentualnie podstawionym aitomem chlo¬ ru,girupa metoksylowa lub metylowa podczas gdy drugi jest reszta piryldylowa.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- ^ dazciuó ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna- ~ cza roctoik: alkilowy lub cykloaflkiliowyi zawiera- 36 9092 546 9 li jacy do 6 aftamów wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie monopodistawiony atomem fluoru, chloru lulb bromai, rodnikiem metylowym* etylo¬ wymi, metofcsyilowym lub etdksylowym, a jeden z symlboli R2 lub Rs oznacza rodnik fenylowy ewentaiaflinie mcmopodisrtaiwiony aitomem chloru, rodnikiem metylowym,, grupa hydroksylowa, me- toksylowai, etoksylowa, metylotiolowa, etylotiolo- wa, metylosiulfonyilowa luib etylosulfonylowa, a drugi z symjboli R2 lub R8 oznacza rodnik piry- dylowy lub pirazynyflowy, oraz soli addycyjnych tych zwiajzków, znamienny tym, ze oksazol o ogól¬ nym wzorze %, w którym Ri, R2 i Rs maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem i otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól adjdycyjna z kwasem.

5. Sipotsóib wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze oksazol o wizorze 2 poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem^ który stosuje sie w postaci formamidu.

6. Sjposób wedlug zaatrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2^111- nylo-5<4)-(3-pirydyilo)-imii)d'azolu jako zwiazek wyj¬ sciowy stosuje sie oksazol o wzorze 2, w którym Ri jest rodnikiem Ill-rzed-Jbutylowym, a jeiden z podstawników R2 allbo Rs jest fenylem, pod¬ czas gdy drugi jest pirydylem-3.

7. Sposób wedlug za&fariz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2-III-rze4-b,utyilo-4(5)^(p- -metoksyfenylo)-5(4)^(3-piirydy(lo)-dniidazolu jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie oksazol o wzorze 2, w którym Rx jest rodnikiem Ill-rzed-butylowym, a jeden z podstawników R2 albo Rs jest p-meto- ksyfenyilem» podczas gdy drugi jest pirydylem-3.

8. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2- -niertx)ksyfenyio-6(4)-(3^piirydylo)-,imidajzolu jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie oksazol o wzorze 2, w którym Ri jest reszta p-chlorofenyilowa, a je¬ den z podstawników R2 lub R8 jest p-metokisyfe- ^ nyilem podczais gdy drugi jest pirydylem-3. 10 15 R 3 H dV" Wiór 1 *3 Wzor Z RrC=0 R3-CH-0H Wzor 3 R.-C-O CO-R, I I R3- CH- NH Wzor 4