PL92549B1 - Method of producing new 2,4,5-substituted derivatives of imidazole[cs181711b2] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolu o cennych wla¬ sciwosciach farmakologicznych, przedstawionych ogólnym wzorem 1, w którym 1^ oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomami chlo¬ rowca, nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksy- lowym, a jeden z podstawników R2 lub R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atoma¬ mi chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, gru¬ pa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkoksylo- wym, nizszym rodnikiem alkilotiolowym lub alkilo- sulfonylowym podczas gdy drugi z tych symboli oznacza szescioczlonowa, aromatyczna hetero¬ cykliczna reszte o 1 lub 2 atomach azotu w pier¬ scieniu, oraz soli tych zwiazków.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami far¬ makologicznymi, zwlaszcza przeciwzapalnymi i przeciwgoraczkowymi jak i odpowiednim wskaz¬ nikiem terapeutycznym.

Przeciwzapalna aktywnosc nowych pochodnych imidazolu przy doustnym wprowadzaniu zwiazku wykazano na szczurach w tescie obrzeku wywola¬ nego glinka Bolus albo wedlug C. Wilhelmi, Jap.

J. Pharmacol 15, 187 (1965).

Znieczulajace ból dzialanie nowych pochodnych imidazolu stwierdzono np. na myszach metoda opi¬ sana przez E. Siegmunda, R. Cadmus'a i G. Lu w Prac. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), okresla- jaca skuteczna dawke dla zahamowania zespolu wywolanego dootrzewna injekcja 2-fenylo-l,4-ben- zochinonu.

W celu okreslenia przeciwgoraczkowego dziala¬ nia nowe zwiazki podawano per os w odpowied¬ nich dawkach, np. szczurom, którym uprzednio, tj. 16—18 godzin przed doswiadczeniem wstrzyknieto domiesniowo zawiesine otrzymana z 15% drozdzy piekarskich i 1% traganta, l°/o chlorku sodu w wo¬ dzie destylowanej, w ilosci 1 ml na 100 g wagi ciala.

Goraczke wywolana u zwierzecia przez wprowa¬ dzenie drozdzy mierzono w odbytnicy w okresie 1 i 0,5 godziny przed podaniem nowego zwiazku, a nastepnie po podaniu leku co 0,5 godziny w cia¬ gu 5 godzin, po czym okreslono maksymalny spa¬ dek temperatury jak i srednica arytmetyczna spad¬ ku temperatury ciala w czasie 5 godzin po poda¬ niu leku, w stosunku do sredniej wielkosci obliczo¬ nej na podstawie dwóch pomiarów temperatury przed podaniem leku.

Nowe pochodne imidazolu moga byc stosowane w dawkach podawanych per os, doodbytniczo lub dojelitowo, do zwalczania jak i usmierzania bólów najróznorodniejszego pochodzenia, jak równiez do leczenia schorzen reumatycznych, artretycznych jak i innych zwiazanych ze stanem zapalnym.

Symbol Rx w nowych zwiazkach o ogólnym wzo¬ rze 1, jak i w stosowanych dla ich otrzymania pól¬ produktach, oznacza zwlaszcza nizszy rodnik alki- 92 54992 549 3 4 Iowy zawierajacy do 6 atomów wegla i oznacza przede wszystkim rodnik alkilowy o rozgalezionym lancuchu lub rodnik cykloalkilowy, korzystnie za¬ wierajacy do 6 atomów wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub Il-rzed.-butylowy albo przede wszystkim Ill-rzed.-butylowy, jak równiez cyklo- propylowy. Jezeli podstawnik Rx jest fenylem pod¬ stawionym ewentualnie chlorowcem np. atomem chloru, fluoru lub bromu, nizszym rodnikiem alki¬ lowym, np. metylowym lub etylowym, albo niz¬ szym rodnikiem alkoksylowym np. metoksylowym lub etoksylowym, a zwlaszcza monopostawionym rodnikiem fenyIowym to jest on podstawiony w pozycj i, ngrfl, E""7v czym korzystnym podstawni- 7 jl^iemiCjilpr5\^o|vym jest zwlaszcza atom chloru.

Podstawionyrl rodnikiem fenylowym oznaczo¬ nym symbolem! R2 lub R3 jest zwlaszcza rodnik - ^HawBM^dsfewlóily, który podstawnik moze zawie- ->• rac y pfflfr**"11* o*-, m- lub p-. Jako podstawniki nalezy wymienic zwlaszcza atom chloru, rodnik metylowy, grupe hydroksylowa, metoksylowa, eto- ksylowa, metylotiolowa, etylotiolowa, metylosulfo- nylowa lub etylosulfonylowa.

Jako reszty monoazacykliczne oznaczone symbo¬ lem R2 lub R3 wymienia sie zwlaszcza rodnik piry- dylowy jak 2-, 3- lub 4-pirydyl, podczas gdy resz¬ ta dwuazacykliczna R2 lub R3 jest zwlaszcza reszta pirazynylowa.

Szczególnie cenne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy zawie¬ rajacy do 6 atomów wegla, zwlaszcza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3, a korzystnie o 4 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie jedno- podstawiony rodnikami takimi jak metylowy, meto- ksylowy lub atomem chloru, podczas gdy jeden z symboli R2 lub R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie postawiony rodnikami takimi jak me¬ tylowy, metoksylowy lub atomem chloru, nato¬ miast drugi z tych symboli oznacza pirydylowy, jak 2-pirydylowy lub 4-pirydylowy, jednak zwlasz¬ cza 3-pirydylowy, oraz sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.

Jako przyklady zwiazków o szczególnie cennych wlasciwosciach farmakologicznych wymienia sie 2'-l'II-rzed-butylo-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-imi- dazol, 2-III-rzed.-butylo-4(5)-(p-metoksyfenylo)-5(4)- (3-pirydylo)-imidazol, 2-(p-chlorofenylo)-4(5)-(p- -metoksyfenylo)-5(4)-(3-pirydylo)-imidazol, 2-III- -rzed.-butylo-4(5)-(m-metylofenylo)-5(4)-(3-pirydy- lo)-imidazol, 2-(p-chlorofenylo)-4(5)-fenylo-5(4)-(3- -pirydylo)-imidazol, 2-(p-chlorofenylo)-4(5)-(p-me- toksyfenylo)-5(4)-(2-pirydylo)-imidazol, 2-III-rzed.- -butylo-4(5)-(p-metoksyfenylo)-5(4)-(4-pirydylo)- -imidazol, 2-III-rzed.-butylo-4(5)-fenylo-5(4)-(4-piry- dylo)-imidazol i 2-(p-chlorofenylo)-4(5)-(p-metoksy- fenylo-5(4)-(4-pirydylo)-imidazol oraz sole tych zwiazków, zwlaszcza farmakologicznie odpowiednie sole addycyjne z kwasami.

Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 jak i sole ich mozna wytworzyc, jesli amid o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R2 R3 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie amoniakiem i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w jego sól albo otrzy¬ mana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek.

Amoniak mozna stosowac w postaci srodka zdol¬ nego do wydzielania amoniaku, przy czym jako od¬ powiednie zwiazki tego typu wymienia sie sole amonowe kwasów karboksylowych o wzorze Ri-C(=0)—OH, w którym RX ma wyzej podane znaczenie, a zwlaszcza takie sole amonowe jak sól amonowa nizszego kwasu alkanokarboksylowego, jak octan amonu lub amid kwasu mrówkowego w obecnosci nizszego kwasu alkanokarboksylowego jak kwas octowy lub mrówkowy, przy czym reak- io cje te prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze.

Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 mozna wytworzyc np. przez acylowanie 2-amino-l-keto- -l-R2-2-R3-etanu za pomoca halogenków, jak chlor- ki kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze Ri-C(=0)-OH, w którym Rx ma wyzej podane zna¬ czenie, albo z bezwodnikami tych kwasów. e Otrzymany zwiazek mozna nastepnie w znany sposób przeksztalcic w jego N-tlenek, np. przez traktowanie srodkiem zdalnym do N-utleniania, jak np. nadtlenek wodoru i odpowiedni nadkwas, jak nadkwas niskokoalkanokarboksylowy, np. kwas nad¬ octowy, nadkwas benzenokarboksylowy, jak kwas nadbenzoesowy, 3-chloronadbenzoesowy lub mono as nadkwas ftalowy lub organiczny nadkwas sulfo¬ nowy.

Otrzymany N-tlenek droga redukcji mozna prze¬ ksztalcic w zwiazek o ogólnym wzorze 1, np. za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora jak ni- kiel Raneya przy uzyciu jako rozpuszczalnika niz¬ szego alkanolu zwlaszcza metanolu lub etanolu, za pomoca chemicznych srodków redukujacych stoso¬ wanych do redukcji N-tlenków, takich jak wodo¬ rek glinowolitowy, trójchlorek fosforu lub uzytym w postaci wodzianu, a zwlaszcza dwuwodzianu dwutionianem sodu.

Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ta¬ kie przypadki, w których produkt wyjsciowy sto¬ suje sie w postaci soli. Korzystnie stosuje sie takie 40 produkty wyjsciowe, które umozliwiaja bezposre¬ dnie wytworzenie szczególnie cennych produktów koncowych.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, mozna przeksztalcic w od- 45 powiednie sole wedlug ogólnie znanych metod np. w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Odpowiednie sa te kwasy, które two¬ rza z nowymi zwiazkami nietoksyczne farmakolo¬ gicznie dozwolone sole, takie jak kwas chlorowodo- 50 rowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, meta- nosulfonowy, etanosulfonowy, (3-hydroksyetanosul- fonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, 55 migdalowy lub embanowy. Sole addycyjne wytwa¬ rza sie w znany sposób, np. przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 kwasem w obecnosci odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika.

Nowe pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1, 60 oraz farmakologicznie dozwolone sole, np. sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane w posta¬ ci farmaceutycznych preparatów do podawania do- jelitowego, np. doustnie lub doodbytniczo. Prepa¬ raty te podaje sie przy dziennej dawce substancji 66 czynnej 1—100 mg/kg wagi ciala. Preparaty far-5 92 549 6 maceutyczne wytwarza sie w postaci drazetek, ta¬ bletek, czopków lub ampulek, zawierajacych daw¬ ke substancji czynnej w ilosci odpowiedniej do po¬ dawania, tj. 0,25—5 mg/kg wagi ciala.

Preparaty farmaceutyczne do stosowania doust¬ nego zawieraja korzystnie 10—90% substancji czyn¬ nej i wytwarzane sa w znany sposób przez zmie¬ szanie substancji czynnej razem ze stalym nosni¬ kiem o charakterze proszku takim jak weglowoda¬ ny, np. laktoza, sacharoza, sorbit lub mannit, skro¬ bia, np. z ziemniaków, z kukurydzy lub amylopek- tyny, oraz proszek z blaszecznicy lub z pulpy z owoców cytrusowych pochodnych celulozy lub ze¬ latyna. Preparaty te moga ewentualnie zawierac srodki ulatwiajace poslizg jak np. stearynian mag¬ nezu albo wapnia lub glikol polietylenowy. Jesli preparaty te wytwarza sie w postaci drazetek, wówczas rdzenie drazetek powleka sie roztwora¬ mi cukru, które moga jeszcze zawierac dodatek gumy arabskiej, talku i/lub dwutlenku tytanu albo substancji lakierujacej rozpuszczonej w lotnym or¬ ganicznym rozpuszczalniku, uzytym ewentualnie w postaci mieszaniny odpowiednich rozpuszczalników.

Roztwory do powlekania, moga zawierac równiez odpowiednie barwniki w celu ulatwienia rozróznie¬ nia dawek jednostkowych. Jako postacie uzytkowe odpowiednie do podawania doustnego wymienia sie równiez kapsulki nasadkowe z zelatyny, jak i zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, jak gliceryna. Pierwsze z wymienionych zawieraja sub¬ stancje czynna korzystnie w postaci granulatu w mieszaninie ze srodkiem poslizgowym, jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie ze stabilizato¬ rem, jak Na2S205 lub kwas askorbinowy. W kap¬ sulkach miekkich substancje czynna stosuje sie korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w od¬ powiedniej cieczy, jak ciekly glikol polietylenowy ewentualnie zawierajacy stabilizator.

Czopki stosowane do podawania doodbytniczo za¬ wieraja substancje czynna razem z masa podsta¬ wowa ogólnie stosowana do wytwarzania czopków, jak zawierajaca naturalne albo syntetyczne trójgli¬ cerydy (np. maslo kakaowe), glikol polietylenowy lub odpowiednie wyzsze alkohole tluszczowe oraz zelatynowe czopki zawierajace substancje czynna z glikolem polietylenowym.

Jako dalsze inne formy uzytkowe wymienia sie jeszcze plyny do przemywania, tinktury i mascie do smarowania.

Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku. W przykladach temperatury po¬ dane sa w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. 5, 6 (0,020 M) amidu kwasu N-(a—) 3-pirydylokarbonylo-(-benzylo)-piwalinowe- go i 13,1 g (0,17 M) octanu amonu w 60 ml lodo¬ watego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godz.

Nastepnie brazowy roztwór wlewa sie do miesza¬ niny 120 ml stezonej wody amoniakalnej i 120 g lodu, po czym ekstrahuje octanem etylu. Organicz¬ ne fazy oddziela sie, myje sie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, az do obojetnego odczynu, su¬ szy sie siarczanem sodu i odparowuje sie rozpusz¬ czalnik. Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu otrzymujac 2-III-rzed.butylo-4(5)- -fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-imidazol o temperaturze topnienia 188—189°C.

Analogicznie wytwarza sie z amidu kwasu N-(ct-)- -3-pirydylokarbonylo (4-metóksy-benzylo)-piwali- nowego i octanu amonu-2-III-rzed.-butylo-4(5)-(p- -metoksyfenylo)-5(4)-(3-pirydylo)-imidazol o t.t. 202 —204°C (z toluenu) oraz z amidu kwasu N-(a)-3-pi- rydylo-karbonylo-(4-)-(metoksybenzylo)-p-chloro- benzoesowego i octanu amonu-2-(p-chlorofenylo)-4 (5)-(p-metoksyfenylo)-5(4)-(3-pirydylo)-imidazol o t.t. 200—203°C.

Przyklad II. Roztwór 27,8 g (0,10 M) 2-III- -rzed.butylo-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-imidazolu w 900 ml acetonu zadaje sie w temperaturze 20— °C 9,61 g (6,5 ml, 0,10 M) kwasu matanosulfono- wego i miesza sie w ciagu okolo 15 godzin. Biale krysztaly odsacza sie, krystalizuje z mieszaniny etanolu z eterem i otrzymuje metanosulfonian 2-III-rzed.-butylo-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-imi- dazolu o temperaturze topnienia 238—240°C.

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Spcsób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy po¬ wyzej 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony atomami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, a jeden z podstawników w R2 lub R3 oznacza rodnik feny¬ lowy ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa hydroksylo¬ wa, niskoalkoksylowa, niskoalkilotiolowa, lub nisko- alkilosulfonylowa, podczas gdy drugi z tych sym¬ boli oznacza szescioczlonowa aromatyczna reszte heterocykliczna o 1 lub 2 atomach azotu w piers¬ cieniu z wyjatkiem reszty pirydylowej i pirazyny- lowej oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze amid o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R2, R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amoniakiem i jesli zachodzi potrzeba otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól i otrzy¬ mana sól ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze amid o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z amoniakiem, który stosuje sie w postaci soli amo¬ nowej organicznego kwasu karboksylowego lub w postaci amidu kwasu karboksylowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie amid o wzorze 2, w którym Rx jest rodnikiem izopropylowym, Il-rzed.-butylowym, Ill-rzed.-butylowym, cyklopro- pylowym, fenylowym lub p-chlorofenylowym, a je¬ den z podstawników R2 albo R3 jest fenylem ewen¬ tualnie podstawionym atomem chloru, grupa me- toksylowa lub metylowa podczas, gdy drugi jest reszta pirydylowa.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx, oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy ewentualnie mono- podstawiony atomem fluoru, chloru lub bromu, rodnikiem metylowym, etylowym, metoksylowym, lub etoksylowym, a jeden z symboli R2 lub R3, oznacza rodnik fenylowy ewentualnie monopodsta- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 92 549 8 wiony atomem chloru, rodnikiem metylowym, gru¬ pa hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, me- tylotiolowa, etylotiolowa, metylosulfonylowa, lub etylosulfonylowa, a drugi z symboli R3 lub R2 ozna¬ cza rodnik pirydylowy lub pirazynylowy, oraz soli addycyjnych tych zwiazków, znamienny tym, ze amid o ogólnym wzorze 2, w którym R^ R2, i R? maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amoniakiem.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze amid o wzorze 2, w którym Rl9 R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem, który stosuje sie w postaci soli amonowej organicznego kwasu karboksylowego lub jako amid kwasu karboksylowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2-III-rzed.-butylo-4(5)-fenylo- -5(4)-(3-pirydylo)-imidazolu jako zwiazek wyjscio- 10 15 wy stosuje sie amid o wzorze 2, w którym Rx jest rodnikiem Ill-rzed.-butylowym, a jeden z podstaw¬ ników R2 lub R3 jest fenylem, podczas gdy drugi jest pirydylem-3.

7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2-III-rzed.-butylo-4(5)-(p-meto- ksyfenylo)-5(4)-(3-pirydylo)-imidazolu jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie amid o wzorze 2, w którym Rj jest rodnikiem Ill-rzed.-butylowym, a jeden z podstawników R2 albo R3 jest p-metoksyfenylem, podczas gdy drugi jest pirydylem-3.

8. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2-(p-chlorofenylo)-4(5)-(p-me- toksyfenylo)-5(4)-(3-pirydylo)-imidazolu jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie amid o wzorze 2, w któ¬ rym Rx jest rodnikiem p-chlorofenylowym, a jeden z podstawników R2 lub R3 jest p-metoksyfenylem, podczas gdy drugi jest pirydylem-3. W i Wzór 1 R-CO CO-^ R3-CH-NH Wzór 2 OZGraf. Lz. 1081 (110+25 egz.) Cena 10 zl