PL92552B1 - Method of producing new 2,4,5-substituted derivatives of imidazole[cs181711b2] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolu o cennych wlas¬ nosciach farmakologicznych przedstawionych ogól¬ nym wzorem 1, w którym R! oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy lub rodnik fenylo- 5 wy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, a jeden z podstawników R2 lub R3 oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa hydro- io ksylowa, niskoalkoksylowa, niskoalkilotiolowa lub niskoalkilosulfonylowa podczas gdy drugi z tych symboli oznacza szescioczlonowa, aromatyczna resz¬ te hetorocykliczna o 1 lub 2 atomach azotu w pierscieniu, oraz soli tych zwiazków. 15 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami far¬ makologicznymi, zwlaszcza przeciwzapalnymi i przeciwgoraczkowymi jak i odpowiednim wskazni¬ kiem terapeutycznym. 20 Przeciwzapalna aktywnosc nowych pochodnych imidazolu przy doustnym wprowadzaniu zwiazku wykazano na szczurach w tescie obrzeku wywola¬ nego glinka Bolus alba wedlug C. Wilhelmi, Jap. J.

Pharmacol 15, 187(1965). 25 Znieczulajace ból dzialanie nowych pochodnych imidazolu stwierdzono np. na myszach metoda opi¬ sana przez H. Siegmunda, R. Cadmus'a i G. Lu w Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), okresla¬ jaca skuteczna dawke dla zahamowania zespolu 3o wywolanego dootrzewna injekcja 2-fenylo-l,4-ben- zochinonu.

W celu okreslenia przeciwgoraczkowego dziala¬ nia nowe zwiazki podawano per os w odpowied¬ nich dawkach np. szczurom, którym uprzednio, tj. 16—18 godzin przed doswiadczeniem wstrzyknieto domiesniowo zawiesine otrzymana z 15% drozdzy piekarskich i 1% traganta, 1% chlorku sodu w wo¬ dzie destylowanej, w ilosci 1 ml na 100 g wagi ciala.

Goraczke wywolana u zwierzecia przez wpro¬ wadzenie drozdzy mierzono w odbytnicy w okresie 1 i 0,5 godziny przed podaniem nowego zwiazku, a nastepnie po podaniu leku co 0,5 godziny w ciagu 5 godzin, po czym okreslono maksymalny spadek temperatury jak i srednia arytmetyczna spadku temperatury ciala w czasie 5 godzin po podaniu leku, w stosunku do sredniej wielkosci obliczonej na podstawie dwóch pomiarów tempe¬ ratury przed podaniem leku.

Nowe pochodne imidazolu moga byc stosowane w dawkach podawanych per os, doodbytniczo lub dojelitowo, do zwalczania jak i usmierzania bólów najróznorodniejszego pochodzenia, jak równiez do leczenia schorzen reumatycznych, artretycznych jak i innych zwiazanych ze stanem zapalnym.

Symbol Rx w nowych zwiazkach o ogólnym wzorze 1, jak i w stosowanych dla ich otrzyma¬ nia pólproduktów, oznacza zwlaszcza nizszy rod¬ nik alkilowy zawierajacy do 6 atomów wegla i 92 55292 552 3 oznacza przede wszystkim rodnik alkilowy b roz¬ galezionym lancuchu weglowym lub rodnik cyklo- alkilowy, korzystnie zawierajacy do 6 atomów wegla zwlaszcza jak izopropylowy lub II-rzed-buty- lewy albo przede wszystkim Hl-rzed-butylówy jak E&wniez cyklopropylowy. Jezeli podstawnik Rx jest fenylem podstawionym ewentualnie chlorowcem np. atomem fluoru, chloru lub bromu, nizszym rodni¬ kiem alkilowym, np. metylowym lub etylowym albo -nizszym rodnikiem alkoksylowym, np. irieto- ksylowym lub etoksylowym a zwlaszcza monopod- stawionym rodnikiem fenyIowym to jest on pod¬ stawiony w pozycji para, £rzy czym korzystnym podstawnikiem chlorowcowym jest zwlaszcza atom chloru.

.Ep^stewioi^^^roSnikiem fenylowym oznaczo¬ no^ ^symbolem -R2 Sub R3 jest zwlaszcza rodnik mpnopodstawiony, ktpry podstawnik moze zawie¬ ra w polozeniu,,o-*, m- lub p-. Jako podstawniki nsle2y'v*^mieni6 zwlaszcza atom chloru, rodnik ja^jjoaetylowyT'"gfupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, metylotiolowa, etylotiolowa, metylosul- fonylowa lub etylosulfonylowa.

Jako reszty monoazacykliczne oznaczone symbo¬ lem R2 lub R3 wymienia sie zwlaszcza rodnik piry- tlylowy jak 2-, 3- lub 4-pirydyl, podczas gdy reszta dwu-azacykliczna R2 lub R3 jest zwlaszcza reszta jiirazynylowa.

-Sfcczególnie cenne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy zawie¬ rajacy do 6 atomów wegla, zwlaszcza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3, a korzystnie o 4 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie jednopod- stawiony rodnikami takimi jak metylowy, meto- ksylowy lub atomem chloru, podczas gdy jeden z symboli R2 lub R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikami takimi jak metylowy, metoksylowy lub atomem chloru, nato¬ miast drugi z tych symboli oznacza rodnik piry- dylowy, jak 2-pirydylowy lub 4-pirydylowy, a zwlaszcza 3-pirydylowy, oraz sole addycyjne z kwa¬ sami tych zwiazków.

Jako przyklady zwiazków o szczególnie cennych wlasnosciach farmakologicznych wymienia sie 2- -III-!ELed-i>utylo-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/- imida¬ zol, ^-IIIrzed-butylo-4/5-/p-metoksyfenylo/-5/4/-/3- ^irytlylo/-imidazol, 2-/p-chlorofenylo/-4/5/-/p-meto- ksyi€tiylo/-5i/4/-/3-pirydylo/-imidazol, 2-III/rzed-bu- tylo-4/5/-/m-metylofenylo/-5/ 4/-/3-pirydylo/ -imida- zol, 2-/p-chlorofenylo/-4/5/-fenylo-5/4/-3-pirydylo/ -imidazol, 2-/p-chlorofenylo/-4/5/-/p-metoksyfenylo/ /-5/4/-/2-pirydylo/-imidazol, 2-III/rzed-butylo-4/5/-/ /p-metoksyfenylo/5/4/-/4-pirydylo/-imidazol, 2-III- -rzed-butylo-4/5/-fenylo-/5/4-/4-pirydylo/-imidazol i 2-/p-chlorofenylo/- 4/5/p-metoksyfenylo/-5/4/-/4- pi- rydylo/-imidazol oraz sole tych zwiazków, zwlasz¬ cza farmakologicznie odpowiednie sole addycyjne z kwasami.

Nowe pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1, sposobem wedlug wynalazku mozna wytworzyc, jesli reaktywny ester a-hydroksyketonu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie, reakcji z amidyna o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie albo z sola tego zwiazku i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w jego sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwia¬ zek.

Jako reaktywny ester odpowiedni jest np. ester kwasu halogenowodorowego, zwlaszcza odpowiedni chlorek lub bromek, oraz mocnego organicznego kwasu sulfonowego, jak niskoalkano- lub areno- sulfonowego, np. metano- lub p-toluenosulfonowe- go. Kondensacje prowadzi sie w znany sposób *o przez ogrzewanie skladników reakcji ty srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, jak chlorowanego alifa¬ tycznego weglowodoru, np. chloroformu, w umiar¬ kowanie podwyzszonej temperaturze i jesli ko¬ nieczne, w obecnosci odpowiedniego srodka kon- !5 densujacego, jak np. zasada. , Sole amidyn o wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, stanowia np. ich trwale chloro¬ wodorki, które przed poddaniem reakcji korzystnie przeksztalca sie w wolne amidyny, przy czym ko- rzystnie reakcje prowadzi sie w ukladzie dwufa¬ zowym zlozonym z roztworu reaktywnego estru a-hydroksyketonu o ogólnym wzorze 2 w organicz¬ nym obojetnym rozpuszczalniku, jak np. chloroform oraz wodnego roztworu soli, np. chlorowodorku amidyny o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, przy czym do ogrzewanego i energicznie mieszanego roztworu wkrapla sie roz¬ cienczony wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku potasu lub sodu w podwójnej ilosci molowej w celu uwolnienia ami- dyny w wolnej postaci jak. i w celu zneutralizo¬ wania kwasu wydzielajacego sie przy zamykaniu sie pierscienia.

Stosowane jako material wyjsciowy a-hydroksy- ketony o wzorze 2 sa znane i moga byc wytworzo¬ ne znanymi sposobami.

Otrzymany zwiazek mozna nastepnie w znany sposób przeprowadzic w jego N-tlenek, np. przez traktowanie srodkiem zdolnym do N-utleniania, jak 40 np. nadtlenek wodoru lub odpowiedni nadkwas, jak nadkwas niskoalkanokarboksylowy, np. kwas nadoctowy, nadkwas benzenokarboksyIowy jak kwas nadbenzoesowy, 3-chloro-nadbenzoesowy lub mono nadkwas ftalowy lub organiczny nadkwas 45 sulfonowy.

Otrzymany N-tlenek mozna droga redukcji prze¬ ksztalcic w zwiazek o ogólnym wzorze 1, np. za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora jak nikiel Raneya przy uzyciu jako rozpuszczalnika nizszego 50 alkanolu zwlaszcza metanolu lub etanolu za po¬ moca chemicznych srodków redukujacych, stoso¬ wanych do redukcji N-tlenków, takich jak wodo¬ rek glinowolitowy, trójchlorek fosforu lub uzytym w postaci wódziami, a zwlaszcza dwuwodzianu 55 dwutionianem sodu.

Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ta¬ kie przypadki, w których produkt wyjsciowy sto¬ suje sie w postaci soli. Korzystnie stosuje sie takie produkty wyjsciowe, które umozliwiaja bezpo- 60 srednie wytworzenie szczególnie cennych produk¬ tów koncowych.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcic w odpowiednie sole wedlug ogólnie znanych metod, 65 np. w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi92 lub organicznymi. Odpowiednie sa te kwasy, które wytworza z nowymi zwiazkami nietoksyczne far¬ makologicznie dozwolone sole, takie jak kwas chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforo¬ wy, metanosulfonowy, etanosulfonowty, jff-hydroksy- etariosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytry¬ nowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fuma¬ rowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylo¬ octowy, migdalowy, lub embonowy. Sole addycyj¬ ne wytwarza sie w znany sposób, np. przez trak¬ towanie zwiazku o wzorze 1 kwasem w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika.

Nowe pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1, jak i ich farmakologicznie dozwolone sole, np. sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane w po¬ staci farmaceutycznych preparatów do podawania dojelitowego, np. doustnie lub doodbytniczo. Pre¬ paraty te podaje sie przy dziennej dawce substan¬ cji czynnej 1—100 mg/kg wagi ciala. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w postaci drazetek, tabletek, czopków lub ampulek zawierajacych dawke substancji czynnej w ilosci odpowiedniej do podawania, tj. 0,25—5 mg/kg wagi ciala.

Preparaty farmaceutyczne do stosowania doust¬ nego zawieraja korzystnie 10—90% substancji czyn¬ nej i wytwarzane sa w znany sposób przez zmie¬ szanie substancji czynnej razem ze stalym nosni¬ kiem o charakterze proszku takim jak weglowoda¬ ny, np. laktoza, sorbit lub mannit, skrobie, jak np. z ziemniaków, z kukurydzy lub amylopektyny, oraz proszek z blaszecznicy lub z pulpy z owoców cytrusowych, pochodnych celulozy lub zelatyna.

Preparaty te moga ewentualnie zawierac srodki ulatwiajace poslizg jak np. stearynian magnezu al¬ bo wapnia lub glikol polietylenowy. Jesli preparaty te wytwarza sie w postaci drazetek, wówczas rdze¬ nie drazetek powleka sie roztworami cukru, które moga jeszcze zawierac dodatek gumy arabskiej, talku i/lub dwutlenku tytanu albo substancji la¬ kierujacej rozpuszczonej w lotnym organicznym rozpuszczalniku uzytym ewentualnie w postaci mieszaniny odpowiednich rozpuszczalników. Roz¬ twory do powlekania, moga zawierac równiez od¬ powiednie barwniki w celu ulatwienia rozróznienia dawek jednostkowych. Jako postacie uzytkowe od¬ powiednie do podawania doustnego wymienia sie równiez kapsulki nasadkowe z zelatyny, jak i zamk¬ niete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, jak glice¬ ryna. Pierwsze z wymienionych zawieraja substan¬ cje czynna korzystnie w postaci granulatu w mie¬ szaninie ze srodkiem poslizgowym, jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie ze stabilizato¬ rem, jak Na2S205 lub kwas askorbinowy. W kap¬ sulkach miekkich substancje czynna stosuje sie ko¬ rzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w od¬ powiedniej cieczy, jak ciekly glikol polietylenowy ewentualnie zawierajacy stabilizator.

Czopki stosowane do podawania doodbytniczo zawieraja substancje czynna razem z masa podsta¬ wowa ogólnie stosowana do wytwarzania czopków, jak zawierajaca naturalne albo syntetyczne trój- glicerydy (np. maslo kakaowe), glikol polietylenowy odpowiednie wyzsze alkohole tluszczowe oraz zela¬ tynowe czopki zawierajace substancje czynna z glikolem polietylenowym. 552 6 Jako dalsze inne formy uzytkowe wymienia sie jeszcze plyny do przemywania, tinktury i mascie do smarowania.

Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. W przykladach temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.

P r z.y klad I. 2-IIIrzed-butylo-4/5/-fenylo-5/4/- -/2-pirydylo/-imidazol.

Do roztworu 6,90 g (0,025 M) 2-/a-bromofenacylo/ /-pirydyny wytworzonej wedlug B. Eisterta i E.

Endres'a, Ann 734 56—69 (1970) w 40 ml chlo¬ roformu dodaje sie 4,10 g (0,03 M) chlorowodorku amidyny kwasu piwalinowego w 15 ml wody. Na¬ stepnie do intensywnie mieszanej emulsji w czasie wprowadzania do niej azotu wkrapla sie w tem¬ peraturze 15—20°C roztwór 2,9 (0,06 M) wodorotlen¬ ku potasu w 15 ml wody, po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, a nastepnie na goraco rozdziela warstwy w rozdzielaczu. Dolna organiczna warstwe oddziela sie, myje 2 N roztwo¬ rem weglanu sodu i nasyconym roztworem chlor* ku sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje roz¬ puszczalnik. Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z toluenu, suszy w wysokiej prózni w tempe¬ raturze 120°C i uzyskuje 2-III-rzed-butylo-4/5/- -fenylo-5/4/-/2-pirydylo/-imidazol o temperaturze 162—164°C.

Analogicznie mozna wytworzyc 2-III-rzed-butylo- 3 o -4/5,/-fenylo/5/4/-/3-pirydylo/-imidazol o temperatu¬ rze topnienia 188—189°C stosujac jako produkty wyjsciowe 6,9 g 3-/a-bromofenacylo/-pirydyny i 4,1 g chlorowodorku amidyny kwasu piwalinowego. 2-III-rzed-butylo-4/5/-/p-metoksyfcnylo/-5/4/-/3- -pirydylo/-imidazol o temperaturze topnienia 202— 204°C (z toluenem) wychodzac z 3-/a-bromo-4-me- toksy-fenacylo/-pirydyny i chlorowodorku amidy¬ ny kwasu piwalinowego, oraz 2-/p-chlorofenylo/- 4/5/-/p-metoksy-fenylo/-5/4/-/3-pirydylo/-imidazol o 40 temperaturze topnienia 200—203°C wychodzac z 3-/a-bromo-4-metoksy-fenacylo/-pirydyny i chloro¬ wodorku amidyny kwasu p-chlorobenzoesowego.

Przyklad II. Roztwór 27,8 g (0,10 M) 2-III- -rzed-butylo-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/-imidazolu 45 w 900 ml acetonu zadaje sie w temperaturze 20— °C 9,61 g (6,5 ml 0,10 MX kwasu metanosulfono- wego miesza w ciagu okolo 15 godzin. Biale kry¬ sztaly odsacza sie, krystalizuje z mieszaniny eta¬ nolu z eterem i otrzymuje sie metanosulfonian 50 3-III-rzed-butylo- 4/5/-fenylo-5/4/-/3^pirydyl<>/- imi¬ dazolu o temperaturze topnienia 238—240°C.

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- 55 dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy po¬ wyzej 6 atomów wegli lub rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, a jeden 60 z podstawników R2 lub R3 oznacza rodnik feny¬ lowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa hydroksylowa, niskoalkoksylowa, niskoalkilotiolowa, lub nisko- alkilosulfonylowa podczas gdy drugi z tych sym- 65 boli oznacza szescioczlonowa, aromatyczna, hetero-92 552 7 8 cykliczna reszte o 1 lub 2 atomach azotu w piers¬ cieniu z wyjatkiem reszty pirydylowej i pirazyny- lowej oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywny ester a-hydroksyketonu o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z amidyna o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znacze¬ nie albo z sola tej amidyny, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól lub otrzymany zwiazek w postaci soli przeksztalca sie w wolny zwiazek.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywny ester a-hydroksyketonu o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie stosuje sie ester z kwasem chlorowcowodorowym lutr organicznym kwasem sulfonowym,

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie reaktywny ester a-hydroksyketonu o wzorze 2, w którym je¬ den z podstawników R2 albo R3 jest fenylem ewen¬ tualnie podstawionym atomem chloru, grupa me- toksylowa albo metylowa podczas, gdy drugi z nich jest reszta pirydylowa oraz amidyne o wzo¬ rze 3, w którym Rj jest rodnikiem izopropylowym, II-rzed-butylowym, Ill-rzed-butylowym, cyklopro- pylowym, fenylowym albo p-chlorofenylowym.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy lub cykloalkilowy zawierajacy do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie monopodstawiony atomem fluoru, chloru lub bromu, rodnikiem metylowym, etylowym, metoksylowym lub etoksylowym, a jeden z symboli R2 lub R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie monopodsta¬ wiony atomem chloru, rodnikiem metylowym, gru¬ pa hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, me- tylotiolowa, etylotiolowa, metylosulfonylowa, lub etylosulfonylowa, a drugi z symboli R2 lub R3 Wzór f R2- C =0 15 20 30 35 oznacza rodnik pirydylowy lub pirazynylowy, jak i soli addycyjnych tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywny ester a-hydroksyketonu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amidyna o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane zna¬ czenie lub z sola tej amidyny i ewentualnie wy¬ tworzony zwiazek przeksztalca sie w sól addycyj¬ na z kwasem,

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako reaktywny ester a-hydroksyketonu o wzorze 2 stosuje sie ester z kwasem chlorowcowodorowym lub z organicznym kwasem sulfonowym.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2-III-rzed-butylo-4/5/-fenylo- 5/4/-/3-pirydylo/-imidazolu jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie reaktywny ester a-hydroksyketonu o wzorze 2, w którym jeden z podstawników R2 albo R3 jest fenylem podczas gdy drugi jest pirydylem-3 oraz amidyna o wzorze 3, w którym Rx jest rodni¬ kiem Ill-rzed-butylowym.

7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2-III-rzed-butylo-4/5/-/p-meto- ksyfenylo/-5/4/-/3-pirydylo/-iimidazolu jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie reaktywny ester a-hydroksy¬ ketonu o wzorze 2, w którym jeden z podstawni¬ ków R2 albo R3 jest p-metoksyfenylem podczas gdy drugi jest pirydylem-3 oraz amidyne o wzo¬ rze 3, w którym Rx jest rodnikiem III-rzed-butylo- wym.

8. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 2-/p-chlorofenylo/-4/5/-/p-me- toksyfenylo/-5/4/-/3-pirydylo/-imidazolu jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie reaktywny ester a-hydro¬ ksyketonu o wzorze 2, w którym jeden z podstaw¬ ników R2 albo R3 jest p-metoksyfenylem podczas gdy drugi jest pirydylem-3 oraz amidyne o wzo¬ rze 3, w którym Rx jest p-chlorofenylem. Hjhl. \ s C-R, HN R.-CH-OH Hzór 3 Wzór 2 OZGraf. Zam. 1084 (110+25 egz.) Cena 10 zl