PL84726B1 - Method of producing new 2,4,5-substituted derivatives of imidazole[cs181711b2] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rj oznacza nizszy rodnik alkiio- wy, rodnik cykloalkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony chlorowcem, rodnikiem 5 niskoalkilowym lub niskoalkoksylowym, podczas gdy jeden z podstawników R2 lub R8 oznacza rod¬ nik fenyIowy ewentualnie podstawiony chlorow¬ cem, rodnikiem niskoalkilowym, hydroksylowym, niskoalkoksylowym, niskoalkilotiolowym lub ni- jo skoalkilosulfonylowym to drugi z tych symboli oznacza szescioczlonowa, aromatyczna heterocyklicz¬ na reszte o .1—2 atomach azotu w pierscieniu, jak i N-tlenków i soli tych zwiazków. Zwiazki wy¬ twarzane siposobem wedlug wynalazku charaktery- 15 zuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi, zwlaszcza przeciwzapalnymi i przeciwgoraczkowymi jak i odpowiednim wskaznikiem terapeutycznym.

Przeciwzapalna aktywnosc nowych pochodnych imidazolu przy doustnym wprowadzaniu zwiazku 20 wykazano ha szczurach w tescie obrzeku wywola¬ nego glinka Bolus albo wedlug G. Wilhelmi, Jap.

J. Pharmacol 15, 187 (1965).

Znieczulajace ból dzialanie nowych pochodnych imidazolu stwierdzono np. na myszach metoda '25 opisana przez E. Siegmunda, R. Cadimus'a i G,lu w Proc. iSoc. Exp. Biol. Med. 95, 729 {1957), okres¬ lajaca skuteczna dawke dla zahamowania zespolu wywolanego dootrzewna injekcja 2-fenylo-l,4-ben- zochinonu. 30 W celu okreslenia przeciwgoraczkowego dziala¬ nia nowe zwiazki podawano per os w odpowiednich dawkach np. szczurom, którym uprzednio tj. 16— —18 godzin przed doswiadczeniem wstrzyknieto domiesniowo zawiesine otrzymana z 15% drozdzy piekarskich i 1% tragantu, 1% chlorku sodu w wo¬ dzie destylowanej, w ilosci 1 ml na 100 g wagi ciala.

Goraczke wywolana u zwierzecia przez wprowa¬ dzenie drozdzy mierzono w odbytnicy w okresie 1 i 0,5 godziny przed podaniem substancji testowej, a nastepnie po podaniu leku co 0,5 godziny w cia¬ gu 5 godzin, po czym okreslono maksymalny spa¬ dek temperatury jak i srednia arytmetyczna spad¬ ku temperatury ciala w czasie 5 godzin po poda¬ niu leku, w stosunku do sredniej wielkosci obli¬ czonej na podstawie dwóch pomiarów tempera¬ tury przed podaniem leku.

Nowe pochodne imidazolu moga byc stosowane w dawkach podawanych per os, doodbytniczo lub dojelitowo, do zwalczania jak i usmierzania bólów najróznorodniejszego pochodzenia, jak równiez do leczenia schorzen reumatycznych, artretycznych jak i innych zwiazanych ze stanem zapalnym.

Symbol R2 w nowych zwiazkach o ogólnym wzo¬ rze 1, jak i w stosowanych dla ich otrzymania pólproduktach, oznacza zwlaszcza rodnik niskoalki- lowy zawierajacy do 6 atomów wegla i oznacza przede wszystkim rodnik alkilowy o rozgalezio¬ nym lancuchu weglowym lub rodnik cykloalkilowy, 84 72684 706 3 korzystnie zawierajacy do 6 atomów wegla, zwlasz¬ cza jak izopropylowy lub Il-rzedh^yutyilowy albo przede wszystkimi Hl-rzed-boitylowy jak równiez cyklopropylowy. Podstawnik Rx jest ewentualnie podstawionym chlorowcem np. fluorem, chlorem lub bromem, nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym lub etylowym albo niskoalkoksylo- wym, np. metoksylowym lub etoksylowym, a zwlaszcza monopodstawionym rodnikiem feny- lowym, zwlaszcza odpowiednio podstawionym w pozycji para rodnikiem fenylowym, który jako atom chlorowca zawiera zwlaszcza atom chloru.

Podstawionym rodnikiem fenylowym oznaczonym symbolem Rg lub R, jest zwlaszcza rodnik mo- nopodstawiony, który podstawnik' moze zawierac w polozeniu o-, m- lub p-. Jako podstawniki na¬ jezy wymienic zwlaszcza chlor, rodniki taiMe jak metylowy, hydroksylowy, metoksylowy, etoksylowy, metylotiolowy, etylotiolowy metylosulfonylowy lub etylosullonylowy.

Jako reszty monoazacykliczne oznaczono symbo¬ lem R2 lub R8 wymienia sie zwlaszcza rodnik piryidylowy jak 2-, 3- luib 4-pifrydyil, podczas gdy jako reszte dwuazacykliczna R, lub R, oznacza zwlaszcza reszte pirazynylowa.

Szczególnie cenne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy zawie¬ rajacy do 6 atomów wegla, zwlaszcza rozgaleziony rodnik niskoalkilowy o 3 a korzystnie o 4 atomach wegla, lulb rodnik fenylowy ewentualnie jedno- podstawiony rodnikami takimi jak metylowy, me¬ toksylowy lub atomem chloru, podczas gdy jeden z symboli R2 lub R$ oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikami takimi jak metylowy, metoksylowy lub atomem chloru, na¬ tomiast drugi z tych symoli oznacza rodnik piry- dylowy, jak 2-pirydyk>wy lub 4-pirydylowy, jed- &ak zwlaszcza 3-pirydylowy, jak tez sok addycyj¬ ne z kwasami tych zwiazków.

Jako przyklady zwiazków o szczególnie cennych Wlasnosciach farmakologicznych wymienia sie 2-III- -rz$d-butyk)-4/5-fejnylo-5/4^ jak i 2-III-rzed-butylo-4/5/-/p-metoksyfenylo/-5/4/- -/3-pirydylQ/-imidazol, 2-/p-chlorofenyJo/-4/5/-/p- -m^tqksy|enylo/-5/4/-/3(-pirydyk)/-imidazQl, 2-IH- -rzejd^butylo-4/5^enyloH&/^ lo/-imjdazol i Wp^hk*rofenylo/-4/5/-fenylo-5/4/- -/3-pirydylo/-imidazol, oraz 2-/p-chloxoienylo/-4/5/T -/p^roe^c4»ylenylo/-5/4/-/2-pir.ydylo/*imidazol, 2-III- -«e^.-butylor4/yVp-metoksyfen^l!o/-5/4/-/4*pirydy- to^iniMwiii ^IK-wed-butylo-4/5/-fenylo-5/4/-/4iQi- rydyla/^midazol i 2-/p-chloroieiiylo/-4/5/-/p-me- toksyfenylo/-5/4/-/4-pirydyio/-imidazol oraz: sole tych zwiazków, zwlaszcza farmakologicznie odpo¬ wiednie sole addycyjne z kwasami.

Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku* jesli podstawiony dwoketon o ogómym wzorze 2, w któcym Ra i A maja wyzej podane znaczenie, lub jego odpowiedni monoksym albo N-tJenek,. poddaje sie reakcji z amonialdeni i alde¬ hydem o ogólnym wzorze R,—CHO, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie; i eweatualme otrzy¬ mamy zwiazek przeksztalca sie w jego N-tleaek lub otrzymany N-Jfeenek przeksziaica sie w wol¬ ny zwiazek i/lub jesJL zaclwxfa£ potczefea otrzy¬ many zwiazek przeksztalca sie w sól, albo wy¬ tworzona sól przeksztalca sie w wolny zwiazek.

W reakcji tej amoniak (równiez w postaci srod¬ ka wydzielajacego amoniak) korzystnie jest stoso- wac w nadmiarze, przy czym w przypadku dwu- ketonu co najmniej w ilosci dwóch moli a w przy¬ padku odpowiedniego monoksymu, który prowa¬ dzi do utworzenia N-tlenku zwiazku o wzorze 1, co najmniej w ilosci równomolowej. io Jako srodek wydzielajacy amoniak mozna sto¬ sowac zwiazki zdolne do wydzielania amoniaku w warunkach reakcji, a jako odpowiednie zwiazki tego typu wymienia sie sole amonowe nizszych kwasów karboksylowych, zwlaszcza takie sole amo- nowe jak sól amonowa kwasu octowego lub kwa¬ su mrówkowego, jak równiez amid kwasu kar- boksylowego jak na przyklad zwlaszcza formamid.

Sól amonowa stosuje sie zwykle w duzym nad¬ miarze i w obecnosci kwasu takiego jak nizszy kwas alkanokarboksylowy, na przyklad mrówkowy lub octowy lub inny o wzorze Rj—COOH, w któ¬ rym Rt jest reszta o charakterze alifatycznym, przy czym kwasy te jednoczesnie sluza jako rozpusz¬ czalnik. Stosowany formamid, stosowany korzystnie w nadmiarze 5—25-krotnym moze równiez sluzyc jako rozpuszczalnik.

Reakcje mozna prowadzic w obecnosci dodatko¬ wego rozpuszczalnika na przyklad dwumetylofor- mamidu, korzystnie w podwyzszonej temperatu- rze, na przyklad w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej, a przy zastosowaniu formamidu w temperaturze okolo 180 do 200°C (przy której formamid ulega rozkladowi) i, jesli zachodzi po¬ trzeba w naczyniu zamknietym, ewentualnie pod cisnieniem i/Lufb w atmosferze gazu obojetnego jak na przyklad azotu.

Mozna przy tym wspomniany dwuketon o wzo¬ rze 2 stosowac w postaci zwiazków, które zdolne sa do jego tworzenia jak na przyklad oc-hydroksy- ^ ketonu o wzorze 3, w którym R2 i R, maja wy¬ zej podane znaczenie lub w postaci jego mono¬ ksymu i w obecnosci srodków utleniajacych po¬ trzebnych do ich przeksztalcenia w dwuketon o wzorze 2, takich jak utleniajace sole metali ciez- 45 kich, korzystnie organiczne sole miedzi dwuwar- tosciowej, jak na przyklad octan miedziowy lub cytrynian, przy czym powstajaca pochodna imi- dazolu o ogólnym wzorze 1 jeat jego sola mie¬ dziowa.

M Reakcje prowadzi sie zwykle w sposób wyzej opisany to jest stosujac amoniak lub srodek wy¬ dzielajacy amoniak, korzystnie w duzym nadmia¬ rze. Utlenianie i jednoczesna kondensacja^ prze¬ biega aa przyklad w nizszym alkanolu takim jak metanol lub etanol, korzystnie w podwyzszonej temperaturze, na przyklad 3d—100°C. Z powstalej soli miedziowej wolna pochodna imidazolu otrzy¬ muje sie w zwykly sposób na przyklad przez dzia¬ lanie siarkowodorem w nizszym alkanolu i w pod¬ wyzszonej temperaturze.

Stosowane Jako material wyjsciowy dwuketony o wzorze 2 lub a-hydroksyketony o wzorze 3 sa znane, wzglednie moga byc wytworzone w znany sposób. Monoaksymy zwiazków o wzorze 2 mozna wytworzyc jesli ester kwasu Ra-karbobsylnwegD, 555 * 84 726 6 gdzie R* jest reszta heterocykliczna lab o znacze¬ niu podanym przy omawianiu wzoru 1, ha przyklad odpowiedni ester niskoalkilowy taki jak etylowy albo ewentualnie jego N-tlenek, poddac dzialaniu estru R^-octowego takiego jak ester niskoalkilo- wy, na przyklad etylowy w celu wytworzenia ke¬ tonu o wzorze 4, w którym R2 i Bi mija wyzej podane znaczenie a na ten z kolei podzialac kwa-" sem azotowym w rozpuszczalniku alkoholowym.

Otrzymany zwiazek mozna w znany sposób prze¬ ksztalcic w jego N-tlenek, np. przez taktowanie srodkiem zdolnym do N-utleniania, jak np. nad¬ tlenek wodoru lub odpowiedni nadkWds, j*k nad¬ kwas? niskoalkanokarboksylowy, np. kWas nadocto¬ wy nadkwas benzenokarboksylowy jak kwas nad* benzoesowy, 3-chloronadbenzoesówy lub mono nad¬ kwas ftalowy lub organiczny nadkwas sulfonowy.

Otrzymany N-tlenek mozna zredukowac i prze¬ ksztalcic w zwiazek o ogólnym wzorze 1, np. za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora jak nikiel Raneya przy uzyciu jako rofcputtzczainlfca nizsze¬ go alkanolu zwlaszcza metanolu lub etanolu za pomoca chemicznych srodków redukujacych sto¬ sowanych do redukcji N-tlenków, takich jak wo¬ dorek glinowolitowy, trójchlorek fosforu lub, uzy¬ tym w postaci wodzianu, a zwlaszcza dwuwodzianu dwUtionanem sodu.

Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ta¬ kie postepowanie, w którym produkt wyjsciowy stosuje sie w postaci soli. Korzystnie stosuje sie takie ^produkty wyjsciowe i takie warunki reakcji, które umozliwiaja bezposrednie wytworzenie szcze¬ gólnie5 cennych produktów koncowych.

Zwiazki o ogólnym wzorze i wytworzone spo- sobeni wedlug wynalazku, jak i ich N-tlehki moz¬ na przeksztalcic w odpowiednie sole wedlug ogólnie znanych metod, np. w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako odpowie¬ dnie H#asy wymienia sie zwlaszcza te kwasy, któ¬ re sa odpowiednie do wytworzenia z nowymi zwiazkami nietoksycznych, farmakologicznie dozwo- lonyidi soli, takie jak kwas chlorowodorowy, bro- mowóSorowy, siarkowy, fosforowy, metandsulfono- wy, "etanosulfonowy, f-hydroksyietanosulifonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczalwiowy, buawztynowy, fumairowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctoiwy, migdalowy, lub ennSbonowy. Sole addycyjne wytwarza sie w znany'sposób, np. przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 kwasem w obecnosci odpowiedniego roz¬ puszczalnika.

No#e pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1, jak 4; Ich N-tlenki oraz farmakologicznie dozwo* lone 'sole,- np. sole addycyjne z kwasami moga byc' losowane w postaci farmaceutycznych pre¬ paratów do podawania dojelitowego, np. doustnie lub doodbytniczo. Preparaty te podaje sie przy dziennej dawce substancji czynnej 1—100 mg/kg wagi ciala. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie ^ postaci drazetek, tabletek, czopków lub ampulek, zawierajacych dawke substancji czynnej w ilasci odpowiedniej do podawania tj. 0,25—5 mg/kg wagi ciala.

Preparaty farmaceutyczne do stosowania doustne¬ go zawieraja korzystnie 10—90% substancji czyn¬ nej i wytwarzane sa w znany sposób przez zmie¬ szanie substancji czynnej razem ze stalym nosni¬ kiem, o charakterze proszku, tateLm Jak weglowo¬ dany, np. (Laktoza, sacharozai, sorbit lub mannit, skrobie, jak np. z ziemniaków, z kukurydzy lub amylopektyny, albo prosriku z pulpy z owoców cytrusowych pochodnych celulozy lub zelatyna.

Preparaty te moga ewentualnie zawierac srodki ulatwiajace poslizg jak np. stearynian magnezu albo wapnia lub glikol polietylenowy.

Jesli preparaty te wytwarza sie w postaci dra¬ zetek, wówczas rdzenie drazetek powleka sie roz¬ tworami cukru, które moga jeszcze zawierac do¬ datek gumy arabskiej, talku i/lub dwutlenku ty¬ tanu albo substancji lakierujacej rozpuszczonej w lotnym organicznym rozpuszczalniku uzytym ewen¬ tualnie w postaci mieszaniny odpowiednich roz¬ puszczalników. Roztwory do powlekania, moga za¬ wierac równiez odpowiednie barwniki w celu ulatwienia rozróznienia dawek jednostkowych.

Jako postacie uzytkowe odpowiednie do poda¬ wania doustnego wymienia sie równiez kapsulki nasadkowe z zelatyny, jak i zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, jak gliceryna. Pierwsze z wymienionych zawieraja substancje czynna ko¬ rzystnie w postaci granulatu w mieszaninie ze srod¬ kiem poslizgowym, jak talk lub stearynian ma¬ gnezu i ewentualnie ze stabilizatorem, jak NajS2Os lub kwas askorbinowy. W kapsulkach miekich sub¬ stancje czynna stosuje sie korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiedniej cieczy, jak ciekly glikol polietylenowy ewentualnie zawieraja¬ cy stabilizator.

Czopki stosowane do podawania doodbytniczo zawieraja substancje czynna razem z' masa^pod- stawowa ogólnie stosowana do wytwarzania czop¬ ków, jak zawierajaca naturalne albo syntetyczne trójglicerydy (np. maslo kakaowe), glikole polie¬ tylenowe lub odpowiednie wyzsze alkohole tlusz¬ czowe oraz zelatynowe czopki zawierajace substan¬ cje czynna z glikolami polietylenowymi.

Jako dalsze inne formy uzytkowe wymienia sie jeszcze plyny do przemywania, tinktury i mascie do smarowania.

Wyzej wymienione preparaty wytwarza sie np. nastepujaco: a) tabteffld: 1000 g 2-UI-rzed-butylo-4AJ/-fenyio- -5/4/-/3-pirydyk>/-imidazolu miesza sie z 550 g laktozy i 292 g skrobii ziemniaczanej, po czym mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 8 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu granulat miesza sie z 60 g skrobii ziemniaczanej, 60 g talku i 10 g stearynianu magnezu oraz 20 g dwutlenku kftemu o wysokiej zdolnosci dyspersyj¬ nej, a nastepnie otrzymana mieszanine prasuje sie w tabletkarce do uzyskania 10 000 tabletek o wa¬ dze 200 mg, z których kazda zawiera 100 mg sub¬ stancji czynnej, które ewentualnie mozna zaopa¬ trzyc w karby ulatwiajace dzielenie tabletki. b) Drazetki: 100 g 2-/p-chlorofenylo/-4/5/-/p-me- toksyfenylo/-5/4/-/2-pirydylo/-imidazolu miesza sie starannie z 16 g skrobi kukurydzianej i 6 g dwu¬ tlenku krzemu o wysokiej zdolnosci dyspersyjnej, a nastepnie zwilza miszanine roztworem 2 g kwa¬ su stearowego, 6 g etylocelulozy i 6 g stearyny w * 40 45 50 55 607 84 726 • 8 okolo 70 ml alkoholu izopropylowego, a nastepnie granuluje poprzez sito III (wg Ph. Helv. V). Gra¬ nulat suszy sie okolo 14 godzin po czym prze¬ puszcza sie przez sito III—Ilia, a nastepnie miesza sie z 16 g skrobii kukurydzianej, 16 g talku i 2 g stearynianu magnezu, po czym z mieszaniny tej wytwarza sie 1000 rdzeni drazetek. Kdzenie te po¬ wleka sie stezonym syropem zawierajacym 2 g laki, 7,5 g gumy arabskiej, 0,15 g barwnika, 2 g dwutlenku krzemu o wysokim stopniu rozprosze¬ nia, 25 g talku i 53,35 g cukru, a nastepnie suszy sie. Otrzymuje sie drazetki o wadze 260 mg, z któ¬ rych kazda zawiera 100 mg substancji czynnej. c) czopki: Miesza sie bardzo starannie 50 g 2- -IiI-rzed-butylo-4/5/-/p-metoksyfenylo/-5/4/-/4-pi- rydyloMmidazolu z 1950 g subtelnie roztartej ma¬ sy podstawowej do wytwarzania czopków (jak np. maslo kakowe), po czym mase topi przy usta¬ wicznym mieszaniu az do uzyskania homogenicz¬ nego stopu. Z powyzszej masy wytwarza sie 1000 czopków z których kazdy o wadze 2 g zawiera 50 mg substancji czynnej. d) emulsje, przez stopienie mieszaniny zlozonej z 60 g monostearynianu polioksyetylenohydrosor- bitu, 30 g monostearynianu anhydrosorbitu, 150 g oleju parafinowego i 120 g alkoholu atearylowego i nastepne wprowadzenie do uzyskanego stopu 50 g 2-III-rzed-butylo-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/-imi- dazolu w postaci proszku o subtelnym rozdrobnie¬ niu i calosc emulguje sie w 590 ml wody o tem¬ peraturze 40°C. Emulsje studzi sie ido temperatury pokojowej w czasie mieszania, a nastepnie wpro¬ wadza ja do tubek.

Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób wed¬ lug wynalazku. W przykladach temperatury po¬ dane sa w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. 2-III-rzedJbutylo-4/5/-/p-metok- syfenylo/-5/4/-/3-pirydylo/-imidazol. a) p-metoksybenzylo-/3-pirydylo/-keton. Do mie¬ szaniny 56,6 g (0,375 M) estru etylowego kwasu nikotynowego i 75,6 g (0,39 M) estru etylowego kwasu p-metoksyfenylooctowego w atmosferze azo¬ tu, dodaje sie porcjami 31,6 g (0,585 M) metylanu sodowego w temperaturze 20—25°C, po czym, mie¬ szajac, utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w cia¬ gu 20 godzin w temperaturze 60—70°C usuwajac wydzielajacy sie w reakcji alkohol za pomoca sla¬ bego strumienia azotu, a nastepnie wkrapla sie 118 ml stezonego kwasu solnego do zestalonej ma¬ sy i utrzymuje calosc w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna.

Po* ostygnieciu, kwasny roztwór myje sie eterem,, odczyn kwasnej wodnej fazy doprowadza sie przy chlodzeniu lodem do wartosci pH 5 za pomoca rozcienczonej wody amoniakalnej, a nastepnie alka- lizuje za pomoca roztworu kwasnego weglanu so¬ du d zawiesine ekstrahuje sie octanem etylu. Po wysuszeniu fazy organicznej siarczanem sodu, octan etylu odparowuje sie utrzymujac zólte krysz¬ taly p-metoksybenzylo-/3-pirydylo/-ketonu o tem¬ peraturze topnienia 86!-^87°C. b) l-/p-metoksyfenylo/-2-/3-pirydylo/-glioksal.

Mieszanine 6,8 g (0,03 M) p-metoksybenzylo-/3-pi- rydylo/-ketonu i 3,32 g (0,03 M) dwutlenku selenu w 80 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 6 godzin, po czym saczy sie na goraco, prze^ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór s w octanie etytlu filtruje sie przez kolumne wy¬ pelniona 240 g zelu krzemionkowego, po czym przesacz odparowuje, a uzyskana pozostalosc kry^ stalizuje z cykloheksanu, uzyskujac l-/p-metoksy- fenylo/-2-/3^pirydylo/-glioksal o temperaturze to-. pnienia 70—72°C. c). 2-III-rzed-buitylo-4/5/-/p-metoksyfenylo/-5/4/- -/3-pirydylo/-imidazol.

.Mieszanine 10,0 g /0,0415 M/ l-/p-metoksyfenylo/- -2-/3-pirydylo/-glio{ksalu, 3,58 g /0,0415 M/ alde- 13 hydu piwalinowego i 20,0 g octanu amonu w 100 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 22 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym mie¬ szanine wlewa sie do intensywnie mieszanej mie¬ szaniny 350 g lodu z 250 ml stezonego roztworu wody amoniakalnej. Krystaliczna breje ekstrahuje sie octanem etylu, warstwe organiczna myje sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie siar¬ czanem sodu, po czym odparowuje sie.

Pozostalosc krystalizuje sie z toluenu i suszy 21 w wysokiej prózni w temperaturze 120°C. Otrzy¬ muje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 202—-204°C stanowiace 2-III-rzed-butylo-4/5/-/p- ^metoksyfenylo/-5/4/-/3-pirydylo/-imidazol. Wydaj¬ nosc 63% teoretycznej.

W analogiczny sposób mozna wytworzyc 2-izo- propylo-4/5/-/p-metoksyfenylo/-5/4/-/3-pirydylo/- imidazol o temperaturze. topnienia 160r—162°C, sto¬ sujac jako produkty wyjsciowe 10,0 g wyzej, wy¬ mienionego dwuketonu i 3,7 g izobutyryloalde- hydu>2-/p-chlorofenylo/-4/5/-/p-metoksyfenylo/>-5/4/- -/3-pirydylo/-imidazol o temperaturze topnienia 200—2Q3°C stosujac jako produkty wyjsciowe 10>0 g l-/p-metoksyfenylo/-2-/3-pirydylo/-glikosalu i 6,5 g aldehydu p-chlorobenzoesowego, 2-/p-chlorofenylo/- 40 -4/5/-fenylp-5/4/-/3-pirydylo/-imidazol o temperatu¬ rze 1opnienia 206^208°C przy uzyciu jako produk¬ tów wyjsciowych 10,0 g l-fenylo-2-/3-pirydylo/- -glikosalu i 6,7 g aldehydu p-chlorobenzoesowego.

Przyklad II. 2-III-rzed-butylo-4/5/-/o-chloro- 45 fenylo/-5/!4/-/3-i)irydylo/-imidazol. a). o-cihloirobenzylo-/3-pirydylo/Hketon.

Do jmieszaniny 25,0 g_ /0,126 g M/ estru etylo¬ wego kwasu o-chlorofenylooctowego i 19,0 g /0,126 M/ estiru etylowego kwasu nikotynowego, w atmo^ 50 eferze azotu, w temperaturze £0—25°C dodaje sie porcjami 1(0,2 g /0,196 M/ metylanu sodu i mie¬ szajac utrzymuje mieszanine reakcyjna w tempe¬ raturze 60-^70°C w ciagu 20 godzin przy stalym usuwaniu tworzacego sie w reakcji alkoholu za 55 pomoca slabego strumienia azotu. Nastepnie do mie¬ szaniny reakcyjnej wkrapla sie 40 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje calosc w temperaturze wrzenia pod -chlodnica zwroltna w ciagu 18 godzin, po czym mieszanine ochladza sie i ekstrahuje 66 eterem. Kwasna warstwe wodna doprowadza sie do odczynu o pH 5,0 za pomoca rozcienczonej wody amoniakalnej i lodu, a nastepnie alkalizuje roztworem kwasnego weglanu sodu. Otrzymana w ten tsposólb zawiesine ekstrahuje sie octanem 65 etylu, faze organiczna suszy siarczanem sodu, a na-;9 84726 stepnie odparowuje otrzymajac zólte krysztaly w temperaturze topnienia 64—76°C, stanowiace o-chlo- robenzyio-/3-pirydylo/-keton.

W analogiczny sposób mozna wytworzyc o-ksylilo- -/3-pirydylo/-keton/olej/, stosujac jako produkty wyjsciowe 21,0 g estru etylowego kwasu o-tolilo- octowego i 17,8 g estru etylowego kwasu nikoty¬ nowego, oraz m-ksylilo-/3-pirydylo/--keton/olej/, stosujac jako produkty wyjsciowe 21,0 g estru ety¬ lowego kwasu m-tolilooctowego i 17,8 g -estru ety¬ lowego kwasu nikotynowego, albo p-ksyUlo-/3-pi- rydylo/-keton o temperaturze topnienia 90—91°C Iz eteru/, stosujac jako produkty wyjsciowe 21,0 g estru etylowego kwasu p-toluenooctowego.i 17,8 g estru etylowego kwasu nikotynowego; albo n>chlo- robenzylo-/3-pirydylo/-keton o temperaturze top¬ nienia 65—67°C wychodzac z 25,0 g estru metylo¬ wego kwasu m-chlorofenylooctowego i 19,0 g estru etylowego kwasu nikotynowego; lub p-chloroben- zylo-/3-pirydylo/-keton/olej/ wychodzac z 25,0 g estru etylowego kwasu p-chlorofenylooctowego i 19,0 g estru etylowego kwasu nikotynowego; albo io turze topnienia 50—52°C, które poddaje sie dalszej reakcji.

W analogiczny sposób mozna wytworzyc zwiazki wymienione w kolumnie I tablicy 1 o temperaturze topnienia lub temperaturze wrzenia w °C podanej w kolumnie II, przy stosowaniu produktów wyjs¬ ciowych podanych w kolumnie III tablicy. c) 2-III-rzed^butylo-4/5/-/o-chlorofenylo/-5/4/-/3- -pirydylo/-imidazol.

Mieszanine 9,83 g /0,04 M/ l-/o-chlorofenylo/-2- -/3-pirydylo/-glioksalu, 3,79 g /0,044 M/ aldehydu pdiwalinowego i 20 >g octanu amonu w 100 ml lodo¬ watego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, a nastepnie mieszanine poreakcyjna przy inten¬ sywnym mieszaniu wlewa do mieszaniny 350 g lodu z 250 ml stezonej wody amoniakalnej. Kry¬ staliczna breje ekstrahuje sie octanem etylu i or¬ ganiczna faze myje roztworem chlorku sodu az do zobojetnienia, a nastepnie suszy siarczanem sodu i odparowuje.

Pozostalosc krystalizuje sie z toluenu i suszy 1 I 1-/p-chlórofenylo/-2-/3^p'i- rydylo/glioksal l-/m-chlorofenylo/-2-/3- -pirydylo/-glioksal l-/o^tolUo/-2-/3-ipirydy- lo/lgliokisal . , l-/m-tolilo/-2-/3-pirydylo/- -glioksal l-/p-tolilo/-2-/3^pi)rydylo/- -glioHsal l-/m-metoksyfenylo/-2- -/3-pirydylo/-glioksal l%-/p-metoksyfenylo/-2-/4- -pirydyloZ-glioksal 1 ,f" ':'"'- ¦'¦¦ Tablica 1 II t.t. 80—82° t.t. 55—57° tw. 150° przy 0,01 tor t.w. 160° przy 0,05 tor t.t. 38—40° t.t. 48—50° 64-^65° III 13,2 g p-chlorobenzylo-/3- -pirydylo/-ketonu i 6,65 g dwutlenku selenu 13,2 g m-chlorobenzylo-/3- -pirydylo/-ketonu i 6,65 g dwutlenku selenu 42,0 g o-ksylilo-/3-pirydy- lo/-'keton i 24,0 g dwu¬ tlenku selenu 28,0 g m-ksylilo-/3rpiry- dylo/-ketonu i 16,0 g dwu¬ tlenku selenu 42,0 g p-ksylilo-/3-pirydy- lo/-ketonu i 24,0 g dwu¬ tlenku selenu 4,9 g m-metoksybenzylo-/ /3-pirydylo/-ketonu i 24,0 g dwutlenku selenu 4,9 g p-metoksybenzylo-/ /4-pirydylo/-ketonu i 2,5 g dwutlenku selenu p-etoksybenzylo-/4-pirydylo/-keton o temperaturze topnienia 130—13B°CV wychodzac z 25,2 g estru etylowego kwasu p-metoksyfenyloocitowego i 18,9 g estru etylowego kwasu nikotynowego, lub tm-me- tóksybenzylo-/3ipirydylo/-ketoai o temperaturze top¬ nienia 160—il65°C /przy 0,05 tora/, wychodzac z ,2 ig estru etylowego kwasu m-metokisyferiyloocto- wego i 19,0 g estru etylowego kwasu nikotynowe¬ go. b) l-/o-chlorofe]nylo/-2-/3-pirydylo/-glioiksal. Mie¬ szanine 13,2 g /0,057 M/ o-chlorobenzylo-/3^pirydy- lo/-ketonu i 6,65 g /0,06 M/- dwuitlenku selenu w 50 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod. chlodnica zwrotna w cia¬ gu 12 godzin, po czym saczy na goraco. Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozo¬ stalosc rozpuszcza w octanie etylu i roztwór etero¬ wy saczy przez kolumne wypelniona 450 g zelu krzemionkowego. Przesacz odparowuje sie otrzy¬ mujac jako pozostalosc zólte krysztaly o tempera- 50 55 65 w wysokiej prózni w temperaturze 120°C. Otrzy¬ muje sie 2^III-rzed-butylo-4-/5/-/o-chlorofenylo/-5- -/4/-/3-pirydylo/-imidazol o temperaturze topnienia 205—206°C. Wydajnosc 43% teoret.

Analogicznie mozna otrzymac 2-iII-rzed-butylo-4/5/-/p-chlorofenylo/-5/4/-/3- ¦%iiry.dylo/-imi'diazol o t.t. 24(1^2440,C, wychodzac z 9,83 g l-/p-chlorotfenylo/-2-/3-pirydyio/-glioksalu i 3,79 g aldehydu piwalinowego. 2-Ii:I-rzed-butylo-4/5/-/m-chlorofenylo/-5/4/-/3- pirydylo/-imidazol o t.t. 170—174°C, wychodzac z 9,83 g l-/m-chlorofenylo/-2-/3Hpirydylo/-gliolksalu i 3,79 g aldehydu piwalinowego. 2-III-rzed-butylo-4/5/-/o-tolilo/-5/4/-/3-pirydylo/- -imidazol o t.t. 215^217°C, wychodzac z 9,0 g l-/o- -tolilo/-2-/3-pirydylo/-glioksalu i 3,79 g aldehydu piwalinowego. 2-III-rzed-butylor4/5/-/m-tolilo/-5/4/-/3-pirydylo/- -imidazol o t.t. 170—171°C, wychodzac z 9,0 g l-/m-'/ 11 -tolUo/-2-/3-piryd3do/-glioksalu i 3,79 g aldehydu piwalinowego. 2-ni-r?ed-butylo^4/5/-/p-tolilo/^/4/-/3-pirydyl6/- -imidazol o tt. 228—229°C, wychodzac z 9,0 g l-/p- -tolilo/-2-/3-pirydylo/-giioksalu i 3,79 g aldehydu piwalinowego. 2-A>-<^oroienylo/-4^./m-toliLo/^4/-^^jirydyio/- -imidazol o tt 182—ia3°C, wychodzac z 10,1 g l-yfa-tolilo/-2-/3-pirydylo/-glioksalu i 6,4 g alde- hydu p-chlorobenzoesowego. 2-HI-rzed-butylo-4/5/-/m-metoksyfenyk)-V4/-/3- -pirydylo/-imidazol o tt 151—152°C, wychodzac z 10,1 g Wm-metoksyfenylo/-2-/3-pirydylo/-gliok- salu i 3,6 g aldehydu piwalinowego. 2-in-rzed-butylo-4/5/-/p-metyk>tio-fenylo/-5/4/- -/3-pirydylo/-imidazol o tt 199-^200°C, wychodzac z 11,0 g l-/p-metylatio-fenylo/-2A/3-pirydylo/-glk>k- salu i 3,64 aldehydu piwalinowego.

Przyklad III. 2*III*rzed-butylo-4/5/-fenylo- -5/4/-/3*pirydyW-imddazoi.

Mieszanine 14,0 g /0,0664 M/ l-fenylo-2-/3-piry- dyloAglioksalu, 5,76 g /0£6? M/ aldehydu piwa¬ linowego i 42 g octanu amonu w 110 ml lodo¬ watego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, a nastepnie mieszanine poreakcyjna wlewa sie przy energicznym mieszaniu do mieszaniny zlozonej z 350 g lodu i 270 ml stezonej wody amoniakalnej.

Krystaliczna breje ekstrahuje s&e octanem etylu i ograniczna faze myje sie nasyconym roztworem chlorku sodu az do obojetnego odczynu, po czym suszy siarczanem sodu i odparowuje sie w wypar¬ ce rotacyjnej. Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z toluenu i suszy sie krysztaly w wysokiej prózni w temperaturze 120°C. Otrzymuje sie 2*IIT- -rzed-ibutylo-4/5/Hfenylo-5W-/3-piryo^ w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 188—180°. Wydajnosc 80% teor.

Uzyte w tym przykladzie produkty wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco: a) benzylo-/3-pirydylo/-keton.

Do mieszaniny z 27,4 g /0^2 M/ estru metylowego kwasu nikotynowego i 30 ig/0,2 M/ estru metylo¬ wego kwasu fenylooctowego w atmosferze azotu, wprowadza sie porcjami 16,2 g /0,3 IM/ metylanu sodowego /w temperaturze 20—25°C/ i mieszajac dalej utrzymuje mieszanine w temperaturze 60— —70°C w ciagu 20 godzin przy jednoczesnym usu¬ waniu tworzacego sie w reakcji alkoholu za pomo¬ ca slabego strumienia azotu.

Nastepnie do zestalone} mieszaniny poreakcyj¬ nej wkrapla sie 60 ml stezonego kwasu solnego i calosc utrzymuje sie 3 godziny w stadle wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym jeszcze goracy zólty roztwór zadaje sie 30 ml wody, ochladza do temperatury 5Q°G, dodaje 60 ml chloroformu i mieszanine poreakcyjna ochladza do temperatu¬ ry 5°C. Wydzielone biale krysztaly odsacza sie i myje chloroformem. Otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 2125% /z etanolu/. b) l-fenylo-2-/3f-pirydyloAglioksal. fc3,4 g /0,<1 M/ cMotrowodoilkti lbenzylo-/3-pirydylo/- -ketonu wprowadza sie do 180 ml dwumetylosulfo- tlenku, a nastepnie zadaje sie 20 ml 48% roztworu kwasu bromowodorowego i miesza w ciagu 18 go- 1W 12 dzin w temperaturze 80—85°C, po czym wylewa do mieszaniny 800 g lodu i 1000 ml wody. Zólta emulsje ekstrahuje sie dwoma 200 ml porcjami octanu etylu, fazy organiczne laczy, myje woda • i suszy siarczanem sodu. Czerwony roztwór odpa¬ rowuje sie w wyparce rotacyjnej az do uzyskania oleju jako pozostalosci, który destyluje sie na¬ stepnie w wysokiej prózni w temperaturze 140— —150°C przy 0,1 tora. Otrzymany produkt topnieje io w temperaturze 56-^57°C.

Przyklad IV. 2-III-rzed-butylo-4/5/-/p-meto- ksyfenylo/-5/4/-/4-pirydylo/rimidazol. .

Mieszanine 3,7 g /0,015 M/ l-/p-metoksyfehylo/- -2-/4-pirydylo/-glioksalu, 1,32 g /0,015 M/ aldehydu is piwalinowego, 1,2 g octanu amonu i 40 ml lodo¬ watego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 13 •godzin, po czym przy intensywnym mieszaniu wylewa sie mieszanine do mieszaniny zlozonej ze 120 g lodu io i 100 ml stezonej wody amoniakalnej. Krystaliczna breje ekstrahuje sie octanem etylu, fazy organiczne myje nasyconym roztworem chlorku sodu az do zobojetnienia, po czym suszy siarczanem sodu i od¬ parowuje rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej.

» Pozostalosc krystalizuje sie z toluenu i suszy w wysokiej prózni w temperaturze 120°C. Otrzymuje sie 2-ni-rzed-butylo-4/5/-/p-metoksyfenylo/-5/4/4- -pirydyloMmidazol w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 258—260°C. Wydajnosc so 43%.

W analogiczny sposób mozna wytworzyc 2-III- -rzed-butyIó-4/5/-fenylo-5/4/-/4-pirydylo/-imidazol o temperaturze topnienia 266-^268°C, przy uzyciu 3£ g l-fenylo-2-/4-pirydylo/-glioksalu i 1,* g al- dehydu piwalinowego jako produktów wyjsciowych, zas pirzy uzyciu 7,0 l-Zp-raetaksyfenylo/^-M-piry- dylo/-glioksalu i 4,2 g aldehydu p-chlorobenzoeso- wego mozna otrzymac 2-/p-chloiroifenylo/-4/5/-/p- -mttotoyieAyJo/-5/4/-/4-pirydylo/-imidazol o tem- « peraturze topnienia 286—288°C.

Przykjad V. 2-HI-rzed^butylo-4/5/-/p-metoksy- fenylo/-5W-/2Tp^ a) l-/p-metoksyfenylo/-2-y2^pirydylo/-glioksal.

Do 30 g /0442 M/ 2-M'-m«toteystyrylo/-pirydyny 41 w temperaturze 200°C w ciagu 80 minut dodaje, sie porcjami 34,5 g /0,31 M/ dwutlenku selenu i mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje w ciagu nastepnych GO imfaut w tej samej temperafausze, po czym oohla- , dza do temperatury 50°C. Cieply osad rozpuszcza 50 sie w 250 ml chlorku metylenu, a nastepnie saczy przez kolumne chromatograficzna wypelniona 1000 g zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie zólte krysz¬ taly o temperaturze tofrnienia 97—98°C. b) 2-III-rzed-lmtylo-4/5/-/p-metoksyfeny!o/-5/4/- 55 -/2-pirydytoMmidazol* 7,2 g /0,03 M/ l-/p-metoksyfenylo/-2-/2-pirydylo/- -glioksalu, 2,6 g /0,03 M/ aldehydu piwalinowego, 16 g octanu amonu i 70 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym energicznie mieszajac wlewa sie calosc \do mie¬ szaniny 190 ml stezonej- wody amoniakalnej z 220 g •lodu. Krystaliczna breje ekstrahuje sie octanem 05 etylu, fazy organiczne myje nasyconym roztworem84 726 13 14 chlorku sodu az do zobojetnienia, suszy siarcza¬ nem sodu, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej.

Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z cyklo- -metoksybenzylo/-/3-pirydylo/-keton o temperatu¬ rze topnienia 183—186°C, stosujac 11,3 g p-meto- ksybenzylo-/3-pirydylo/-keton jako zwiazek wyjs¬ ciowy. 4 Tablica 2 1 I 2-fenylo-4/5/-/p-metoksy- fenylo/-5/4/-/2-pirydyk>/- -imidazol 2-/p-chlorofenylo/-4/5/-/p- -metoksyfenylo/-5/-4/-/2- -pirydylo/-imidazol 2-III-rzed-butylo^4/5/-fe- nylo-5/4/-/2-pirydylo/-imi- dazol II 207—208°C 219—220°C 162—<164°C | ' III 1 2,5 g dwuketonu wyzej wymienionego i 1,1 g al- dehydu benzoesowego 6,0 g dwuketonu jak wyzej i 3,5 g aldehydu p-chloro- benzoesowego 12,0 g l-fenylo-2-/2-piry- dylo/-glioksalu i 4,9 g al¬ dehydu piwalinowego heksanu i suszy w wysokiej prózni w temperaturze 1109C. Otrzymuje sie 2-III-rzed^butylo-4/5/-/p-me- toksyfenylo/-/5/4/-/2-pirydylo/-imidazpl w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 139— 140°C Wydajnosc 55% teoret.

W analogiczny sposób mozna wytworzyc zwiazki wymienione w I kolumnie tablicy 2, o temperatu¬ rach topnienia podanych w II kolumnie tej taibOicy, przy uzyciu skladników wymienionych w kolum¬ nie III.

Przyklad VI. 2-III-rzed-butylo-4/5/-fenylo- -5/4/-/3-piiydyio/-imidazol. 38,4 g /0,18 M/ a-hydroksybenzylo-/3-pirydylo/- -ketonu /wytworzonego wedlug J. Chem. Soc. 1956, str. 2913/ rozpuszcza sie przy ogrzewaniu w 750 ml metanolu, po czym do mieszaniny dodaje sie 36,6 g /0,18 M/ monowodzianu octanu miedzi, a nastep¬ nie 17,2 g aldehydu piwalinowego, po czym wkrapla sie w ciagu 10 minut 375 ml stezonej wody amo¬ niakalnej i utrzymuje mieszanine reakcyjna w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Sól miedziowa imidazolu odsacza sie, prze¬ mywa dwukrotnie 50 ml porcjami goracego meta¬ nolu, a nastepnie sól te zawiesza sie w 1000 ml 80% etanolu. Etanolowa zawiesine wysyca sie siar¬ kowodorem w temperaturze 80°C i goraca zawie¬ sine saczy sie w celu usuniecia siarczku miedzi.

Przesacz odparowuje sie, a otrzymana pozostalosc krystalizuje z toluenu i suszy w w temperaturze 120°C. Otrzymuje sie 2-III-rzed- -butylo-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/-imidazol o tem¬ peraturze topnienia 188—189°C. Wydajnosc 15% teoret.

Przyklad Viii. a) /a^hydroksyimino'beinzyik)/-/3-piTydylo/-(keton. 9,8 g /0,05v M/ benzylo-/3-pirydylo/-ketonu roz¬ puszcza sie w 250 ml etanolu i 88 ml 2 N roztwo¬ ru kwasu solnego, po czym do uzyskanego roz¬ tworu, w temperaturze 20—25°C wkrapla sie w ciagu 20 ml wody i miesza dalej w ciajgu 15 godzin w tej samej temperaturze, a nastepnie mieszanine alka- lizuje za pomoca 2 N roztworu kwasnego weglanu sodu. Nastepnie dodaje sie 1000 ml wody i mie¬ szanine sAczy sie, sie z alkoholu, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 169—172°Ct Analogicznie wytwarza sie /a-fcsyiimino-p- 50 69 60 65 b) 3-tlenek 2-III-rted-butyk>-4-fenylo-5-/3-piry- dylo/-imidazolu.

Mieszanine 11,3 g /0,05 M/ /a-hydYoksyiminoben- zylo/-/3-pirydylo/-ketonu o temperaturze topnienia 169--472PC, 5,3 'g /o,05 M/ aldehydu piwalinowego i 10 g octanu amonu w 50 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Jeszcze goracy roztwór wylewa sie na lód i mieszanine dopro¬ wadza do odczynu alkalicznego za pomoca stezo¬ nego roztworu wody amoniakalnej. Krystaliczna breje ekstrahuje sie octanem .etylu, ekstrakt myje sie do odczynu obojetnego, szuszy sie siarczanem sodu i odparowuje sie rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu i suszy w wysokiej prózni w temperaturze 150°C otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 247—248°C.

Wydajnosc 28% teoret.

Analogicznie otrzymuje sie 3-tlenek 2-IlI-rzed- -butylo-4-/p-metoksyfenylo/-5-/3-^)irydyao/-imidazo- lu, o temperaturze topnienia 245-^247°C stosujac jako produkt wyjsciowy 12,8 g /a-hydrotasyiimino-p- -metoksybenzylo/-/3-pirydylo/-keton. d 2-in-rzed-butylo-4-/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/- -imidazol.

Do roztworu 5 g 3-tlenku 2-III-rzed-butylo-4- -fenyk>-5-/3-pirydylo/-imidazolu w 30 ml chloro¬ formu wkrapla sie przy chlodzeniu lodem 6,5 ml trójchlorku fosforu, a nastepnie miesza sie w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 2 godzin. Po ostygnieciu mieszanine reakcyjna zadaje sie 20 ml wody i do¬ prowadza mieszanine do odczynu alkalicznego o wartosci pH 7,5, za pomoca rozcienczonej wody amoniakalnej. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt myje nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym do 11 tora cisnieniem.

Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z toluenu. 2-m-rzed-butylo-4/5/-feny0o-5/4/-/3- ' dazol, po wysuszeniu w wysokiej prózni w tempe¬ raturze 120°C, topnieje w temperaturze 188—180?C.

Wydajnosc 50% teoret.

Analogicznie otrzymuje sie 2-III-rzed-butylo-4- -/p-metoksyfenylo/-5-/3-pirydylo/-imidazol o tem¬ peraturze topnienia 202—204°C, stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy 3-tlenek 2-III-rzed-butylo-4-/p- •metoksyfenylo/-5-/3-pirydylo/-imidazolu.

Przyklad VIII. a) tbenzyllo-/3-/l-tleno-pirydylo/-keton. Mieszanine84726 31,2 g 70,19 M/ N-tilenku estru etylowego kwasu ni¬ kotynowego oraz 31 ml /0,195 M/ estru etylowego kwasu fenylooctowego zadaje sie pod azotem, por¬ cjami 15,8 g /0,29 M/ metylanu sodu, po czym o- grzewa w temperaturze 20°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie w ciagu 20 godzin w temperalturze- 60—7Q°C, przy czym powstajacy w reakcji" alko¬ hol usuwa sie za pomoca strumienia azotu. — Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury otoczenia i zadaje 60 ml stezonego kwasu solnego, po czym utrzymuje w ciagu 3 godzin w stanie ' wrzenia pod chlodnica zwrotna, ponownie- chlodzi do temperatury otoczenia, zadaje 40 ml wody, ekstrahuje ciemny roztwór dwoma 50 ml porcjami chloroformu.

Roztwór chloroformowy alkalizuje sie przy chlo¬ dzeniu, lodem rozcienczona woda amoniakalna do wartosci pH 5, alkalizuje 2 N roztworem weglanu sodu i wodna warstwe ekstrahuje octanem etylu.

Roztwór octanowy myje sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suiszy sie siarczanem sodu i oddestylowuje sie rozpuszczalnik w tempe¬ raturze 40°C przy cisnieniu 11 tor. Otrzymany benzylo-(3-/l-tleno-pirydy(lo/]-keton topnieje w tem¬ peraturze 123—125°C. b) l-fenylo-2-[3-/l-tlenopirydylo/]-glioksal.

Mieszanine 8^2 g benzylo-[3-/l-tlenopirydylo/]- -ketonu to jest /0,0385 M/, 5,0 g dwutlenku selenu i 50 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym saczy sie na goraco i przesacz zadaje 500 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór octanu myje nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu, suszy sie siarczanem sodu i odparowuje sie i suszy sie w temperaturze 40°C przy 11 tor, lHbenzylo-i2-[3-/l-tleno-pirydylo/]-glio- kasal otrzymuje sie w postaci oleju. c) 2-III-rzedHbutylo-4/5/-feinylo-,5/4/j;3-/l-tlenopi- rydylo/]-imidazol.

Mieszanine 9,5 g l-fenylo-2-[3-/l-tleno-pirydylo/]- -glioksalu tj. 0,042 M i 4,6 ml aldehydu piwalmo- wego oraz 20,0 g octanu amonu i 150 ml lodo¬ watego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi sie i wlewa do mieszaniny 3Q0 g lodu z 200 ml stezonej wody amoniakalnej. Mie¬ szanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt myje sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie siarczanem sodu i odparowuje sie pod cisnieniem 11 tor, otrzymujac 2-III-rzed-butylo-4/5/-fenylo- ^5/4/-{/3-1-tleno-pirydylo/}-imidazol w postaci oleju.

Wydajnosc 15% teoret. d) . 2-III-rzed-butylo-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylp/- -imidazol. Postepuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie VII c) i stosujac 2-III-rized-ibutylo-4/5/-fe- nylo-5/4/-{3-/l-tleno-pirydylo/}-imidazol ptrzymuje sie 2-III-rzed^butyilo-4/5/-fenylo-5/4/T/3-pirydylo/- • -imidazol, o t.t. 188^-ie9°C.

Przyklad IX. Roztwór 27,8 g /0,10 M/ 2-III- -rzed-butylo-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/-imidazolu w 900 ml acetonu zadaje sie w temperaturze —25°C 9,61 g /6,5 ml, 0,10 M/ kwasu metanosul- fonowego i miesza sie w ciagu okolo 15 godzin.

Biale krysztaly odsacza sie, krystalizuje z miesza¬ niny etanolu z eterem i otrzymuje metonosulfo- 16 nian 2-III-rzed-butylo-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/- ^imidazolu o temperaturze topnienia 238—240i°C.

Wydajnosc 66% teoret.

NP^rzyklad X. a) fenylo-Zplrazynylo -2-metylo/-Jketon.

¦¦ Bo roztworu amidku sodowego wytworzonego z 9,2 g 70,4 M/ sodu i 0,1 g chlorku zelazawego w 300 ml cieklego amoniaku wkrapla sie w ciagu minut w temperaturze —4Q°C 37,6 g /0,4 Ml 2-metylopirazyny i czerwony roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze — 4Q>°C. Nastep¬ nie 4o mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu minut w temperaturze —40|°C 27,2 g /0,2 M/ estru: metylowego kwasu benzoesowego w 30 ml absolutnego eteru i miesza dalej w tej temperatu¬ rze w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodaje porcjami ,0 g chlorku amonu w 250 ml absolutnego eteru i w temperaturze —20°C odparowuje amoniak, po czym po uplywie 2 godzin dodaje sie jeszcze 150 ml absolutnego eteru. Po godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze otoczenia z eterowego iroztworu wykrysta- lizowuje fenylo-/pirazynylo-2-metylo/-keton, który po rekrystalizacji topnieje w temperaturze 97— —10OÓ|C. Analogicznie mozna wytworzyc p-imeto- ksyifenyio-i/ipirazynylo-2-imetyilo/Hketon o tempera¬ turze topnienia 77^85°C przy, stosowaniu 27,6 g 2- -metylopirazyny i 34,2 g estru metylowego kwasu anyzowego. b) l-fenylo-2-/2-pirazynylo/-glioksal.

Mieszanine 7,2 g fenylo-/pirazynylo-2-metylo/- -ketonu i 6,1 g dwutlenku selenu w 80 ml abso¬ lutnego dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym saczy sie. Osiad myje sie na saczku dioksanem, po¬ laczone przesacze odparowuje sie pod cisnieniem 11 tor, a uzyskana oleista pozostalosc rozpuszcza w 100 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy wytrzasa sie z filtracyjnym srodkiem pomocniczym na bazie zelu krzemionkpwo-magnezowego i saczy sie. Przesacz odparowuje sie pod cisnieniem 11 tor, a pozostalosc destyluje otrzymujac l-fenylo-2-/2- -pirazynylo/-glioksal o temperaturze wrzenia 170— —*180°C przy 0,05 tor/ Analogicznie otrzymuje sie l-/p-metoksyfenylo/- -2-/2-pirazynylo/-(gIioksail o temperaturze wrzenia 190—210°C przy 0,001 tor jesli jako produkt wyjs¬ ciowy stosuje sie 10,0 g p-metoksyfenylo-/pirazy- nylo-2-metyIo/-ketonu.

O) 2-III-rzed-butylo-4/5/-/2-pirazynylo/-5/4/-feny- io-imidazól. ' Mieszanine 4,7 g l-fenylo-2-/2-pirazynylo/-gliok- salu, 2,9 ml aldehydu piwalinowego, 15,0 g octa¬ nu amonu i 50 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin pod: chlodnica zwrotna i intensywnie mieszajac wlewa do mieszaniny 170 g lodu i 120 ml stez. wody amoniakalnej.

Krystaliczna breje ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt octanowy myje sie nasyconym roztworem chlorku sodu; suszy sie siarczanem sodu i odpa¬ rowuje > sie rozpuszczalnik w temperaturze 40°C przy 11 tor; Pozostalosc krystalizuje sie z toluenu i otrzymuje sie 2-III-rzed-butylo-4/5/-/2-pirazyny- lo/-5/4/-fenylo^imidazol o temperaturze topnienia 153—156°C. Wydajnosc 33% teoret.84 726 17 Analogicznie otrzymuje sie 2-III-rzed-butylo-4/5/- -/2-pirazynylo/-5/4/-/p-metoksyfenylo/-imidazol o temperaturze topnienia 161—163°C, przy uzyciu 6,5 g l-/p-metoksyfenylo/-2-/2-pirazynylo/-glioksalu.

Przyklad XI. a) /p-metylotiobenzyilo/-/3-pirydylo/-ke!ton.

Mieszanine 14,6 g estru etylowego kwasu niko¬ tynowego i 19,5 g estru etylowego kwasu p-mety- lotiofenylooctowego, przy wprowadzaniu azotu do roztworu, zadaje sie porcjami 9,4 g metylanu sodu * i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C, a nastepnie w ciagu 4 godzin w temperaturze 65°C.

Nastepnie dodajie sie 40 ml stezonego kwasu sol¬ nego i zawiesine ogrzewa w ciagu 7 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi sie, dodaje 40 ml wody i ekstrahuje octa¬ nem etylu.

Roztwór octanu etylu ekstrahuje sie 2 N roztwo¬ rem kwasu solnego, ekstrakt alkalizuje 2 N roz¬ tworem weglanu sodu i zawiesine ekstrahuje octa¬ nem etylu ekstra t myje sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie siarczanem sodu, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod cisnieniem 11 tor. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octa¬ nu etylu z eterem naftowym i otrzymuje sie /p-rnie- tylotiobenzylo/-/3-pirydylo/-keton o temperaturze topnienia 125—127°C. b) /p-metylo&ulfonylo!benzydo/-/3-:pirydylo/-keton.

Mieszanine 5,0 g /p-metyl6tioIbenzylo/-/3-ipirydyloy- -ketonu z 10 ml 30% nadtlenku - wodoru i 100 ml kwasu octowego lodowatego miesza sie w ciagu godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa sie na 4000 ml lodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octanowy myje sie nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu, suszy sie siarczanem sodu, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik przy 11 tor w temperaturze 40°C. Otrzymana pozostalosc krys¬ talizuje sie z etanolu i uzyskuje sie /p-metylosul- fonylobenzylo/-/3-pirydylo/-keton o temperaturze topnienia 146—148°C. , c) l-/p-metylosulfonylo-fenylo/-2-/3-pirydylo/- -glioksal. * Mieszanine 27,0 g [/p-metylosulfonylobenzylo/-3- -pirydylo/]-ketonu z 11,1 g dwutlenku selenu w 500 ml kwasu octowego lodowatego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie saczy sie przez srodek filtra¬ cyjny na bazie ziemi okrzemkowej.

Przesacz rozciencza sie 3000 ml wody i dopro¬ wadza do odczynu o pH 6—7 za pomoca rozcien¬ czonej wody amoniakalnej a nastepnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octanowy myje sie nasy¬ conym roztworem chlorku sodu, suszy sie siar¬ czanem sodu i odparowuje sie w temperaturze 40°C przy 11 'tor. Zólta, krystaliczna pozostalosc krystalizuje sie z toluenu otrzymujac l-/p-metylo- suLfonylofenyfo/-2-/3-piryd^ o tempera¬ turze topnienia 160^170°C. d) 2-III-rzed-butylo-4/5/-/p-metylosulfonylofeny- lo/-5/4/-/3-pirydylo/-imidazol.

Mieszanine &,0 g l-/p-metylosulfonylofenylo/-2- -/3-pirydylo/-glioksalu i 3,5 ml aldehydu piwalino- wego oraz 20,0 g octanu amonu i 200 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po 18 czym wlewa do mieszaniny 300 ml lodu z 200 ml stezonego roztworu wody amoniakalnej. Zawiesine ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt myje sie nasyconym roztworem chlorku sodu suszy sie siar- czanem sodu, nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod cisnieniem 11 tor. Otrzymana pozosta¬ losc chromatografuje sie w 200 g zelu krzemion¬ kowego. Frakcje 5 i 6 eluuje sie 250 ml porcjami octanu etylu. Z frakcji tych otrzymuje sie 2-III- io -rzed-butylo-4/5/-/p-metylosulfonylofenylo/-5/4/-/3- -pirydylo/-imidazol o temperaturze topnienia 120— —125°C po krystalizacji z toluenu.

Wydajnosc 4Se/e teoret.

Claims (14)

1. Zastrzezenia patentowe 15 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym RA ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony chlorowcem, rodnikiem niskoalkilowym lub nisko- 20 alkoksylowym, a jeden z podstawników B^ lub Rs oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony chlorowcem, rodnikiem niskoalkilowym, hydroksy¬ lowym, niskoalkokJsylowym, niskoalkilotiolowym, lub niskoadkilosulifonylowym, podczas igdy drugi z 25 tych syimlboli oznacza szescioezlonowa, aromatyczna heterocykliczna ireszte o 1 lub 2 atomach azotu w pierscieniu, jak i N-tlenków i soli tych zwiazków, znamienny tym, ze podstawiony dwuketon o ogól¬ nym wzorze 2, w którym B^ i R« maja wyzej po- 30 dane znaczenie lub jego monooksym albo N-tle¬ nek, poddaje sie reakcji z amoniakiem i aldehy¬ dem o ogólnym wzorze Ri-^CHO, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek e- wentualnie przeksztalca sie w N-tlenek lub otrzy- 35 many N-tlenek przeksztalca sie w wolny zwiazek iAub otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól lulb otrzymany zwiazek w postaci soli przeksztalca Sie w wolny zwiazek.

2. Sposób wedlug wytwarzania nowych pochod- 40 nycli imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rr oznacza rodnik alHrilowy lub cykloalkilowy o nie wiecej jak 6 atomach wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie monopodstawiony fluorem, chlorem lub bromem, rodnikiem metylowym, etylowym, meto- 45 ksylowym lulb etokkylowyim, a jeden z symboli R* lub R* oznacza rodnik fenylowy ewentualnie mo¬ nopodstawiony atomem chloru, rodnikiem metylo¬ wym, hydroksylowym, metoksylowym, etoksylowym, metylotiolowym, etylotiolowym, metylosulfonylo- 50 wym, lub etylosulfonylowy, a drugi z symboli R2 lub R8 oznacza rodnik pirydylowy lub pirazyny- lowy, jak tez N-tlenków tych zwiazków i ich soli addycyjnych wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawiony dwuketon o ogólnym wzorze 2, 55 w którym Rj i R^ maja wyzej podane znaczenie, jego N-tlenek lub monooksym poddaje sie reakcji z amoniakiem i aldehydem o ogólnym wzorze R1—CHO, w którym Rt ma wyzej podane zna¬ czenie i jesli zachodzi potrzeba otrzymany N-tle- go nek przeksztalca sie w wolny zwiazek i/lub jesli zachodzi potrzeba otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w sól albo otrzymana sól prze¬ ksztalca sie w wolny zwiazek o wzorze 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w w przypadku reakcji podstawionego dwuketonu84 726 19 o ogólnym wzorze 2 lub jego monooksymu albo N-tlenku, z amoniakiem i aldehydem o wzorze Ri—CHO, amoniak stosuje sie w postaci soli amo¬ nowej organicznego kwasu karboksylowego lub w postaci amidu kwasu karboksylowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawiony dwuketon o wzorze 2 stosuje sie w postaci a-hydroksyketonu o wzorze 3 lub w po¬ staci N-tlenku albo monooksymu tego a-hydroksy¬ ketonu w obecnosci ogólnie znanych srodków utle¬ niajacych, przydatnych do przeksztalcenia tych zwiazków w dwuketon o wzorze 2.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1? R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w jego N-tlenek przez traktowanie nadtlenkiem wodoru i nadkwasem.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 w postaci N-tlenku przeksztal¬ ca sie w wolny zwiazek przez traktowanie katali¬ tycznie aktywowanym wodorem lub chemicznym srodkiem redukujacym,

7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku reakcji dwuketonu o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja znaczenie jak w 2 zastrz., z amoniakiem i aldehydem, o wzorze Ri—CHO, w którym Rt ma znaczenie jak w zastrz. 2, amo¬ niak stosuje sie w postaci soli amonowej organicz¬ nego kwasu karboksylowego lub w postaci amidu kwasu karboksylowego.

8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze podstawiony dwuketon o wzorze 2, stosuje sie w postaci a-hydroksyketonu o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja oznaczenie jak w zastrz. 2, w po¬ staci N-tlenku lub w postaci monooksymu w obecnosci srodka utleniajacego stosowianego do przeksztalcania tych pochodnych w dwuketon o wzorze 2.

9. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym Ri, 10 15 20 25 30 35 20 R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, przeksztalca sie w jego N-tlenek przez traktowanie nadtlen¬ kiem wodoru lub nadkwasem.

10. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze wytworzony N-tlenek o wzorze 1, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie przeksztalca sie w wolny zwiazek przez traktowanie wodorem lub chemicznym srodkiem redukujacym.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako materialy wyjsciowe stosuje sie dwuketon o ogólnym wzorze 2, w którym jeden z podstawni¬ ków R2 lub R3 jest fenylem ewentualnie podsta¬ wionym atomem chloru, grupa metylowa lub me- toksylowa, a drugi jest pirydylem oraz aldehyd o wzorze Rt—CHO, w którym R± oznacza grupe izopropylowa, II-rzed-butylowa, III-rzed-butylowa, cyklopropylowa, fenylowa lub p-chlorofenylowa.

12. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia 2-III-rzed-butylo-4/5/- -fenylo-5/4/-/3-pirydylo/-imidazolu lub jego soli addycyjnych z kwasami jako material wyjsciowy stosuje sie dwuketon o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym jeden z podstawników R2 lub R3 jest fenylem, a drugi pirydylem-3, oraz aldehyd piwalinowy.

13. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytworzania 2-III-rzed-butylo-4/5/- -/p-metolksyfenylo,/-5/4/-/3-pilrydylo/-:imidazolu lub jego soli addycyjnych z kwasem jako material wyjsciowy stosuje sie dwuketon o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym jeden z podstawników R2 lub R3 jest p-metoksyfenylem, a drugi pirydylem-3 oraz aldehyd piwalinowy.

14. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/p-chlorofenylo/-4/5/- -/p-metoksyfenylo/-5/4/-/3-pirydylo/-imidazolu lub jego soli addycyjnych z kwasami jako material wyjsciowy stosuje sie dwuketon o wzorze ogól¬ nym 2, w którym jeden z podstawników R2 lub R3 jest p-metoksyfenylem, a drugi pirydylem-3 oraz aldehyd p-chlorobenzoesowy. I P ^N ^r R. R - C = 0 2 I R3-C = 0 Wzór 1. Wzór 2. R2—C=0 ,R2—CH., R3— CH-0I- R3—C=0 Wzór 3- Wzór4 Bltk 1573/76 110 egz. A-l Cena 10 zl