Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-amino-benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza1 atom chloru lub bromu, Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 - oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i Rs oznacza grupe hydro- ksycykloheksylow \ lub morfolinokarbonylomety- lowa i ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami i sposo¬ by ich wytwarzania. Zwiazki te wykazuja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakolcgigczne, w szcze¬ gólnosci dzialanie sekretolityczne iflub usmierzajace kaszel.Z opisów patentowych nr nr 58 578 i 61 769 znanych jest kilka sposobów wytwarzania1 po¬ chodnych N-(2-amino-benzylo)-glicyny. Polegaja one na reakcji halogenku 2-dwuacyloamino-ben- zylowego z hydroksycykloheksyloamina lub odpo¬ wiednia pochodna glicyny i odacylowaniu otrzy¬ manej pochodnej, 2-acylowej. Wedlug patentu nr 6h 769 produkt koncowy otrzymuje sie z 50% wydajnoscia. Wedlug opisu patentowego nr 58 478 otrzymana w wyniku hydrolizy N-(2-amino-ber- zylo)-glicyne trzeba znowu przeprowadzic w odpo¬ wiedni amid. Poniewaz potrzebna do dalszej re¬ akcji N-(2-amino-benzylo)-glicyne otrzymuje sie z odpowiedniej pochodnej N-(2-acetyloamino-ben- zylo)-glicyny, uzyskiwanej zgodnie z przykladem z patentu nr 58 578 tylko z 20% wydajnoscia, osiagalna wiec calkowita wydajnosc ^pozadanego morfolidu N-(2-amino-benzylo)-glicyny wynosi po¬ nizej 20% wydajnosci teoretycznej.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym -1 mozna wytwarzac z wysoka wy¬ dajnoscia w nastepujacy sposób.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Hal i Ri maja wyzej podane znaczenie, a R4 i Rs moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub organiczna grupe acylowa, wpro¬ wadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i Rs maja znaczenie podane wy¬ zej w obecnosci organicznego kwasu, w przypad¬ ku gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru.Reakcje prowadzi sie skutecznie w wysokowrza- cym rozpuszczalniku, takim jak tetralina lub ksy¬ len, w. temperaturze 100—220°C, w obecnosci orga¬ nicznego kwasu, który moze równoczesnie sluzyc jako rozpuszczalnik, w przypadku, gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru. W reakcji mozna jednak równiez nadmiar zastosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 uzyc jako rozpuszczalnika.Gdy w zwiazku o wzorze ogólnym 2 Ri i R? oznaczaja atomy wodoru, wówczas reakcje pro¬ wadzi sie zwlaszcza w temperaturze 140—180°C, lub gdy R4 -i lub Rs oznacza grupe acylowa, wów¬ czas reakcje prowadzi sie zwlaszcza w tempera¬ turze 120—190°C.Szczególnie odpowiednimi w reakcji okazaly sie organiczne kwasy, zwlaszcza kwasy alifatyczne, jak kwas octowy, kwas maslowy, kwas waleria- 91 50891508 3 nowy, kwas trójmetylooctowy lub kwas kapro- nowy.Jako wspomniane wyzej przy definicji symboli R4 i Rs organiczne grupy acylowe, wchodza w gre w szczególnosci grupa acetylbwa, butyrylowa, ben- 5 zcilowa lub p-chlorobenzoilowa.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie nastepnie przeprowadzac w ich fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako kwasy nadaja sie tu 10 kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, kwas cytry¬ nowy lub kwas maleinowy..Stosowane jako zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac z odpowiednich al- ^ koholi benzylowch, które ze swojej strony wytwa¬ rza sie przez- redukcje odpowiednich aldehydów za pomoca borwodorku sodowego i ewentualnie nastepnie acylowanie odpowiednimi halogenkami acylowymi w obecnosci pirydyny, która przy tym 20 jednoczesnie ester zmydla wskutek alkalicznej hydrolizy. Otrzymane produkty wyjsciowe o wzo¬ rze ogólnym *2 mozna poddawac reakcji bez ich uprzedniego wyodrebnienia.Sposób wedlug wynalazku byl nie do przewi- 25 dzenia, poniewaz podobna reakcja z odacylowa- % nym alkoholem benzylowym o wzorze ogólnym 2 i amina o wzorze ogólnym 3 lub jej chlorowo¬ dorkiem nie daje pozadanego produktu koncowe¬ go o wzorze ogólnym1. 30 Przyklad I. 2-amino-3,5-dwubromo-N-(trans -4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina ,8 g (0,018 mola) alkoholu 2-acytyloamino-3,5- -dwubromo-benzylowego miesza sie z 2,3 g (0,020 mola) trans-4-amino-cykloheksanolu w 20 ml 35 tetraliny przez 4 godziny w temperaturze 175°C.Nastepnie zateza sie roztwór w temperaturze 120°C w prózni, otrzymanej za pomoca strumie¬ niowej pompy wodnej, pozostalosc rozpuszcza1 sie w eterze, wytrzasa trzy razy z woda, suszy faze 40 organiczna nad siarczanem sodowym i zateza do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym alkoholu, zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego i doprowadza chlorowodorek 2-amino- 3,5-dwubromo-4-N- (trans-4-hyroksy-cykloheksylo)- 45 -benzyloaminy przez dodanie eteru, do krystali¬ zacji. Wydajnosc: 4,4 g (59,0% wydajnosci teore¬ tycznej). Po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu zwiazek topnieje w temperaturze 233— —234,5CC z rozkladem.' , 50 Prz\yklad II. 2-amino-6-chloro-N-metylo- -N-morfolinokarbonylometylo-benzyloamina Wytwarza sie z alkoholu 2-benzoiloamino-6- -chloro-benzylowego morfolidu sarkozyny, analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Temperatura topnie- 55 nia: 116—118°C.Przyklad III. 2-amino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzy#loamina Wytwarza sie z alkoholu 2-dwuacetyloamino- 3,5-dwubromo-benzylowego i trans-4-amino-cy- 60 kloheksanolu, analogicznie jak w przykladzie I.Temperatura topnienia chlorowodorku: 233— —234,5°C (rozklad).Przyklad IV. 2-amino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina 65 ,6 g (0,02 mola) 'alkoholu 2-amino-3,5-dwubro- mo-benzylowego miesza sie z 11,5 g (0,10 mola) trans-4-amino-cykloheksanolu i 8,8 g (0,10 mola) kwasu maslowego przez 10 godzin w temperatu¬ rze 165°C. Nastepnie roztwór reakcyjny zadaje sie eterem, wytrzasa1 dwa razy z woda, faze orga¬ niczna suszy nad siarczanem sodowym i zateza do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i eterze (1:1) i zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego. Najpierw krystalizuje 1,5 g produktu ubocznego i po dalszym dodaniu eteru krystalizuje 3,5 g (42% wydajnosci teore¬ tycznej) chlorowodorku 2-amino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloaminy, o temperaturze- topnienia 233—234,5°C (rozklad).Przyklad V. 2-amino-6-chloro-N-metylo- -N-morfolinokarbonylornetylo-benzyloamina Wytwarza sie z alkoholu 2-amino-6-chloro-ben- zylowego, morfolidu sarkozyny i kwasu maslowe¬ go analogicznie jak w przykladzie IV. Tempera¬ tura topnienia: 116—118°C.Przyklad VI. 2-amino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyJpamina Wytwarza sie z alkoholu 2-butyryloamino-3,5- -dwubromo-benzylowego i trans-4-amino-cyklo- heksanolu, analogicznie jak w przykladzie I.Temperatura topnienia chlorowodorku: 233— —234,5°C (rozklad).Przyklad VII. 2-amino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina Wytwarza sie z alkoholu 2-p-chlorobenzoiloami- no-3,5-dwubromobenzylowego i trans-4-amino, cy- kloheksanolu, analogicznie jak w przykladzie I.Temperatura topnienia chlorowodorku: 233— 234,5°C (rozklad).Przyklad VIII. 2-amino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina Wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3,5-dwubromo- -benzylowego, trans-4-amino-cykloheksanolu i kwa¬ su octowego, analogicznie jak w przykladzie IV.Temperatura topnienia chlorowodorku: 233— —234,5°C (rozklad).Przyklad IX. 2-amino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina , Wytwarza sie„ z alkoholu 2-amino-3,5-dwubro- mo-benzylowego, trans-4-amino-cykloheksanolu i kwasu walerianowego, analogicznie jak w przy¬ kladzie IV. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 233—234,5°C (rozklad).Przyklad X. 2-arnino-3,5-dwubromo-N- -(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina Wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3,5-dwubro- mo-benzylowego, trans-4-amino-cykloheksanolu i kwasu kapronowego, anaiogicznie jak w przy¬ kladzie IV. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 233—234,5°C (rozklad).Przyklad XI. 2-amino-3,5-dwubromo-N- - (trans-4-hydroksy-cykloheksylp)-benzyloamina Wytwarza, sie z alkoholu 2-amino-3,5-dwubro- mo-benzylowego, trans-4-amjno-cykloheksanolu i kwasu trójmetylooctowego analogicznie jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia chloro • wodorku: *»233—234,5°C (rozklad).Zastrzenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-amino-benzyloa'miii91508 » <5 o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, Ri oznacza atom wodoru, chlo¬ ru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i R3 oznacza grupe hydroksycyloheksylowa lub morfo- linokarbonylometylowa oraz ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek -o wzorze ogólnym 2, w którym Hal i Ri maja wyzej podane znaczenie, R4 i Rs oznaczaja ato¬ my wodoru, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i Rs maja wy¬ zej podane znaczenie w obecnosci organicznego kwasu i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, zwlaszcza w temperaturze 140—180°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar stosowa¬ nej aminy o wzorze ogólnym 3 i albo nadmiar stosowanego organicznego kwasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczne kwasy stosuje sie kwas octowy, kwas maslowy, kwas walerianowy, trójmetylo- octowy lub kapronowy.. Sposób wywtwarzania 2-amino-benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w której Hal oznacza atom chloru lub bromu, Ri oznacza' atom wodoru, chlo¬ ru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa o 1—3 atomach weglaj i R* oznacza grupe hydroksycykloheksylowa lub morfoli- nokarbonylometylowa oraz ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Hal i Ri maja wyzej podane znaczenie, a R4 i Rs oznaczaja organiczna grupe acylowa, wprow7adza sie w reakcje z ami¬ na o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym L ewentualnie przeprowadza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prow7adzi sie w rozpuszczalniku zwlaszcza w temperaturze 120—190°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar stoso¬ wanej aminy o wzorze ogólnym 3. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym jako grupa acylowa wystepuje grupa acety- lowa, butyrylowa, benzoilowa ' lub p-chloroben- zoilowa*. u 2091508 WZÓR 1 CH2OH WZÓR 2 h-n: -R.*R.WZC5R 3 Opolskie Zaklady Graficzne im. J. Langowskiego w Opolu — Zaklad Graficzny w Brzegu — zam. 527-77 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL