Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrazolowych, posiadajacych cenne wlasciwosci farmakologiczne oraz ich soli.Pochodne tetrazdlowe o ogólnym wzorze 1, w którym 1^ i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa albo etylowa, albo atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, zas R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa albo ety¬ lowa, grupe iarójfluorometylowa, lub atom chlorow¬ ca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, a R4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa n-pro- pylowa, albo n-butylowa, jak równiez ich sole z zasadami nieorganicznymi i organicznymi nie byly dotychczas znane.Stwierdzono, ze te nowe zwiazki posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci zas dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciw¬ goraczkowe, o korzystnym wskazniku terapeutycz¬ nym. Skutecznosc dzialania przeciwzapalnego no¬ wych zwiazków o wzorze 1 i ich soli z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi zasadami nieorganicznymi i organicznymi zostala wykazana w sposób przykla¬ dowy na swinkach morskich za pomoca opisianej prze G. Wilhelmiego w Schweiz. Med. Wochen- schrift 79, 577 (1949) próby rumieniowej z nadfio¬ letem oraz nia szczurach za pomoca testu z wywo¬ lywaniem obrzeku przez zastosowanie Bolus albo wedlug G. Wilhelmiego, Jap. J. Pharmacol 15, 187 (1965).Na przyklad w tej ostatniej próbie 5-[o/ -trójfluoxo-m-toluddyno/4)enzylo]-tetrazol powoduje juz przy dawkach 5 i IG mg/kg doustnie wyrazne zmniejszenie obrzeku lapy. Skutecznosc dzialania przeciwbólowego mozna wykazac na myszach me¬ toda opisana ptrzez E. Siegmund^, R. Cadmus'a i G. Du. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), w której ustala sie ilosc substancji, jaka jest nie¬ zbedna do zapobiegania syndromom wywolanym przez dootrzewnowe wstrzykniecie 2-fenylo-l,4- -benzochinonu.Nowe pochodne tetrazolu o ogólnym wzorze 1, oraz ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi zasadami nieorganicznymi i organicznymi, nadaja sie do stosowania w charakterze substancji czyn¬ nych wchodzacych w sklad leków przeznaczonych do podawania doustnego, przez odbytnice lub poza¬ jelitowego przy leczeniu reumatycznych, srtretycz- nych i innych chorób o charakterze zapalnym, jak równiez dla usmierzania i usuwania dolegliwosci róznego rodzajiu.Substancje te posiadaja ponadto zdolnosc absor¬ pcji w nadifiolecie, przy 290—315 mu. Nadaja sie one do stosowania jako absorber promieni nadfioleto¬ wych do celów kosmetycznych, na przyklad w kre¬ mach ochronnych przy opalaniu, poniewaz pochla¬ niaja one szkodliwe, powodujace zaczerwienienie skóry promienie a przepuszczaja promienie o dlu¬ gosci fali powyzej 3ll5 m^i, powodujac pozadane zbrunatnienie.W pochodnych tetrazolowych o ogólnym wzorze 8713187131 3 4 1 oraz w odpowiadajacych im nizej wymienionych substancjach wyjsciowych symbole Ri—Rs jako ato¬ my chlorowca oznaczaja atomy chloru, fluoru lub bromu.Wedlug wynalazku nowe pochodne tetrazolu o wzorce 1 oraz ich sole wytwarza sie przez reakcje ewentualnie podstawionego 2-/o-ainilinofenylo/-ace- tonitrylu o wzorze ogólnym 2, w którym R'4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym zawierajaca co najwyzej cztery atomy wegla albo grupe alkanoilowa zawierajaca co najwyzej 4 atolmy wegla, zas Ri, R2 i R3 maja znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzoru 1, z co najmniej rów- nomolowa iloscia kwasu azotowodorowego albo azydku, ipo czym otrzymana pochodna tetrazolu, w której R'4 oznacza nizsza grupe alkanoilowa, hy- droliizuje sie w celu oidszczepienia tetj grupy i/albo otrzymana pochodna tetrazolowa o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól z zasada nieorga¬ niczna lub organiczna lub z najpierw otrzymanej soli uzyskuje nastepnie pochodna tetrazolowa o o- gólnym wzorze 1 i w wolnej postaci.Inny sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rx, R2 i R3 posiadaja znaczenie podane powyzej, a R4 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, lub n-foutylowa polega na tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza wodór poddaje sie reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dwumety- loformamid z podwójna molowo iloscia wodorku sodu otrzymujac sól dwusodowa pochodnej tetrazo- lowej o wzorze 1, która nastepnie poddaje sie re¬ akcji z alkilóhalogenkiem o wzorze ogólnym R"4— -^X, w którym R"4 oznacza grupe metylowa, etylo¬ wa n-propylowa lub n^butylowa, a X oznacza chlor, -brom lub jod i ewentualnie otrzymana po¬ chodna tetrazolowa o ogólnym wzorze 1 przepro¬ wadza sie w sól z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi lulb z najpierw otrzymanej soli prze¬ prowadza w pochodna tetrazolowa o ogólnym wzo¬ rze 1.Reakcja nitrylu o wzorze 2 z azydkami albo kwa¬ sem azotowodorowym zachodzi w temperaturze lezacej w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanych, nizej wymienio¬ nych rozpuszczalników, na przyklad miedzy 60° a 200°C, korzystnie miedzy 60° i 16G°C. Jako azydki stosowac mozna azydki nieorganiczne, jak azydek sodowy, azydek litowy, azydek glinowy lub azy¬ dek amonowy, lecz takze azydki organiczne, na przyklad azydek trójmetyloamonowy, hydroazyd aniliny, azydek piperydyniowy i morfoliniowy. fW prosty sposób i z dobrymi wydajnosciami pro¬ wadzic mozna reakcje z azydkiem amonowym, gli¬ nowym i azydkami organicznymi, jezeli wytwarza sie te azydki in situ, z azydku sodowego i chlorku amonowego albo glinowego lub chlorowodorków zasad organicznych, na przyklad wodorotlenku trój- metyloaminy, piperydyny, morfolimy i aniliny.Reakcje prowadzi sie w odpowiednim, zazwyczaj bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w dwumetyloformamidzie albo sulfotlenku metylu, ponadto na przyklad w trójamidzie kwasu szescio- metylofosforowego, eterze jednometylowym glikolu dwuetylenowego i jednoetylowym glikolu dwuety- lenowego, .czterowodorofuranie, lufo alkoholu n-fou_ tylowym. Gdy to jest pozadane, reakcje mozna przy¬ spieszac przez dodatek katalizatorów, na przyklad chlorku litu lub kwasów Lewisa, jak zwiazek kom¬ pleksowy trójfluorku boru z eterem.Ewentualne hydrolityczne odszczepienie nizszej grulpy alfcanoilowej R'4 nastepuje przede wszystkim pod' wplywem dzialania nieorganicznych substan¬ cji zasadowych, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego, weglanu metalu alkalicznego lub kwasnego weglanu metalu alkalicznego na odpo¬ wiedni produkt przejsciowy, zawierajacy w charak¬ terze 'grupy R'4 nizszy rodnik alkanoilowy, zwlasz¬ cza formylowy lub acetylowy. Te produkty przej¬ sciowe ogrzewa sie na przyklad w alkalicznym roztworze wodnym, wodno-organicznym lub orga¬ nicznym, na przyklad metanolowym lub etanolo- wym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego.Niektóre sposród stosowanych jako suhstraty, podstawionych fenyloacetonitryli o wzorze 2 sa znane (patent belgijski nr 679 315), a inne mozna wytwarzac .analogicznymi metodami. Przy ich wy¬ twarzaniu wychodzi sie na przyklad z podstawio¬ nych kwasów N-fenyloantranilowych, których znaczna ilosc jest znana. Zwiazki te przeprowadza sie w ich nizsze estry alkilowe, na przyklad ester metylowy i gdy to jest pozadane, do grupy amino¬ wej wprowadza sie nizsza grupe alkilowa za po¬ moca reakcji z nizszym halogenkiem alkilowym o lancuchu prostym, w obecnosci alkalicznego srod¬ ka kondensujacego, na przyklad wodorku sodowe¬ go.(Zgodnie ze swoja nazwa podstawione estry alki¬ lowe kwasu N-alkilo-N-fenyloantranilowego mozna wytwarzac równiez w procesie jednostopniowym z odipowiednich kwasów N-ifenyloantranilowych przez reakcje wytworzonych in situ, na przyklad za po¬ moca wodorku sodowego zwiazków podstawionych dwoma atomami metalu alkalicznego zdolnymi do reakcji estrami nizszych alkoholi o lancuchu pro¬ stym, na przyklad jodkiem metylu albo jodkiem nizszych estrów alkilowych kwasów N-fenyloantra¬ nilowych za pomoca kompleksowych wodorków na przyklad wodorku litowoglinowego albo wodorku litowoborowego, otrzymuje sie odpowiednie alkoho¬ le o-anilinobenzylowe.Alkohole n-anilinofoenzylowe, o niezawierajacej alkilów grupie aminowej badz to przeprowadza sie przez ogrzewanie z chlorkiem acetylu w odjpowte- dnia N-acetylo-ct-chloro-N-fenylo-o-toluidyna, badz tez przez reakcje z eterowym roztworem kwasu solnego w odpowiadajaca im a-chloro-N-fenylo-o- -toluidyne. Te ostatnie zwiazki uzyskiwac mozna równiez przez reakcje odpowiednich ^koholi o-and- linoibenzylowych z chlorkiem tionylu w obecnosci pirydyny. Zawiierajace alkile przy azocie alkohole o-anilinobenzylowe przeprowadza sie korzystnie za pomoca trógbromku fosforu w odpowiadajace im N-alkilo-a-lbromo-N-fenylo-o-toluidyny, ibadz tez za pomoca chlorku tionyluw obecnosci pirydyny w od¬ powiednie N-alkilo-a-cMoro-N-fenylo-o-toluidyny.Wszystkie wyzej wymienione a-chlorowce-N-fe- nylo-o-toluidyny albo a-chlorowco-N-alkilo-N-fe- ii 40 45 50 55 6087131 6 nylo-o-toluidyny mozna przeprowadzac za pomoca cyjanku sodowego albo potasowego, na przyklad w srodowisku sulfotlenku metylu, w pozadane /o- -anilino'fenylo/-acetoiiitryle o wzorze 2.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym la, w którym R4 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, albo n-butylowa, zas Rlf R2 i R3 maja znaczenie .podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, polega ina tym, ze zwiazek o wzo¬ rze lb, w którym Rlf R2 i Rs maja powyzej poda¬ ne znaczenie, w odipowiednim rozpuszczalniku, na przyklad dwumetyloformamidzie poddaje sie re¬ akcji z podwójna iloscia moli wodorku sodowego, otrzymujac sól dwusodbwa tego zwiazku. Sól te poddaje sie nastepnie reakcji z halogenkiem alkilu o wzorze R"4—X, w którym R"4 ma znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzoru la. zas X oznacza atom chloru, bromu albo jodu.Otrzymana sól pochodnej tetrazolowej o wzorze la przeprowadza sie w wolna 'pochodna tetrazolo- wa o wzorze la, a te ewentualnie przeprowadza sie w sól z zasada nieorganiczna lub organiczna.Pochodne tetrazolowe o wzorze 1 w sposobie wedlug wynalazku uzyskuje sie zazwyczaj w po¬ staci roztworów, jednakze, w zaleznosci od rodzaju uzytego azydku i rozpuszczalnika, wytracic mozna , takze odpowiadajaca azydkowi sól tetrazolowa, która nastepnie oddziela sie. Z soli takich, jak rów¬ niez z soli otrzymanych przy zastosowaniu hydro¬ lizy majacej na celu odszczeipienie nizszej grupy alkanoilowej R'4, uwalnia sie zwyklymi sposobami, o ile 'to pozadane, pochodne tetrazolowe o ogólnym wzorze 1, na przyklad przez dodanie odpowiedniej ilosci mineralnego kwasu. Z drugiej strony, gdy jest to pozadane, przeprowadza sie równiez po¬ chodne tetrazolowe o wzorze 1 zwyklymi metoda¬ mi w ich sole z nieorganicznymi i organicznymi zasadami.Sjposób wytwarzania nowych pochodnych tetra- zolowych o ogólnym wzorze 1 jest wyjasniony bli¬ zej na nastepujacych przykladach. Przyklady te nie moga w zadnym przypadku stanowic ograniczenia zakresu wynalazku. Wartosci temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 5-[-o-/a,a,a-trójlfluoro-m-tolu!idy- noZ-benzylol-Wtrazol. 13,9 ig azydku sodu i 11,1 g chlorku amonu do¬ daje, sie do roztworu 41,6 g a-cyjano-N-/a,a,a-trój- fluoro-m-tolilo/-aceto-o-toluidydu w 350 ml dwu- metyloformamidu. Mieszanine ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Na¬ stepnie mieszanine odparowuje sie do sucha w tem¬ peraturze 60° pod cisnieniem 0,01 tora. Pozostalosc, stanowiaca brunatna substancje oleista wytrzasa sie z mieszanina sporzadzona z 1500 ml zimnej wo¬ dy i 50 ml 2n kwasu solnego. Faze wodna dekan- tuje sie, a faze organiczna rozpuszcza w 1000 ml eteru. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 200 ml wo¬ dy, oddziela, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha. Otrzymuje sie surowy N-[o- -/S-itetrazoldlometyloZ-fenylol-ajaja-trójfluoro-acelo- -m-toluidyd.Wyzej wymieniony nieoczyszczony produkt roz¬ puszcza sie w 400 ml etanolu i 70 ml 2n lugu so¬ dowego, a roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, schladza i odparowuje do sucha w temperaturze 40° pod cis¬ nieniem lii torów. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml wody. Roztwór wodny ekstrahuje sie 100 ml eteru, oddziela i zakwasza 2n kwasem solnym.Wydzielony olejek rozpuszcza sie w 30,0 ml eteru.Roztwór eterowy ekstrahuje sie 300 ml 0,ln roz¬ tworu 'kwasnego weglanu potasu, 300 ml In roz¬ tworu kwasnego weglanu potasu, oraz 100 ml 2n weglanu sodu. IWyciag w weglanie sodu zakwasza sie 2n kwasem solnym.Wydzielona substancje oleista rozpuszcza sie w 200 ml eteru, roztwór eterowy oddziela sie, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha.Surowy produkt przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny etanolu z woda a nastepnie z mieszaniny ete¬ ru etylowego i eteru naftowego. Temperatura top¬ nienia S-[o-/a,a,a-trójfluoro-m-|toluidyno/-fbenzyilo]- -tetrazolu wynosi 138^139°.Przyklad II. 5-[o-/2,5-dwuchloroanilino/-ben- zylo]-tetrazol.Do roztworu 23,0 g [o-/2,6-dwuchloroanilino/-fe- nylo]-acetonitrylu (patrz nizej) w 195 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu dodaje sie 7,7 g azyd¬ ku sodowego i 6,2 g chlorku amonu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciajgu 16 godzin przy temperaturze lazni 160°. Na¬ stepnie odparowuje sie mieszanine do sucha w tem¬ peraturze 60° pod cisnieniem €,01 tora. Pozostalosc zadaje sie 100 ml wody i 200 ml eteru. Roztwór eterowy oddziela sie, a roztwór wodny ekstrahuje jeszcze trzema porcjami eteru po 200 ml.Polaczone ekstrakty eterowe gotuje sie z weglem aktywnym i przesacza. Przesacz ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 100 ml 2n roztworu wegla¬ nu sodu. Wyciagi weglanowe ekstrahuje sie 50 ml eteru, oddziela i zakwasza 2n kwasem solnym do pH=4,0. Wydzielone krysztaly rozpuszcza sie w 300 ml eteru1. Nierozpuszczona pozostalosc odfiltrowu- je sie. Przesacz suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z octanu etylu. Temperatura topnienia -[o-/2,6-idwuchloroanilino/-benzylo]-tetrazolu wy¬ nosi 186^1188°.Nitryle stosowane jako substancje wyjsciowe wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób: II. a. Alkohol o-/2,6-dwucMoroanilino/-benzylo- wy.Z 30 g wodorku litowoglinowego sporzadza sie zawiesine w 100 ml bezwodnego eteru i mieszajac schladza do temperatury 5°. Nastepnie w atmosfe¬ rze azotu do zawiesiny wkrapla sie powoli roztwór 65,0 g kwasu N-/2',6-dwuchlorofenylo/-aritranilowe- go w 500 ml bezwodnego eteru i 100 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu. Nastepnie mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godzin. Do roztworu schlodzonego do tempera¬ tury 5° wkrapla isie 30 ml wody, 30 ml 15% lugu sodowego i ponownie 90 ml wody. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna przesacza sie i odparowuje prze¬ sacz do sucha w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny eteru etylowego i eteru naftowego. Otrzy- 40 45 50 55 607 87 131 8 many w ten sposób alkohol o-Ae^dwuchloroanili- no/-benzylowy topi sie w temperaturze 110—112°.II. b. a- na.Roztwór 37,5 g alkoholu oM,6^wucMoroanilino/- ¦Jbenzylowego w 560 ml bezwodnego etenu i 56 ml bezwodnej pirydyny wprowadza sie szybko do o- ziebionego do temperatury 0° roztworu 56 ml chlor¬ ku tionylu i &6 ml .pentanu. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°.Pózniej dodaje sie lodu i mieszanine ekstrahuje ko¬ lejno 100 ml 2n kwasu solnego, 100 ml 2n lugu sodowego i 100 ml wody. W ceki oddzielenia nie- rozpuszczonych skladników faze organiczna prze- filtrowuje sie. Przesacz osusza sie nad weglanem potasu i odparowuje do sucha pod cisnieniem li torów. Surowa a-chloro-N-/2,6-dwuchlorofenylo/-o- -toluidyne stosuje sie od razu do dalszej przeróbki.II. c. (o^2j6-dwuc:MoroanMino/*fenylo]^acetoni- tryl.Do zawiesiny 16,0 g cyjanku sodowego w 100 ml sulfotleniku metylu dodaje sie w temperaturze 40° mieszajac roztwór 21,0 g a-chloro-N-/2,6-dwiuchlo- rofenylo/-o-toluidyny w 100 ml sulfotlenku metylu.Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 40° i rozciencza 2000 ml wody z lodem. Roztwór ekstrahuje sie czterokrotnie 1000 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi octanowe prze¬ mywa sie 200 ml 6h kwasu solnego, a nastepnie 100 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc rozdziela sie chromatograficznie na 500 g obojetnego tlenku glinu/ Frakcje 1—3 eluowane mieszanina eteru etylowego i eteru naf¬ towego <1:1) zawieraja [o-!te,6-dwuchloroanilino/- -fenylo] je pod obnizonym cisnieniem. Nitryl wrze w tem¬ peraturze 140^145° pod cisnieniem 0,005 tora, po krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego jego temperatura topnienia wynosi 71— —7!20.Przyklad III. 1. W sposób analogiczny do o- pisanego w .przykladzie II uzyskuje sie 5-[o-/6-chlo- ro-o-toluidyno/-!benzylo]-tetrazol, o temperaturze topnienia 189^-192° (z metanolu) wychodzac z 22,8 g [o-/6-chloro-o-toluidyno/-fenylo]-acetonitrylu o temperaturze topnienia 73—74°.III. 2. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II uzyskuje sie 5-[o-/2,6-fcsylidyno/-ben- zylotetrazol o temperaturze topnienia 173—11716° /po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego/, wychodzac z 48,5 g [o-/2,6-k!sylidyno/- Hfenylol-^acetonitrylu o temperaturze topnienia 92— ^95°.III. 3. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II uzyskuje sie 5-[o-/2,6-dwuetyloaniM- no/-benzylo]-tetrazol o temperaturze topnienia 196— —198° /z benzenu/, wychodzac z l!2,5 g [o-/2,6-dwu- etyloani'lino/-fenylo]-acetonitryki o temperaturze wrzenia H35°/0,0ll tora.Substancje wyjsciowe uzyskuje sie w nastepuja¬ cy sposób: III. l.a. W sposób analogiczny do przykladu II. a. uzyskuje sie alkohol o-/6-chlloro-o-toluiidyno-ben- zylowy, topiacy w temperaturze 110—111° /z cy¬ kloheksanu/, wychodzac z 13 tg kwasu N-/6-chloro- -o-tolilo/-antranilowego o temperaturze topnienia 213—216°.III. 2.a. W sposób analogiczny do przykladu II a. uzyskuje sie alkohol o-/26-ksylidyno/-4)enzylo- wy, o temperaturze topnienia 91—92° /z mieszani¬ ny eteru etylowego i eteru naftowego, wychodzac ze 130 g kwasu N-/2,6-ksylilo/-antranilowego, o temperaturze topnienia 205—208°.III. 3.a. W slposób analogiczny do opisanego w przykladzie II. a. uzyskuje sie alkohol o-/2,6-dwu- etyloanilinoZ-benzylowy, o temperaturze topnienia 88—89° /po krystalizacji z mieszaniny eteru etyla- wego i eteru naftowego/, wychodzac z 269 g kwa¬ su N-/2y6-dwuetyiofenylo/-antranilowego, o tempe¬ raturze topnienia 176—178°.III. l.b. a-chloro-N-/6-chloro-o-tolilo/-o-toluidy- na.Roztwór 19,7 g alkoholu o-/6^chloro-o-toluidyno/- -benzylowego w 600 ml bezwodnego benzenu o- grzewa sie powoli do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w atmosferze azotu. W temperaturze wewnatrz aparatury okolo 60° dodaje sie 2 ml bezwodnej pi¬ rydyny i wkrapla, intensywnie mieszajac, roztwór ,85 ml chlorku tionylu i 50 ml benzenu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciajgu 30 minut, schladza i zateza do su¬ cha w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 torów.Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml eteru. Faze eterowa ekstrahuje sie 50 ml roztworu 'kwasnego weglanu sodu i 50 ml wódy* osusza nad' siarcza¬ nem sodowym i odparowuje do sucha* Pozostalosc przeikrystalizowiuje sie z mieszaniny eteru etylo¬ wego i eteru naftowego. Temperatura topnienia a- -chloro-N-/6-cnloro-o-tolilo/-o-toluidyny wynosi 89^91°.III. 2.b. 40 przykladzie III. l.b. uzyskuje sie, wychodzac z al¬ koholu o-/2,6-ksylidyno/-benzylowego -a-chloro-iN- -/2,6-ksylilo/-o-toluidyne o charakterze oleistej sub¬ stancji.III. 3.b. W slposób analogiczny do opisanego w 45 przykladzie III. l.b. uzyskuje sie a-cMoro-N-/2,6- -dwuetylofenylo/-o-itoluidyne o charakterze oleistej substancji, jezeli jako suibstratu uzyje sie alkoholu o-/2,,6-dwuetyloanilino/-.benzylowegp.III. l.c. Analogicznym do opisanego w przykla¬ so dzie II. c. sposobem uzyskac imozna [o-/6-chloro- -o-toluidyno/-fenylo]-acetonitryl, o temperaturze topnienia 73—74° /krystalizacja z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego/, wychodzac z 10 g a-chloro-N-/6-!chloro-o^tolilo/HD-toluidyny, o tem- 55 peraturze topnienia 89—91°. ni! 2.c W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie U. c. otrzylmuje sie Io-/2,l6-ksylMyino/- -fenylo]-acetonitryl, o temperaturze topnienia 92— —95° [z mieszaniny eteru etylowego z eterem naf- 60 towym/, wychodzac z 80 g a-chloro-N-/2,6-ksylilo/- -o-toluidyny, majacej charakter oleistej cieczy.III. 3.c. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II. c. otrzymuje sie ![o-/2,6-dwuetylo- anilino/nfenyloj-acetonitryl o temperaturze wrzenia87 131 9 l35°/0,01 tara, wychodzac z 20 g a-chloro-N-/2,,6- dwuietylofenylo/-o-toluidyny [substancja oleista/.Przyklad IV. 1. 5-{o-i/n-nTety'lo-a,a,a-trój£lu- oro-m-to!uidyno/-bemylo]-tetrazol. 2,5 g azydku sodowego i 2,0 chlorku amonu do¬ daje sie do roztworu 7,0 g [o-/N-metyio-a,a,a-trój- fluoro-m-toluidyno/-fenylo]-acetonitrylu w 80 ml dwumetyloformamidu. Zawiesine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1-6 godzin.Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha w temjperafturze 60° pod cisnieniem 0,01 tora. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 200 ml eteru. Roztwór etero¬ wy ekstrahuje sie 100 ml 2n roztworu weglanu sodu i 100 ml wody. Wyciag weglanowy zakwasza sie 2n kwasem solnym, a wydzielajacy sie olej roz¬ puszcza w flOO ml eteru. Roztwór eterowy oddziela sie, przemywa 30 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego. 5-[o-yN-metylo-a,a,a-trójdiluoro- -m-tohiidyno/-benzylo]-tetrazol topi sie w tempe¬ raturze 128—.130°.Nitryle stosowane jako substancje wyjsciowe wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób: .IV. a. eter metylowy kwasu N-metylo^N-/a,a,a- -trÓjfluoro-m-toiilo/-antranilowego.Do roztworu 159,0 g kwasu N-/a,a,a-trójfluoro- -m-tolilo/-antranilowego w 600 ml dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej 54,0 g 50^/e zawiesiny wodorku sodowego w oleju para¬ finowym. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w cia¬ gu 1 godziny do temperatury 80°, chroniac przed dostejpem wilgoci. Nastepnie wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej 162,0 g jodku metylu, mieszanine miesza sie w ciagu dalszej godziny w temperaturze pokojowej, a pózniej w ciagu 17 go¬ dzin w temperaturze 70°.Nastepnie mieszanine wylewa, sie na okolo 2500 ml wody z lodem. Wydziela sie wtedy brunatna substancja oleista, która rozpuszcza sie w 2500 ml mieszaniny eteru i octanu etylu IX: 1/. Roztwór eterowo-octanowy ekstrahuje sie dwukrotnie por¬ cjami po 2150 ml roztworu weglanu sodu, nastep¬ nie przemywa 200 ml wody, osusza nad siarczanem magnezu i zageszcza w temperaturze 40° pod cis¬ nieniem 11 torów. Otrzymany ester metylowy kwa¬ su N-metylo-N-/a,a,a-trcBfluoro-m-tolilo/-antranilo- wego poddaje sie destylacji frakcjonowanej; tem¬ peratura wrzenia =125°/0,01 tora.IV. b. Alkohol o-/N-metylo-a,a,a-trójfluoro-m- -toluidyno/-benzylowy. ,i6 g wodorku sodowoiborowego i 24,25 ig .brom¬ ku litowego miesza sie w 750 ml eteru dwumetylo- wego glikolu dwuetylenowego w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej zawiesiny wkrapla sie roztwór 86,0 g estru metylowego kwa¬ su N^metylo-N^a,a,a-trójifiluoro-m-toliloZ-antraiiilo- wego w 490 ml eteru dwuimetylowego glikolu dwu¬ etylenowego.Nastepnie ariieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 go¬ dzin do temperatury 90—100°. Po ostygnieciu mie¬ szanine reakcyjna wprowadza sie do roztworu 89 ml stezonego kwasu solnego w 1300 ml wody z lodem, a nastepnie ekstrahuje calosc dwukrotnie 2000 ml etetf*. Roztwór eterowy przemywa sie roz¬ cienczonym roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go, osusza nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowej. Alkohol o-/N-metylo-a,a,a-trójfluoTo- -m-toluidyno/-:benzylowy wrze w temperaturze 105° pod cisnieniem 0,001 tora.IV. c. a-bromo^N-metylo-N-/a,a,a-trójfluoro-m- -tolilo/-o-totódyna. io Do roztworu 44,0 g alkoholu o-/N-metylo-a,a,a- -trójfluoro-m-ixDluidyno/-benzylowego w 100 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie w temperaturze 0—10° 216 ml trójbromJku fosforu. Nastepnie mie¬ szanine miesza sie w ciagu 20 godzin w temperatu- rze pokojowej i wylewa na okolo 3000 ml wody z lodem. Wydzielajacy sie olej rozpuszcza sie w 2000 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 400 ml In roztworu kwasnego weglanu potasowego i 200 ml chlorku sodowego, suszy nad siarczanem mag- nezu i zageszcza w temperaturze 40° pod cisnie¬ niem 11 tora. Otrzymuje sie a-bromo-N-metylo-N- -/a,a,aHtrójfluoro-m-tolilo/-o-toluidyne w postaci zóltej substancji oleistej.IV. d. i[o-/N-metylo-a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno/_ -fenylol-acetonitryl.Do roztworu 100,0 g a-ibromo-N-metylo-N-Ax,a,a- -trójfluoro-m-tolilo/-o-toluidyny w 300 ml bezwod¬ nego sulfotlenku metylu dodaje sie powoli roztwór ,0 g cyjanku sodowego w 400 ml bezwodnego sul- fotlenku metylu. Temlperatura nie powinna w mie¬ dzyczasie przekraczac 40°. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 40°, oziebia i wylewa na 3500 ml wody z lodem. Wodna mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 2000 ml octanu etylu. Wyciagi octanowe przemy¬ wa sie 200 ml 6n kwasu solnego i 300 ml wody.Nastejpnie laczy sie wyciagi octanowe, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 torów w temperaturze 40°. Otrzymu- 40 je sie [o-/N^metylo-a,a,a^ój!fluoro-m-toluidyno/- -fenyloj-acetonitryl w postaci zóltej substancji olei¬ stej.Przyklad V. 1. Sól litowa 5-{o-/a,a,a-trójfluo- ro-m-toluidyno/-benzylo]-tetrazolu. 45 4,0 g 5-[o-/a,a,a-trójfluoro-m-itoluidyno/-benzylo]- -tetrazolu rozpuszcza sie w 12,5 ml In wodorotlen¬ ku litowego, pH tego roztworu wynosi 7,0. Roz¬ twór ekstrahuje sie dO ml eteru i odparowuje na¬ stepnie do sucha w temperaturze 50° pod cisnie- 50 niem 11 torów. Pozostalosc zadaje sie trzykrotnie porcjami po 20 ml benzenu i za kazdym razem odparowuje do sucha. Koncowa pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 ml eteru, roztwór eterowy prze¬ sacza sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny eteru i octanu etylu.Uzyskana sól litowa 5^[o-/a,a,a-trójfluoro-m-tolui- dyno/-benzylo]-tetrazolu topi sie w temperaturze 200—202°.V. 2. Sól litowa 5-[o-/3-chloro-o-.toluidyno/-beh- zylo]-tetrazolu. 3,0 g 5-{o-/3-chlaro-o-taluidyno/-benzylo]-tetrazo¬ lu rozpuszcza sie w 10,0 ml In wodorotlenku lito¬ wego. Roztwór ekstrahuje sie 10 ml eteru, a nastep¬ uj nie odparowuje do sucha w temperaturze 50° pod87 11 cisnieniem 11 torów. Pozostalosc zadaje sie 30 ml bezwodnego benzenu i odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Roztwór octanowy przesacza sie i zageszcza pod cisnieniem 11 torów. Po dodaniu eteru naftowego wykrystali- zowuje sól litowa 5-[o-/3-chlo'ro-o-toluiidyno/-ben- zylo]-tetrazolu, o temperaturze topnienia 225—230°.Przyklad VI. 1. W sposób analogiczny do o- pisanego w przykladzie IV., wychodzac z 14,1 g [o-/N-n-butylo-a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno/-fe- nylo]-acetonitrylu o temperaturze wrzenia 1126— ^130°/0,005 tora, uzyskuje sie 5-[o-/N-n-bu'tylo- -a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno/-benzylo] -tetrazol, o temperaturze topnienia 92—93° /z mieszaniny eter- -cykloheksan/.VI. 2. W spoisób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie IV., wychodzac z 6,0 g [o-/N-etylo-a,a,a- -trójfluoro-m-toluidyno/-fenylo]-acetonitrylu o temperaturze wrzenia 134—136°/0,01 tora, uzyskuje sie 5-[o-/N-etylo-a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno/-ben- zylo]-tetrazol, o temperaturze topnienia 140—142° /z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego/.VI. 3. Analogicznym do opisanego w przykladzie IV. sposobem uzyskuje sie 5-[o-/N-etylo-3-chloro-o- -toluidyno/-benzylo]-tetrazol o temperaturze top¬ nienia 159—1161° /z benzenu/, wychodzac z 8,4 g [o-/N-etylo-3-chloro-o-toluidyno/-fenylo]-aceto- nitrylu, o temperaturze topnienia 96—97°.Substancje wyjsciowe otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: VI. l.a. ester metylowy kwasu N-/n-butylo/-N- -/ajaja-trójfluoro-m-itoliloZ-antranilowego.Do roztworu 255 g estru -metylowego kwasu N- -/a,a,a-trójfluoro-m-tolilo/-antranilowego w 1500 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej porcjami 4)1,5 ig 50% zawie¬ siny wodorku sodowego w oleju mineralnym. Mie¬ szanine reakcyjna, chroniona przed dostepem wil¬ goci ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do temperatu¬ ry 80°. Nastelpnie, przy temperaturze wewnatrz na¬ czynia wynoszacej 20°, do mieszaniny wkrapla sie mieszajac Iil9 g n-butylu.Mieszanine nastepnie ogrzewa sie mieszajac do .temperatury 50°, oziebia i wylewa na 7000 ml wo¬ dy z lodem. Wydzielony olej ekstrahuje sie 3000 ml eteru. Roztwór eterowy oddziela sie, przemywa 800 ml wody oraz 800 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osusza nad siarczanem sodu i odpa¬ rowuje do sucha. Tworzacy pozostalosc ester mety¬ lowy kwasu N-/butylo/-N-/a,a,a-trójfluoro-m-toli- lo/-antranilowego poddaje sie frakcjonowanej desty¬ lacji na kolumnie Vigreux. Temperatura wrzenia produktu 117—119°/l0,01 tora.VI. 2,a. Analogicznym do opisanego w przykla¬ dzie IV. a. sposobem uzyskuje sie ester etylowy kwasu N-etylo-N-/a,a,a-trójfluoro-m-tolilo/-antra- nilowego o temperaturze wrzenia 126°/0,0l tora, gdy wychodzi sie ze 150,0 g kwasu N-/a,oc,a-trójfluoro- Hm-tolilo/-antraniloweigo.VI. 3.a. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. a. uzyskuje sie ester -kwasu N-ety- lo-N~/3-chloro-o-tolilo/-antranilowego, o temperatu¬ rze wrzenia 134—1'36°/0,001 tora, wychodzac z 261 kwasu N-/3-chloro-o-tolilo/-antranilowego. 131 12 VI. l.b. Alkohol o-[N-/n-butylo/-a,a,a-trójfluoro- -m-toluidyno]-benzylowy.Do roztworu 189,0 g estru metylowego kwasu N- -/n-bultylo/-N-/a,a,a-trójfluoro-m-toli|lo/-antranilo- wego w 3000 ml bezwodnego benzenu Wkrapla sie 624 ml 0,43 molarnego roztworu wodorku litowo- -glinowego w eterze, w temperaturze 5° w atmo¬ sferze azotu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 16 godzin w temperatu- i° rze 5°. Nastepnie mieszanine zadaje sie po kropli 16,5 ml wody, 16,5 ml 15% lugu sodowego i po¬ nownie 50 ml wody. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na filtruje sie, a filtrat zageszcza do sucha pod cisnieniem 11 torów w temperaturze 40°. Pozosta- losc poddaje sie chromatograficznemu rozdzielaniu na 2400 g obojetnego tlenku glinu. Frakcje 1—5, wyeluowane 1000 ml porcjami eteru laczy sie i od¬ parowuje do sucha. Oleista pozostalosc rozdziela sie chromatograficznie na 2400 g zelu krzemionkowego.Frakcje 7—14 wyeluowane porcjami po 1000 ml mieszaniny eter etylowy-eter naftowy /4 : 6/ laczy sie i poddaje destylacji. Alkohol o-i[N-/n-butylo/- -a,a,a-trój:fluoro-m-toluidyno]-benzylowy wrze w temperaturze 1126—il!30°/0,005 tora.VI. 2.ib. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. b. uzyskuje sie alkohol o-M-etylo- -a,a,a-trójtfluoro-m-toluidyno/-benzylowy o tempe¬ raturze wrzenia 120° pod cisnieniem 0,001 tora, wy¬ chodzac z 90 g estru metylowego kwasu N-etylo- -N-/a,a,a-trój;fluoro^m-tolilo/-antranilowego o tem¬ peraturze wrzenia 126°/0,01 tora.VI. 3.b. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. b., wychodzac z 31,8 g estru etylo¬ wego kwasu N-etylo-iN-/3-chloro-o-tolilo/-antrani» lowego o temperaturze wrzenia 134^136° pod cis¬ nieniem 0,001 tora, uzyskuje sie alkohol o-/N-etylo- -3-ehloro-o-toluidyno/-benzylowy o temperaturze wrzenia 138—J140°/0,001 tora i temperaturze topnie¬ nia 66—68° /z mieszaniny eteru etylowego i eteru 40 naftowego/.VI. l.c. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. c. uzyskuje sie a-;bromo-N-/n-buty- lo/-N-/a,a,a-trójfluoro-m-tolilo/-o-toluidyne /sub¬ stancja oleista/, wychodzac z 16,0 g alkohoiu o-[N- 45 -/n-;butylo/-a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno]-ibenzylo- wego o temperaturze wrzenia 126—a30o/0,005 tóra.VI. 2.C W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. c. uzyskuje sie a-bromo-'N-etyio- -N-iM,a,a-trójfluoro-m-toiilo/-o-jto|luidyine /substan¬ cja oleista/, wychodzac z io,9 g alkoholu o-/N-ety- lo-a,a,a-trójfluoro-mJtoluidyno/-benzylowegó ó "tem¬ peraturze wrzenia 120°/0,001 tora.VI. 3.c. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. c. wychodzac z 18,0 g alkoholu o- -/N-etylo-3-chloro-o-toluidyino/-ibenzylowego o tem¬ peraturze wrzenia 136—140°/0,001 tora uzyskuje sie aJbromo-N-etylo-N-/3-chloro-o-tolilo/-o-toluidyne /substancja oleista/.VI. l.d. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. d. uzyskuje sie [o-/N-n-butylo- -a,a,a-trójfluoro-!m-toluldyno/-fenylo]^aceltohitryfl. o temperaturze wrzenia 126^130°/0,005 tora, wycho¬ dzac z 14,5 g a^bromo-N-/n-butylo/-N-Ax,a,a-trój- 65 fluoro-m-tolilo/-o-toluidyny /substancji oleistej/.87131 13 14 ViL 2.d, W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. d. wychodzac z 8,9 ig a-bromo-N- -etylo-N-Ax,a,a-trójlfluoro-m-tolilo/-o-toluidyny /sub¬ stancji oleistej/, otrzymuje sie [o-/N-etylo-a,a,a-trój- fluoro-m-toluidyno/-fenylo]-acetonitryl o tempera¬ turze wrzenia 134^135° pod cisnieniem 0,001 tora.VI. 3id. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie IV. d. uzyskuje sie, wychodzac z 15,5 g va*bromorN-etylo-iN-/3-chloro-o-toIilo/-o-toluidy- ny /substancji oleistej/, [o-/N-etylo-3-chloro-o-tolui- dyno/-45enylQ]-acetonitryl o temperaturze topnienia 96—97° /z etanolu/.P r z yk lad VII. 1. 5-[o-/3-chloro-OHtoluidyno/- -benzyloHetrazol..Roztwór 2,3 g 5H;N-formylo-o-/3-chloro-o-toluidy- noY-benzyk]-tetrazolu w 50 ml 7% etanolowego roztworu wodorotlenku potasu ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, ochla¬ dza i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 to¬ rów w temperaturze 40°. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody. Roztwór wodny ekstrahuje sie 50 ml eteru, oddziela i zakwasza 2n kwasem sol¬ nym. Wydzielony olej ekstrahuje sie 100 ml eteru.Roztwór eterowy przemywa sie 20 ml wody, osu¬ sza nad siarczanem sodu i zateza do calkowitego usuniecia rozpuszczalnika. Pozostalosc parzekrystali- zowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego. 5-[o-/3-chloro-o-toluidyno/Hbenzylo]-te- trazol topi sie w temperaturze 153—li55°.VII.. 2. Analogicznie do przykladu VII. 1. otrzy- muje sie: 5-,[o-/2,3-ksylidyno/-benzylo]-Jtetrazol o temperaturze topnienia 169-^1711° /z mieszaniny ete¬ ru etylowego i eteru naftowego/, wytwarzanego z 2,0 g 5-EN-formylo-o-/2,3-.ksylidyno/-lbenzylo]-'tetra- zolu.Substancje wyjsciowe uzyskuje sie w nastepu¬ jacy sposób: VII. l.a. Alkohol o-/8-chloTO-o-toluidyno/-benzy- lowy* Z 18,15 g wodorku litowo-glinowego sporzadza sie zawiesine w 200 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu i mieszajac oziebia do 5°. W atmosferze azotu powoli wkrapla sie roztwór 50 g kwasu N-/3-chlo- ro-o-tolilo/-anltranilowego w 2*00 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, schladza do temperatury 5°. Do miesza¬ niny wkrapla sie nastepnie 18,2 ml wody, 18,2 ml 15f/t lugu sodowego i znowu 54,5 ml wody. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna przesacza sie, a filtrat odparowuje do sucha w temperaturze 40° pod cis¬ nieniem 11 torów. Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 mi eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 50 ml wody, 150 ml 2n roztworu weglanu sodu i 50 ml wody, osusza nad siarczanem sodu i zageszcza od¬ parowujac -pod cisnieniem 11 torów w (temperaturze 409. Pozostalosc przedestylowuje sie pod1 zmniejszo¬ nym cisnieniem. Alkohol o-/3-chloro-o-toluidyno/- -benzylbwy wrze w temperaturze 160°/0,01 tora, a topi sie w temperaturze 51—52° /z mieszaniny ete¬ ru dwuetylowego i eteru naftowego/.VII. 2.a. Analogicznie jak w przykladzie VII. l.a. uzyskuje sie: alkohol o-/2,3-ksylidyno/-benzylowy, o temperaturze topnienia 74—75° /z mieszaniny eteru dwuetylowego i eteru naftowego/, wytworzony z 250 g kwasu N-/2,3-»ksylilo/-antranilowego.VII. l.b. a-chloro-N^/3-chloro-o-tolilo/ó-toluidyna.Do roztworu 6,0 g alkoholu o-/3-chloro-o- tolui- dyno/-berizylowego w 50 ml bezwodnego eteru do¬ daje sie 100 ml 5n eterowego roztworu kwasu sol¬ nego. Mieszanine wytrzasa sie w ciagu 5 minut, w rezultacie czego wydzielone krysztaly przechodza do roztworu. Po dodaniu dalszych 200 ml toezwod- io nego eteru wytrzasa sie roztwór w ciagu 15 minut i zateza pod cisnieniem 11 torów w temperaturze 40°. Pozostalosc zadaje sie niewielka iloscia miesza* niny eteru etylowego i eteru naftowego /l: 1/. Wy¬ dzielone krysztaly odfiltrowuje sie i zadaje 30 ml wody, 200 ml eteru. Mieszanine wytrzasa sie, roz¬ twór eterowy oddziela, przemywa 30 ml wody, osu*- sza nad siarczanem sodu i zateza, zwilzona eterem a-cMoro-N-yB-chloTO^o-tOlilo/-o-toluidyne poddaje sie natychmiast dalszym reakcjom.VII. 2.b, W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VII. l.b. wychodzac z 15 g alkoholu o- -/2,3-ksylidyno/-benzylowego uzyskuje sie a-chloro- -iN-/2,3-ksylilo/-o-toluidyne.VII. l.c. [o-/3-chloro-o-toluidyno/-fenylo]-aceto- 29 nitryl. iDo zawiesiny 1,3 g cyjanku sodowego w 80 ml sultfotlenku metylu dodaje sie mieszajac w tempe¬ raturze 40° roztwór 5,5 g nieoczyszczonej a-chloro- -N-/3-cMoro-o-tolilo/-o-toluidyny w 20 ml sulfo- tlenku metylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 90 minut w temperaturze 40° i rozciencza 800 ml wó¬ dy z lodem* Roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 400 ml octanu etylu. Roztwory octa¬ nowe przemywa sie 1O0 ml wody, 100 ml nasyco- 33 nego roztworu chlorku sodu, osusza nad siarcza¬ nem sodu i zageszcza pod cisnieniem 11 torów w temperaturze 40°. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru. Roztwór eterowy przesacza sie przez 40 warstewke obojetnego tlenku glinu. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny eteru dwuetylowego i eteru naftowego. [o-/3-chloro-o-toluidyno/-fenylo]-aceto- nitryl topi sie w temperaturze 86-^88°. 45 VII. 2.c. W analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie VII. l.c. sposób uzyskuje sie [o-/2,3-ksyilidy- no/^fenylo]-acetonitryl, o temperaturze topnienia 95—$6° /z mieszaniny eteru etylowego i eteru naf¬ towego/, z 9 g a-chloro-N-/2,3-ksylilo/-o-toluidyny. 50 VII. l.d. a-cyjano-N-/3-chloro-o-tolilo/-o-formo- toluidyd.Mieszanine 8,5 mil kwasu mrówkowego i 17,5 ml bezwodnika octowego miesza sie w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 40—50°. Nastepnie dodaje sie 55 do niej stopniowo 2,4 g [o-/3-chloro-o-toluidyno/- -fenylo]-aceitoniitrylu i miesza w ciagu 6 godzin w temperaturze 40°. Pózniej wlewa sie roztwór mie¬ szajac do 100 ml cieplej /40°/ wody, miesza w cia¬ gu 20 minut i mieszanine wylewa na lód. Wydzie- 60 lony olej ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy oddziela sie, przemywa woda, osusza nad siarcza¬ nem sodu i przesacza przez warstewke obojetnego tlenku glinu. Przesacz odparowuje sie do sucha.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru ety- 65 lowego i eteru naftowego. Temperatura topnienia87 131 16 a-cyjano-N-'/3^Moro^-toliio/-o-1formotol nosi 114—^1116°.VII. 2.d. W sposób analogiczny, jak w przykla¬ dzie VII. l.d. uzyskuje sie -o-formotoLuid, o temperaturze topnienia 119—121° /z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego/, wytworzony z 6,0 g [o-/l2,3-ksylidyno/-fenylo]-ace- tonitrylu.VII. l.e. 5-<[NHformylo-o-/3-chloro-o-toluidyno/- -benzylo]-tetrazol. 1,92 g azydku sodu i 1,54 g chlorku amonu do¬ daje sie do roztworu 5,9 g a^cyjano-N-/3-chloro-o- -tolilo/-o-formotoluidydu w 60 ml dwumetylofor- mamidu. Zawiesine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha w tempera¬ turze 60° pod cisnieniem 0,01 tora. Pozostalosc za¬ daje sie 100 ml wody z lodem i 20 mi 2n roztworu weglanu sodowego. Alkaliczny wodny roztwór eks¬ trahuje sie 30 ml eteru, zakwasza 2n kwasem sol¬ nym. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Temperatura topnienia 5-|^-foirniylo-o-/3-oMoro-o-toluidyno/- -benzylo]-tetrazolu, przekrystalizowanego z mie¬ szaniny eteru etylowego i eteru naftowego wynosi 175—176°.VII. 2.e. 5-[N-formylo-o-/2,3-ksylidyno/-ibenzylo]- -tetrazol.Mieszanine 3,38 g azydku sodowego i 2,28 g chlor¬ ku glinu w 22 ml bezwodnego czterowodorofuranu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Do oziebionego roztworu dodaje sie roztwór 4,0 g a-cyjano^N-/!2,3Jksylilo/-o-formo- toluidydu w 8 ml bezwodnego czterowodorofuranu.Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna, oziebia, rozciencza 50 ml wody z lodem i zageszcza w temperaturze 60° pod cis¬ nieniem 11 torów. Pozostalosc zadaje sie 20 ml 2n kwasu solnego i mieszanine ekstrahuje sie 60 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie ml 2n lugu sodowego. Alkaliczny roztwór wod¬ ny oddziela sie, zadaje weglem aktywnym i od¬ sacza. Przesacz zakwasza sie stezonym kwasem sol¬ nym. Wydzielone krysztaly ekstrahuje sie eterem.Roztwór eterowy osusza sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc krystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru. 5-[N-formylo-o- -/2,3-ksylidyno/-foenzylo]-tetrazol topi sie w tempe¬ raturze 188—191°.Przyklad VIII. Podobnie jak w przykladzie VII. 1., wychodzac z 5-/N-formylo-o-anilinobenzy- loMetrazolu, uzyskuje sie 5-/o-anilinolbenzylo/-te- trazol, o temiperaturze topnienia 141—142° /z ben¬ zenu/.VIII. a. ester o-/N-fenyloformamido/-ibenzylowy kwasu mrówkowego.Mieszanine 63 ml kwasu mrówkowego i 130 ml bezwodnika octowego miesza sie w ciagu 1 godziny w temiperaturze 40°. Nastepnie stopniowo dodaje sie 1£,9 g alkoholu o-anilinobenzylowego i miesza mie¬ szanine w ciagu 3 godzin w temperaturze 40° oraz 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór wylewa sie mieszajac do 1000 ml cieplej wody 740°/, miesza w ciagu 20 minut i studzi do temperatury pokojowej. Wydzielony olej ekstrahu¬ je sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie trzy¬ krotnie woda, osusza nad siarczanem sodu i odpa¬ rowuje, pozostalosc destyluje sie. Ester o-/N-fenylo- formamido/-benzylowy kwasu mrówkowego wrze w temperaturze 135—140°/0,002 tora.VIII. b. a-hydroksy-N-fenylo-o-formotoluidyd.Do roztworu 8,08 g weglanu sodu i 100 ml wo¬ dy wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojo- wej roztwór 19,4 g estru o-/NHfenyloformamido/- -benzylowego kwasu mrówkowego w 300 ml eta¬ nolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej i wylewa na 3000 ml wo¬ dy z lodem. (Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem, Roztwór eterowy przemywa sie woda, osusaa nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na 800 g zelu krzemionkowego.Frakcje 6—9, wyeluowane po 1000 ml eteru, za¬ wieraja czysty a-hydroksy-iN-fenylo-o-formotolui- dyd w postaci zóltego olejku.VIII. c. a-cMoro-N-fenylo-o-foxmotoluidyd.Roztwór 9,9 g a-hydroksy-N-fenylo-o-formoto- luidydu W 334 ml bezwodnego benzenu ogrzewa sie powoli w atmosferze azotu. Przy temperaturze we- wnejtrznej 50° dodaje sie 0,31 ml pirydyny i wkrap¬ la .roztwór 5,65 mil chlorku tionylu w 28 ml bez¬ wodnego benzenu. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 50° i odparowu¬ je do sucha pod cisnieniem 11 torów w tempera- turze 40°. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru.Roztwór eterowy przemywa sie 40 ml wody i 40 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osusza nad siarczanem sodu i zateza pod cisnieniem do obje- tosci okolo 30 ml. Eterowy roztwór a-chloro-N-le- nylo-o-formotoluidydu stosuje sie od razu do dal¬ szych reakcji.VIII, d. a-cyjano-N-fenylo-o-formotoluidyd.Do roztworu 3,06 g cyjanku sodowego w 197 ml 40 sulifotlenku metylu dodaje sie mieszajac w tempe¬ raturze pokojowej roztwór okolo 10,0 g surowego a-chloro-N-fenylo-o-formotoluidydu w 30 ml eteru.Nastepnie miesza sie w ciagu 10 minut w tempe¬ raturze pokojowej i wylewa na 1000 ml wody z 45 lodem. Wydzielona zólta oleista substancje ekstra¬ huje sie 800 ml octanu etylu. Roztwór octanowy przemywa sie 200 ml wody i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i odparowuje do sucha w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Otrzy- 50 muje sie a-cyjano-N-fenylo-o-formotoluidyd w postaci oleistej substancji.VIII. e. Analogicznie jak w przykladzie VII. l.e. uzyskuje sie i5H[N-formylo-o-anilinobenzylo]-tetra- zol o temperaturze topnienia 159—160° /z octanu 55 etylu/, wychodzac z 4,5 g a-cyjano-iN-lfenylo-o-for- motoluidydu.Przyklad IX. 1. 5-[o-/3-chloro-o-toluidyno/- -benzylo]-tetrazol.Mieszanine 1,91 g azydku sodu i 1,3 g chlorku 60 glinu w 20 ml 'bezwodnego czterowodorofuranu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, do oziebionego roztworu dodaje sie roztwór 2,2 g [o-/3-chloro-o-toluidyno/-fenylo]- 65 -acetonitrylu w 20 ml bezwodnego czterowodoro-17 *7 131 18 furanu. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrojtna, oziebia, rozciencza 50 ml wody z lodem i pod cisnieniem 11 torów w temperaturze 60° zageszcza do objetosci okolo ml.Mieszanine wodna zadaje sie 20 ml 2n kwasu solnego i ekstrahuje 100 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy oddziela sie i przemywa woda, a nastepnie 20 ml 2n lugu sodowego. Alkaliczna fa¬ ze oddziela sie, traktuje weglem aktywnym i prze- filtrowuje. Przesacz zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym. Wydzielone krysztaly ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy osusza sie nad siarcza¬ nem sodu i odparowuje do sucha. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego. 5-[o-/3-chloro-o-toluidyno/-benzy- lo]-itetrazol topi sie w temperaturze 153—155°..IX. 2. W analogiczny jak w przykladzie IX. 1. sposób uzyskuje sie 5-[o-/2,6-dwuchloroanilino/-ben- zylo]-]tetrazol, o temperaturze topnienia 186^188° /z octanu etylu/, wychodzac z 4,5 g [o-/2,6-dwuchlo- roanilino/-fenylo]-acetonitrylu o temperaturze top¬ nienia 71—72°.Przyklad X. 1. 5-[o-/N-n-propylo-a,a,a-trój- fluoro-m-toluidynoZ-benzyloJ-tetrazol.Do zawiesiny 1,92 g wodorku sodowego /w oleju mineralnym/ w 27 ml bezwodnego dwumetylofor- •mamidu wkrapla sie w temperaturze 0—5° roz¬ twór 6,4 g 5-,[o-/a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno/-ben- zylo]-tetrazolu /temperatura topnienia 128^130°/ w 27 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Zawiesi¬ ne miesza sie w ciagu 2«0 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie w temperaturze 0° dodaje sie kroplami roztwór 2,46 g bromku n-propylu w 20 ml dwumetyloformamidu, miesza sie nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do sucha w temperaturze 60° pod cis¬ nieniem 11 torów.Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody. Roz¬ twór wodny ekstrahuje sie 50 ml eteru, oddziela i zakwasza stezonym kwasem solnym. Wydzielony olej rozpuszcza sie w 200 ml eteru. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie woda, osusza nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekry- stalizowuje s^X% eteru. Temperatura topnienia 5- -[o-/N-n-pr^pyio-aJa,a-trójfluoro-m-toluidyno/-ben- zylo]-tetratfolu wynosi 1»2t^134°.X. 2. W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XsJ. otfzymiuje sie 5-[6-/N-etylo-a,a,a-trój- fluoro-m-toluidyino/^^nzylol-tetrazol, o tempera¬ turze topnienia 140^1152°, wychodzac z 6,7 g 5-[o- -/a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno/-!benzylo]-tetrazolu.X. 3. Podobnie jak w przykladzie X. 1. otrzymu¬ je sie 5-[o-/N-etylo-3-chlono-o-toMidyno/-iberizylo]- -tetrazol o temperaturze topnienia 159—161°, wy¬ chodzac z 7,3 g 5-[o-/3-chloro-o-toluidyno/-benzy- v lo]-tetrazolu. PL PL