NO124260B

NO124260B -

Info

Publication number: NO124260B
Application number: NO2920/69A
Authority: NO
Inventors: A Sallmann; R Pfister
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-07-18
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1972-03-27
Also published as: BE736212A; AT289793B; NL6910731A; BG16342A3; BG16343A3; IE33491B1; FI49510B; IL32643A0; BR6910811D0; CS165334B2; NL162645B; US3691191A; IL32643A; PL87131B1; SE363635B; GB1282582A; IE33491L; FI49510C; NL162645C; CH499527A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk

aktive tetrazolderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye tetrazolderivater med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Tetrazolderivater med den generelle formel I,

hvor R-^ og R^uavhengig av hverandre betyr hydrogen,

metyl- eller etylgruppen eller et halogenatom til og med atomnummer 35,

R2hydrogen, metyl- eller etylgruppen, trifluormetyl-

gruppen eller et halogenatom til og med atomnummer 35 og R^hydrogen, metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butyl-

gruppen,

og deres salter med uorganiske og organiske baser er hittil ikke kjente.

Som det nå ble funnet innehar disse nye stoffer verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antiflogistisk,

analgetisk og antipyretisk virkning med gunstig terapeutisk indeks. Den antiflogistiske virkning av de nye forbindelsene med den generelle formel I og deres salter med farmasbytisk aksepter-

bare uorganiske og organiske baser påvises f.eks. på marsvin i den av G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beskrevne UV-erythem-prove såvel som på rotter i Bolus alba-bdem-prbven ifblge G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965). I sistnevnte prove bevirker f.eks. 5-[o-(a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzyl}-tetrazolet allerede i doseringer på 5 og 10

mg/kg pr. os en betydelig minskning av fotoppsvulmingen.

Den analgetiske virkning lar seg påvise f.eks.- på mus efter

den av E. Siegmund, R. Cadmus og G. Lu, Proe. Soc. Exp. Bid. Med* ;95, 729 (1957) beskrevne metode, ved hvilken den substansmengde fastslås, som er nbdvendig til forhindring av den ved intraperitoneal injeksjon av 2-fenyl-1,4-benzokinon bevirkede syndrom. De nye tetrazolderivater med den generelle formel I såvel som deres salter med farmasøytisk aksepterbare, uorganiske og organiske baser egner seg som aktivstoffer for oralt, rektalt eller parenteralt anvendbare legemidler til behandling av revmatiske, arthritiske og andre betennende sykdommer såvel som til lindring og opphevelse av smerter av forskjellig opprinnelse. ;Dessuten innehar disse substanser evnen til å absorbere UV-stråler ved 290 - 315 mu og er derfor egnet som UV-absorber for kosmetiske formål, f.eks. i solbeskyttelseskremer, da de absorberer de skadelige, rodfarvende stråler, mens de slipper gjennom de bnskede brunende stråler over 315 mu. ;I tetrazolderivatene med den generelle formel I og de tilsvarende, senere nevnte utgangsstoffer er - R^som halogenatomer klor-, fluor- eller bromatomer. ;For fremstilling av de nye tetrazolderivater med den generelle formel I og deres salter omsetter man et eventuelt substituert 2-(o-anilinofenyl)-acetonitril med den generelle formel II, ; ; hvor ' betyr hydrogen, en rettkjedet maksimalt 4 ;karbonatomer inneholdende alkylgruppe eller en maksimalt 4 karbonatomer inneholdende alkanoylgruppe og ;R-p R2og R3har den under formel I angitte betydning, med minst den molare mengde nitrogenhydrogensyre eller et azid, hydrolyserer et erholdt tetrazolderivat, i hvilket R^ ' betyr en lavere alkanoylgruppe, for avspaltning av denne gruppe og/eller overforer, hvis onsket, et erholdt tetrazolderivat med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk base eller frisetter fra et forst erholdt salt tetrazolderivatet med den generelle formel I. ;Omsetningen av nitriler med den generelle formel II med azider eller nitrogenhydrogensyre finner sted ved temperaturer over værelsetemperatur inntil koketemperatur for det anvendte, ;senere nevnte opplosningsmiddel, f.eks. me Hom 60 u og 200UC ;og fortrinnsvis mellom 60° og 160°C. Som azider kan ;uorganiske azider, som natriumazid, litiumazid, aluminiumazid eller ammoniumazid anvendes, men også organiske azider, som trimetylammoniumazid, anilinhydroazid, piperidiniumazid og morfoliniumazid. Enkelt gjennomførbart med gode utbytter er omsetninger med ammoniumazid, aluminiumazid og organiske azider, når man fremstiller disse azider in situ fra natriumazid og ammoniumklorid eller aluminiumklorid eller hydroklorider av organiske baser, som trimetylamin-, piperidin-, morfolin- ;og anilin-hydroklorid. Omsetningen gjennomfbres f.eks. i et egnet, fortrinnsvis vannfritt organisk opplosningsmiddel, spesielt i dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, videre f.eks. i heksametylfosforsyretriamid, dietylenglykol-monometyleter og -monoetyleter, tetrahydrofuran eller n-butanol.. Hvis onsket, kan den fremskyndes ved tilsetning av katalysatorer, f.eks. av litiumklorid eller av Lewis-syrer, som bortrifluorid-eterat. ;Den om nbdvendig gjennomfbrende hydrolytiske avspaltning av ;en lavere alkanoylgruppe R^' finner fortrinnsvis sted ved inn-virkning av et uorganisk, basisk stoff, f.eks. et alkali-hydroksyd, alkalikarbonat eller alkalibikarbonat, på et tilsvarende mellomprodukt, som som gruppe R^' inneholder en ;lavere alkanoylgruppe, spesielt formyl- eller acetylgruppen. F.eks. oppvarmer man det nevnte mellomprodukt i en vandig, vandig-organisk eller organisk, f.eks. en metanolisk eller etanolisk alkalihydroksydopplosning. ;Av de som utgangsstoffer nbdvendige, substituerte fenylaceto-nitriler med den generelle formel II er enkelte kjente (belgisk patent nr. 679.315) og ytterligere fremstillbare analogt de kjente. For deres fremstilling går man f.eks. ut fra substituerte N-fenyl-antranilsyrer, som i stbrre tall er kjente. Disse omdannes f.eks. forst til deres lavere alkylestere, f.eks. metylesteren og innfores, hvis onsket, i deres aminogruppe ved omsetning med et rettkjedet, lavere alkylhalogenid i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, som natriumhydrid, en lavere alkylgruppe. Ifolge definisjonen substituerte N-alkyl-N-fenyl-antranilsyrealkylestere lar seg også fremstille i et trinn fra de tilsvarende N-fenyl-antranilsyrer ved omsetning av de in situ, f.eks. ved hjelp av natriumhydrid, fremstilte bis-alkalimetallforbindelser med reaksjonsdyktige estere av rettkjedete, lavere alkanoler, ;som f.eks. metyl- eller etyljodid. Ved reduksjon av ;- eventuelt N-alkylerte - lavere alkylestere av N-fenyl-antranilsyrer med komplekse hydrider, som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller litiumborhydrid, oppnår man de tilsvarende o-anilino-benzylalkoholer. o-anilinobenzylalkoholene med ikke-alkylert aminogruppe omdannes ved oppvarmning med acetylklorid enten til de tilsvarende N-acetyl-oc-klor-N-fenyl-o-toluidiner eller ved omsetning med eterisk saltsyre til de tilsvarende oc-klor-N-fenyl-o-toluidiner. De sistnevnte forbindelser oppnår man også ved omsetning av de tilsvarende o-anilino-benzylalkoholer med tionylklorid i nærvær av pyridin. N-alkylerte o-anilino-benzylalkoholer overfores fortrinnsvis med fosfortribromid til de tilsvarende N-alkyl-cc-brom-N-fenyl-o-toluidiner eller med tionylklorid i nærvær av pyridin til de tilsvarende N-alkyl-a-klor-N-fenyl-o-toluidiner. Alle tidligere nevnte a-halogen-N-fenyl-o-toluidiner eller cc-halogen-N-alkyl-N-fenyl-o-toluidiner lar seg endelig ;omsette med natrium- eller kaliumcyanid, f.eks. i dimetylsul- ;foksyd, til de onskede (o-anilinofenyl)-acetonitriler med den generelle formél II. ;En andre fremgangsmåte forer til under den snevrere formel I fallende forbindelser med den generelle formel Ia, ; ; hvor R4" betyr metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylgruppen og ;Rp R2og R^har den under formel I angitte betydning, idet man overforer en forbindelse med formel Ib, hvor Rp R2og R~har den under formel I angitte ;betydning, ;i et egnet opplosningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, ;ved omsetning med den dobbeltmolare mengde natriumhydrid i dets di-natriumsalt og omsetter det samme med et alkylhalogenid med formel III, ; ; hvor R^" har den under formel Ia angitte betydning og ;X betyr klor, brom eller jod, ;og frisetter fra det fdrste erholdte salt tetrazolderivatet med den generelle formel Ia og overforer, hvis onsket, et erholdt tetrazolderivat med den generelle formel Ia til et salt med en uorganisk eller organisk base. ;Ved fremstillingen ifblge oppfinnelsen av tetrazolderivater med den generelle formel I oppnås minst disse selv i form av oppløsninger, dog kan alt efter typen av det anvendte azid og av opplbsningsmidlet også det salt, som tilsvarer det anvendte azid, av tetrazolet, falle ut og derefter skilles fra. Fra slike salter som også fra de ved hydrolysen for avspaltning av en lavere alkanoylgruppe R^' forst erholdte salter fri-settes, hvis onsket, tetrazolderivatene med den generelle formel I på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av den tilsvarende mengde av en mineralsyre. På den annen side overforer man, hvis onsket, tetrazolderivatene med den generelle formel I likeledes på vanlig måte til deres salter med uorganiske og organiske baser. ;Som onskelige fremstillbare salter av tetrazolderivater med den generelle formel I er å nevne f.eks. natrium-, kalium-, litium-, magnesium-, kalsium- og ammoniumsaltene, såvel som salter med etylamin, trietylamin, 2-amino-etanol, 2,2'-iminodietanol, 2-dimetylamino-etanol, 2-dietylamino-etanol, etylendiamin, benzylamin, p-aminobenzosyre-2-dietylamino-etylester (procain), pyrrolidin, piperidin, morfolin, 1-etyl-piperidin eller 2-piperidino-etanol eller med basiske ione-utvekslere. ;De etterfølgende eksempler forklarer fremstillingen av nye tetrazolderivater med den generelle formel I nærmere, skal dog på ingen måte begrense omfanget av oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader. ;EKSEMPEL 1 ;1. 1 5- [o- ( oe, a, oc- trifluor- m- toluidino) - benzyl]- tetrazol ;13,9 g natriumazid og 11,1 g ammoniumklorid tilsettes en opplosning av 41,6 g oc-cyano-N- (a,a, a-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid i 350 ml dimetylformamid. Suspensjonen kokes 16 timer under tilbakelop. Herpå inndampes blandingen ved 60° under 0,01 torr til tbrrhet. Resten, en brun olje, ryster man med en blanding av 1500 ml kaldt vann og 50 ml 2-n saltsyre. Den vandige fase dekanteres fra og den organiske fase opplbses i 1000 ml eter. Eteropplbsningen ekstraheres med 200 ml vann, skilles fra, torkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tbrrhet, idet det rå N-[o-(5-tetra-zolylmetyl)-fenyl]-a,a,a-trifluor-aceto-m-toluidid blir tilbake. ;Det foran nevnte råprodukt opplbses i 400 ml etanol og 70 ml 2-n natronlut og opplbsningen kokes 16 timer under tilbakelop, avkjbles og inndampes til tbrrhet ved 40° under 11 torr. Resten opplbser man i 300 ml vann. Den vandige opplosning ekstraheres med 100 ml eter, skilles fra og ansyres med 2-n saltsyre. Den utskilte olje opplbses i 300 ml eter. Man ekstraherer eteropplbsningen med 300 ml 0,1-n kaliumhydrogenkarbonatopplbsning, med 300 ml l-n kaliumhydrogenkarbonatopplbsning og med 100 ml 2-n natriumkarbonat. Natrium-karbonatuttrekket ansyres med 2-n saltsyre. Man opplbser den utskilte olje i 200 ml eter, skiller den eteriske opplosning fra, tbrker den over magnesiumsulfat og inndamper den til tbrrhet under 11 torr. Det tilbakeblivende råprodukt krystalliserer man fra etanol-vann og så fra eter-petroleter. 5 - [o - (oc ,oc ,<x- trif luor-m- toluidino )-benzyl]-tetrazolet smelter ved 138 - 139°. ;EKSEMPEL 2 ;2. 1 5- ro-( 2, 6- dikloranilino)- benzyl1- tetrazol ;Til en opplosning av 23,0 g [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl]-acetonitril (se nedenfor) i 195 ml abs. dirnetylformamid tilsetter man 7,7 g natriumazid og 6,2 g ammoniumklorid. Man koker blandingen 16 timer ved en badtemperatur på 160° ;under tilbakelop. Herpå inndamper man blandingen ved 60° under 0,01 torr til tbrrhet. Resten tilsetter man 100 ml vann og 200 ml eter. Eteropplbsningen skilles fra og den vandige opplosning ekstraheres enda tre ganger med hver gang 200 ml eter. De forente eteropplosninger kokes opp med aktivkull og filtreres. Filtratet ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml 2-n natriumkarbonatopplosning. Natrium-karbonatuttrekket ekstraheres med 50 ml eter, skilles fra og ansyres med 2-n saltsyre på pH 4,0. De utskilte krystaller opplbses i 300 ml eter. Det uoppløselige filtreres fra. Filtratet torkes over magnesiumsulfat og inndampes til torrhet under 11 torr. Resten krystalliserer man fra etylacetat. 5-[o-(2,6-dikloranilino)-benzyl]-tetrazolet smelter ved 186 - 188°. ;De som utgangsstoffer nbdvendige nitriler fremstilles som folger: 2. 1. a. o-( 2, 6- dikloranilino)- benzylalkohol 30,0 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 100 ml abs. eter og avkjbles under roring ved 5°. Under nitrogen tildryppes langsomt en opplosning av 65,0 g N-(2,6-diklorfenyl)-antranil-syre i 500 ml abs. eter og 100 ml abs. tetrahydrofuran. Derefter kokes blandingen i 15 timer under tilbakelop. Til den ved 5° avkjblte opplosning tilsetter man dråpevis 30 ml vann, 30 ml 15%-ig natroalut og en gang til 90 ml vann. Så filtreres reaksjonsblandlngen og filtratet inndampes under 11 torr ved 40° til tbrrhet. Resten krystalliserer man fra. eter-petroleter. Den således erholdte o-(2,6-dikloranilino)-benzylalkohol smelter ved 110 - 112°. ;2. 1. b. oc- klor- N-( 2, 6- di klor f enyl) - o- to lu id in ;En opplosning av 37,5 g o-(2,6-dikloranilino)-benzylalkohol ;i 560 ml abs. eter og 56 ml abs. pyridin tildryppes raskt til en på 0° avkjolt opplosning av 56 ml tionylklorid og 56 ml pentan. Derefter rores blandingen 30 minutter ved 0°. Så tilsetter man is og ekstraherer blandingen efter hverandre med 100 ml 2-n saltsyre, 100 ml 2-n natronlut og 100 ml vann. ;Den organiske fase filtreres herefter for skilling av ;uoppløselige bestanddeler. Filtratet tdrkes over kalium- ;karbonat og inndampes under 11 torr til torrhet. Det rå a-klor-N-(2,6-diklorfenyl)-o-toluidin omsettes direkte videre. ;2. 1. c . fo-( 2, 6- dikloranilino)- fenyll- acetonitril Til en suspensjon av 16,0 g natriumcyanid i 100 ml dimetylsulfoksyd tilsettes ved 40° under roring en opplosning av 21,0 ;g a-klor-N-(2,6-diklorfenyl)-o-toluidin i 100 ml dimetylsulfoksyd. Så rores blandingen 15 timer ved 40° og fortynnes derefter med 2000 ml isvann. Oppløsningen ekstraheres fire ganger med 1000 ml etylacetat. De forente etylacetatopplos- ;ninger vaskes med 200 ml 6-n saltsyre og derefter med 100 ml vann, torkes så med magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr ved 40°. Resten kromatograferes på 500 g nøytralt aluminiumoksyd. Fraksjonene 1-3, eluert med eter-petroleter (1:1), inneholder [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl]-acetonitrilet. De forenes og destilleres i hbyvakuum. Nitrilet koker ved 140 - 145°/0,005 torr og smelter efter krystallisasjon' fra eter-petroleter ved 71 - 72°. ;EKSEMPEL 3 ;3.1. Analogt eksempel 2.1. oppnår man 5-[o-(6-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazol, smp. 189 - 192° (fra metanol), ;ved å gå ut fra 22,8 g [o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl]- ;acetonitril, smp. 73 - 74°. ;3.2. Analogt eksempel 2.1. oppnår man 5-[2,6-xylidino)-benzyl]-tetrazol, smp. 173-176° (fra etylacetat-petroleter), ved å gå ut fra48,5 g [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-acetonitril, smp. 92-95°. ;3.3. Analogt eksempel 2.1. oppnår man 5-[o-(2,6-dietylanilino)-benzylj-tetrazol, smp. 196 - 198° (fra benzen), ved å gå ut fra 12,5 g [o-(2,6-dietylanilino)-fenyl]-acetonitril, kp. 135°/ ;0,01 torr. ;Utgangsstoffet oppnår man som folger: ;3.1. a. Analogt eksempel 2.1.a. oppnår man o-(6-klor-o-toluidino)-benzylalkohol, smp. 110 - 111° (fra cykloheksan), ;ved å gå ut fra 13 g N-(6-klor-o-tolyl)-antranilsyre, smp. ;213 - 216°. ;3.2. a. Analogt eksempel 2.1.a. oppnår man o-(2,6-xylidino)-benzylalkohol. Smp. 91 - 92° (fra eter-petroleter), ved å ;gå ut fra 130 g N-(2,6-xylyl)-antranilsyre, smp. 205 - ;208°. ;3.3. a. Analogt eksempel 2.1.a. oppnår man o-(2,6-dietylani-lino )-benzylalkohol, smp. 88 - 89° (fra eter-petroleter), ;ved å gå ut fra 269 g N-(2,6-dietyl-fenyl)-antranilsyre, ;smp. 176 - 178°. ;3. 1. b. a- klor- N-( 6- klor- o- tolyl)- o- toluidin ;En opplosning av 19,7 g o-(6-klor-o-toluidino)-benzylalkohol i 600 ml abs. benzen oppvarmes under nitrogen langsomt til tilbakelop. Ved ca. 60° innetemperatur tilsetter man 2 ml abs. pyridin og dråpevis under god roring en opplosning av 5,85 ml tionylklorid og 50 ml abs. benzen. Derefter kokes blandingen 30 minutter under tilbakelop, avkjdles og konsentreres under 11 torr ved 40° til torrhet. Resten opploser man i 200 ml eter. Man ekstraherer eterfasen med 50 ml l-n natriumbikarbonatopplbsning og 50 ml vann, tdrker den over natriumsulfat og konsentrerer den under 11 torr til torrhet. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. a-klor-N-(6-klor-o-tolyl)-o-toluidinet smelter ved 89 - 91°. ;3.2. b. Analogt eksempel 3.1.b. oppnår man a-klor-N-(3,6-xylyl)-o-toluidin, olje, ved å gå ut fra o-(2,6-xylidino )-benzylalkohol. ;3.3.b. Analogt eksempel 3.1.b. oppnår man a-klor-N-(2,6-dietylfenyl)-o-toluidin, olje, ved å gå ut fra o-(2,6-dietyl-anilino )-benzylalkohol. ;3.1. C. Analogt eksempel 2.1.c. oppnår man [o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl]-acetonitril, smp. 73 - 74° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 10 g a-klor-N-(6-klor-o-tolyl)-o-toluidin, ;smp. 89 - 91°. ;3.2. C. Analogt eksempel 2.I.C. oppnår man [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-acetonitril, smp. 92 - 95° (fra eter-petroleter), ;ved å gå ut fra 80 g a-klor-N-(2,6-xylyl)-o-toluidin (olje). ;3.3. C Analogt eksempel 2.1.c. oppnår man [o-(2,6-dietyl-anilino ) -f enyl] -acetonitril , kp. 135°/0,01 torr, ved å gå ut fra 20 g B-klor-N-(2,6-dietylfenyl)-o-toluidin .(olje ) . ;EKSEMPEL 4 ;4. 1. 5- fo-( N- metyl- g, a, g- trifluor- m- toluidino)- benzyl]-tetrazol ;2.5 g natriumazid og 2,0 g ammoniumklorid tilsettes til en opplosning fra 7,0 g [o-(N-metyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-fenyl]-acetonitril i 80 ml dimetylformamid. Suspensjonen kokes 16 timer under tilbakelop. Så inndampes blandingen ved 60° under 0,01 torr til torrhet. Resten opplbser man i 200 ml eter. Eteropplbsningen ekstraheres med 100 ml 2-n natriumkarbonatopplosning og 100 ml vann. Natriumkarbonat-uttrekket ansyres med 2-n saltsyre og den utskilte olje opplbses i 200 ml eter. Eteropplbsningen skilles fra, vaskes med 30 ml vann, tbrkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tbrrhet. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. 5-[o-(N-metyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzyl]-tetrazol smelter ved 128 - 130°. ;De som utgangsstoffer nbdvendige nitriler fremstilles som folger. ;4.1.a. N- metyl- N-( a, a, a- trifluor- m- tolyl)- antranilsyre- ;metvlester ;Til oppløsningen av 159,0 g N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-antranilsyre i 600 ml dimetylformamid tilsettes 54,0 g av en 50%-ig natriumhydriddispersjon i paraffinolje ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes under fuktighetsutelukkelse en time ved 80°. Deretter tildryppes ved værelsetemperatur 162,0 g metyljodid under roring, blandingen rores en time ved værelsetemperatur og så 17 timer ved 70°. ;Så heller man blandingen på ca. 2500 ml isvann. Det utskilles ;en brun olje. Denne opplbses i 2500 ml eter-etylacetat (1:1). Eter-etylacetatopplosningen ekstraheres to ganger med hver ;gang 250 ml 2-n natriumkarbonatopplosning, så vaskes med 200 ml vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes ved 40° under 11 torr. Den tilbakeblivende N-metyl-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-antranilsyre-metylester fraksjonert destilleres, kp. 125°/ ;■ 0,01 torr. ;4. 1. b. o-( N- metyl- a, a, a- trifluor- m— toluidino)- benzylalkohol 10,6 g natriumborhydrid og 24,25 g litiumbromid rores i 750 ml dietylenglykoldimetyleter 30 minutter ved værelsetemperatur. ;Til den erholdte suspensjon tildryppes en opplosning av 86,0 g N-metyl-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-antranilsyre-métylester i ;490 ml dietylenglykoldimetyleter. Deretter oppvarmes blandingen 6 timer ved 90 - 100°. Etter avkjdlingen innrores reaksjonsblandingen i en opplosning av 89 ml konsentrert saltsyre i 1300 ml isvann og deretter ekstraheres det hele to ganger med 200 ml eter. Eteropplbsningen vaskes med for-tynnet natriumhydrogenkarbonatopplbsning, torkes over natriumsulfat og opplbsningsmidlet destilleres fra. Resten destilleres fraksjonert. o-(N-metyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol koker ved 105°/0,001 torr. ;4. 1. c. g- brom- N- metyl- N-( g , g , g- trifluor- m- tolyl)- o- toluidin Til en opplosning av 44,0 g o-(N-metyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol i 100 ml abs. benzen tilsetter man dråpevis ved 0 - 10° 216 ml fosfortribromid. Så rores blandingen 20 timer ved værelsetemperatur og helles på ca. 3000 ml isvann. Den utskilte olje opplbses i 2000 ml eter. Eteropplbsningen vaskes med 400 ml l-n kaliumhydrogenkarbonatopplbsning og 200 ml natriumkloridoppldsning, torkes over magnesiumsulfat og inndampes ved 40° under 11 torr. Tilbake blir a-brom-N-metyl-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-o-toluidin som gul olje. ;4. 1. d. To-( N- metyl- a, a, a- trifluor- m- toluidino)- fenvll- acetonitril ;Til en opplosning av 100,0 g a-brom-N-metyl-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-o-toluidin i 300 ml abs. dimetylsulfoksyd tilsetter man langsomt en opplosning av 20,0 g natriumcyanid i 400 ml abs. dimetylsulfoksyd, idet temperaturen av opplbsningen ikke skal overstige 40°. Derefter rores blandingen 20 timer ved 40°, avkjoles og helles på 3500 ml isvann. Den vandige blanding ekstraheres tre ganger med hver gang 2000 ml etylacetat. Etylacetatuttrekkene vaskes med 200 ml 6-n saltsyre og 300 ml vann. Herpå forener man etylacetatuttrekkene, tbrker dem over magnesiumsulfat og inndamper de ved 40° under 11 torr til torrhet. [o-(N-metyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino )-fenyl]-acetonitril blir tilbake som gul olje. ;EKSEMPEL 5 ;5. 1. litiumsalt av 5- ro-( a* a, a- trifluor- m- toluidino)- benzyl]-tetrazol

4,0 g 5-[o-(a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzyl]-tetrazol opplbses i 12,5 ml l-n litiumhydroksyd. pH av denne opplosning er 7,0. Man ekstraherer opplbsningen med 10 ml eter og inndamper den endelig under 11 torr ved 50° til tbrrhet. Resten tilsetter man tre ganger med hver gang 20 ml benzen

og inndamper hver gang under 11 torr til tbrrhet. Den sistnevnte rest opplbser man i 100 ml eter, filtrerer

eteropplbsningen og inndamper den under 11 torr til tbrrhet. Resten krystalliserer man fra eteracetat. Det således erholdte litiumsalt av 5-[o-(a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzyl]-tetrazol smelter ved 200 - 202°.

5. 2 litiumsalt av 5- To-( 3- klor- o- toluidino)- benzyl]-

tetrazol

3,0 g 5-[o-(3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazol opplbses i 10,0 ml l-n litiumhydroksyd. Man ekstraherer opplbsningen med 10 ml

eter og inndamper den derefter under 11 torr ved 50° til torrhet. Resten tilsetter man 30 ml abs. benzen og inndampex under 11 torr til torrhet. Resten opplbser man i etylacetat. Etylacetatopplbsningen filtreres og konsentreres under 11 torr. Ved tilsetning av petroleter krystalliserer litiumsaltet av 5-[o-(3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazol fra, smp. 225 - 230°.

EKSEMPEL 6

6.1. Analogt eksempel 4.1. oppnår man 5-[o-(N-n-butyl-oc ,oc,a-trif luor-m-toluidino )-benzyl]-tetrazol, smp. 92 - 93°

(fra eter-cykloheksan), ved å gå ut fra 14,1 g [o-(N-n-butyl-a ,a,a-trifluor-m-toluidino)-fenyl]-acetonitril, kp. 126 - 130°/0,005 torr.

6.2. Analogt eksempel 4.1. oppnår man 5-[o-(N-etyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzyl]-tetrazol, smp. 140 - 142°

(fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 6,0 g [o-(N-etyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-fenyl]-acetonitril, kp. 134 - 136°/ 0,01 torr.

6.3. Analogt eksempel 4.1. oppnår man 5-[o-(N-etyl-3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazol, smp. 159 - 161° (fra benzen), ved å gå ut fra 8,4 g [o-(N-etyl-3-klor-o-toluidino )-fenyl]-acetonitril, smp. 96 - 97°.

Utgangsstoffet oppnår man som folger:

6. 1. a. N-( n- butvl)- N-( a, a, a- trifluor- m- tolyl)- antranilsyre-metylester

Til en opplosning av 255 g N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-antranilsyre-metylester i 1500 ml abs. dimetylformamid tilsettes 41,5 g natriumhydriddispersjon i mineralolje (50%-ig) ved værelsetemperatur porsjonsvis. Reaksjonsblandingen oppvarmes under fuktighetsutelukkelse en time ved 80°. Så tildrypper man ved 20° innetemperatur 119 g n-butylbromid under rbring. Blandingen oppvarmes derefter 3 timer ved 50°, avkjbles og helles på 7000 ml isvann. Den utskilte olje ekstraheres med 3000 ml eter. Eteropplbsningen skilles fra, vaskes med 800 ml vann såvel som med 800 ml mettet natrium-kloridopplosning, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 torr til torrhet. Den tilbakeblivende N-(n-butyl)-N-(<x ,oc ,oc-trif luor-m-tolyl) - antranil sy re-metyl ester destilleres fraksjonert med en Vigreux- kolonne, kp. 117 - 119/0,01 torr.

6.2. a. Analogt eksempel 4.1.a. oppnår man N-etyl-N- (a ,a ,a-trif luor-m-tolyl )-antranilsyre-etylester, kp. 126°/0,01 torr, ved å gå ut fra 150,0 g N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-antranil-syre.

6.3. a. Analogt eksempel 4.1.a. oppnår man N-etyl-N-(3-klor-o-tolyl)-antranilsyre-etylester, kp. 134 - 136°/0,001 torr, ved å gå ut fra 261,0 g N-(3-klor-o-tolyl)-antranilsyre.

6. 1. b. o- fN-( n- butyl)- g, g, g- trifluor- m- toluidino]- benzylalkohol

Til oppløsningen av 189,0 g N-(n-butyl)-N-(<g>,<g>,<g->trifluor-m-tolyl ) -antranilsyre-metylester i 3000 ml abs. benzen tildryppes 624 ml av en 0,43 molar litiumaluminiumhydridopplos-ning i eter ved 5° under nitrogen. Reaksjonsblandingen rores under nitrogen 16 timer ved 5°. Derefter tilsettes blandingen dråpevis 16,5 ml vann, 16,5 ml 15%-ig natronlut og flere ganger 50 ml vann. Så filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes under 11 torr ved 40° til torrhet. Resten kromatograferer man på 2400 g ndytralt aluminiumoksyd. Fraksjonene 1-5, eluert med hver 1000 ml eter, forenes og inndampes under 11 torr til torrhet. Resten, en olje, kromatograferer man på 2400 g silikagel. Reaksjonene 7 -

14, eluert med hver 1000 ml eter-petroleter (4:6), forenes og destilleres. o-[N- (n-butyl )-g ,a ,a-trif luor-m-toluidino ].-benzylalkoholen koker ved 126 - 130°/0,005 torr.

6.2. b. Analogt eksempel 4.1.b. oppnår man o-(N-etyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol, kp. 120°/0,001 torr,

ved å gå ut fra 90 g N-etyl-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-antranilsyre-metylester, kp. 126°/0,01 torr.

6.3.b. Analogt eksempel 4.1.b. oppnår man o-(N-etyl-3-klor-o-toluidino)-benzylalkohol, kp. 138 - 140°/0,001 torr, smp. 66 - 68° fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 31,8 g N-etyl-N-(3-klor-o-tolyl)-antranilsyreetylester, kp. 134 - 136°/ 0,001 torr.

6.1. C. Analogt eksempel 4.1.c. oppnår man oc-brom-N- ( n-butyl )-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-o-toluidin (olje), ved å gå

ut fra 16,0 g o-[N-(n-butyl)-a,a,a-trifluor-m-toluidino]-benzylalkohol, kp. 126 - 130°/0,005 torr.

6.2. c. Analogt eksempel 4.1.c. oppnår man a-brom-N-etyl-N-(oc, a ,a-trif luor-m-tolyl )-o-toluidin (olje), ved å gå ut fra 10,9 g o-(N-etyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol, kp. 120°/0,001 torr.

6.3. c. Analogt eksempel 4.1.c. oppnår man a-brom-N-et.yl-N-(3-klor-o-tolyl)-o-toluidin (olje), ved å gå ut fra 18,0 g o-(N-etyl-3-klor-o-toluidino)-benzylalkohol, kp. 136 - 140°/ 0,001 torr.

6.1. d. Analogt eksempel 4.1.d. oppnår man [o-(N-n-butyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-fenyl]-acetonitril, kp. 126 - 130°/0,005 torr, ved å gå ut fra 14,5 g a-brom-N-(n-butyl)-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-o-toluidin (olje).

6.2. d. Analogt eksempel 4.1.d. oppnår man [o-(N-etyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-fenyl]-acetonitril, kp. 134 - 135°/0,01 torr, ved å gå ut fra 8,9 g a-brom-N-etyl-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-o-toluidin (olje).

6.3. d. Analogt eksempel 4.1.d. oppnår man [o-(N-etyl-3-klor-o-toluidino)-fenyl]-acetonitril, smp. 96 - 97° (fra etanol), ved å gå ut fra 15,5 g a-brom-N-etyl-N-(3-klor-o-tolyl)-o-toluidin (olje).

EKSEMPEL 7

7. 1. 5- lo -( 3- klor- o- toluidino)- benzyl]- tetrazol

En opplosning av 2,3 g 5-[N-formyl-o-(3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazol i 50 ml 7%-ig etanolisk kaliumhydroksyd-opplosning kokes 3 timer under tilbakelop, avkjbles og inndampes under 11 torr ved 40° til torrhet. Resten opplbser man i 150 ml vann. Den vandige opplosning ekstraheres med 50 ml eter, skilles fra og ansyres med 2-n- saltsyre. Den utskilte olje ekstraheres med 100 ml eter. Man ekstraherer eteropplbsningen med 20 ml vann, tbrker den over natriumsulfat og konsentrerer den under 11 torr til tbrrhet. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. 5-[o-(3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazolet smelter ved 153 - 155°.

7.2. Analogt eksempel 7.1. oppnår man: 5-[o-(2,3-xylidino)-benzyl]-tetrazol, smp. 169 - 171° (fra eter-petroleter), fremstilt fra 2,0 g 5-[N-formyl-o-(2,3-xylidino)-benzyl]-tetrazol.

Utgangsstoffet oppnår man som folger:

7. 1. a. o-( 3- klor- o- toluidino)- benzylalkohol

18,15 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 200 ml abs. tetrahydrofuran og avkjbles under rbring ved 5°. Under nitrogen tildryppes langsomt en opplosning av 50,0 g N-(3-klor-o-tolyl)-antranilsyre i 200 ml abs. tetrahydrofuran.

Så kokes blandingen i 2 timer under tilbakelop, avkjbles

ved 5° og tilsettes dråpevis med 18,2 ml vann, 18,2 ml

15%-ig natronlut og en gang til med 54,5 ml vann. Herpå filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes under 11 torr ved 40° til tbrrhet. Resten opplbser man i 400 ml eter. Den eteriske opplosning vaskes med 50 ml vann, 150 ml 2-n natriim-karbonatopplbsning og 50 ml vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 torr ved 40°. Resten destillerer man ved hbyvakuum. o-(3-klor-o-toluidino)-benzylalkoholen koker ved 160°/0,01 torr, smp. 51 - 52° (fra eter-petroleter).

7.2. a. Analogt eksempel 7.1.a. oppnår man: o-(2,3-xylidino)-benzylalkohol, smp. 74 - 75° (fra eter-petroleter), fremstilt fra 250 g N-(2,3-xylyl)-antranilsyre.

7. 1. b. a- klor- N-( 3- klor- o- tolyl)- o- toluidin

Til en opplosning av 6,0 g o-(3-klor-o-toluidino)-benzylalkohol i 50 ml abs. eter tilsetter man 100 ml 5-n eterisk saltsyre. Man ryster blandingen i 5 minutter, idet de utskilte krystaller går i opplosning. Efter en tilsetning på ytterligere 200 ml abs. eter ryster man opplbsningen i 15 minutter og konsentrerer den under 11 torr ved 40°.

Resten tilsettes'med lite eter-petroleter (1:1). De utskilte krystaller filtreres fra og tilsettes med 30 ml vann såvel som med 200 ml eter. Blandingen rystes og eteropplbsningen skilles, vaskes med 30 ml vann, torkes over natriumsulfatoog konsentreres under 11 torr. Det av eter enda fuktige a-klor-N-(3-klor-o-tolyl )-o-toluidin omsettes straks videre.

7.2. b. Analogt eksempel 7.1.b. oppnår man:

a-klor-N-(2,3-xylyl)-o-toluidin, ved å gå ut fra 15 g o-(2,3-xy1idino)-benzylalkohol. 7. 1. C. ro-( 3- klor- o- toluidino)- fenyl]- acetonitril Til en suspensjon av 1,3 g natriumcyanid i 80 ml dimetylsulfoksyd tilsettes ved 40° under rbring en opplosning av 5,5 g rått a-klor-N-(3-klor-o-tolyl)-o-toluidin i 20 ml dimetylsulfoksyd. Man rbrer blandingen 90 minutter ved 40° og for-tynner den med 800 ml isvann. Opplbsningen ekstraheres tre ganger med hver gang 400 ml etylacetat. Etylacetatopplbsningene vaskes med hver 100 ml vann og 100 ml mettet natriumkloridopplbsning, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 torr ved 40°. Resten opplbser man i 50 ml eter. Eteropplbsningen filtreres gjennom et skikt nbytralt aluminiumoksyd. Resten krystalliseres fra eter-petroleter. [o-(3-klor-o-toluidino )-fenyl]-acetonitril smelter ved 86 - 88°. 7.2. c. Analogt eksempel 7.1.c. oppnår man: [o-(2,3-xylidino)-fenyl]-acetonitril, smp. 95 - 96° (fra eter-

petroleter), fra 9 g a-klor-N- ( 2,3-xylyl )-o-toluidin-.

7. 1. d. a- cyano- N-( 3- klor- o- tolyl)- o- formotoluidid En blanding av 8,5 ml maursyre og 17,5 ml acetanhydrid rores en time ved 40 - 50°. Herpå tilsetter man porsjonsvis 2,4 g [o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl]-acetonitril og rdrer blandingen 6 timer ved 40°. Så heller man opplbsningen under rbring i 100 ml varmt vann (40°), rbrer 20 minutter og heller blandingen på is. Den utskilte olje ekstraheres med eter. Eteropplbsningen skilles fra, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og filtreres gjennom et skikt nbytralt aluminium-, oksyd. Filtratet inndampes under 11 torr til tbrrhet. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. a-cyano-N-(3-klor-o-tolyl )-o-formotoluididet smelter ved 114 - 116°. 7.2. d. Analogt eksempel 7.1.d. oppnår man: a-cyano-N-(2,3-xylyl)-o-formotoluidid, smp. 119 - 121° (fra eter-petroleter), fremstilt fra 6,0 g [o-(2,3-xylidino)-fenyl]-acetonitril. 7. 1. e. 5- fN- formyl- o-( 3- klor- o- toluidino)- benzyl]- tetrazol 1,92 g natriumazid og 1,54 g ammoniumklorid tilsettes til en opplosning av 5,9 g a-cyano-N-(3-klor-o-tolyl)-o-formotoluidid i 60 ml dimetylformamid. Suspensjonen kokes 36 timer under tilbakelop. Så inndampes blandingen ved 60° under 0,01 torr til tbrrhet. Resten tilsetter man 100 ml , isvann og 20 ml 2-n natriumkarbonatopplbsning. Den alkalisk-vandige opplosning ekstraherer man med 30 ml eter, ansyrer den med 2-n saltsyre og ekstraherer den utskilte olje med eter. Eteropplbsningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 torr. 5-[N-formyl-o-(3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazol krystalliserer fra etylacetat-eter, smp. 175 - 176°. 7. 2. e. 5- fN- formyl- o-( 2, 3- xylidino)- benzyl]- tetrazol En blanding av 3,38 g natriumazid og 2,28 g aluminiumklorid

i 22 ml abs. tetrahydrofuran kokes 30 minutter under tilbakelop.

Til den avkjolte blandingen tilsetter man en opplosning av 4,0

g a-cyano-N-(2,3-xylyl)-o-formotoluidid i 8 ml abs. tetrahydrofuran. Blandingen rores så 3 dager under tilbakelop, avkjbles, fortynnes med 50 ml isvann og inndampes under 11 torr ved 60°. Resten tilsetter man 20 ml'2-n saltsyre og ekstraherer blandingen med 60 ml kloroform. Kloroformopplbsningen ekstraheres med 20 ml 2-n natronlut. Den alkalisk-vandige opplosning skilles fra, behandles med aktivkull og filtreres fra. Filtratet ansyres med konsentrert saltsyre. De utskilte krystaller ekstraheres med eter. Den eteriske opplosning torkes over natriumsulfat og inndampes under 11

torr. Resten krystalliserer man fra etylacetat-eter. 5-[N-formyl-o-(2,3-xylidino)-benzyl]-tetrazol smelter ved 188 - 191°.

EKSEMPEL 8

8.1. Analogt eksempel 7.1. oppnår man 5-(o-anilino-benzyl)-tetrazol, smp. 141 - 142° (fra benzen), ved å gå ut fra 5-(N-formyl-o-anilino-benzyl)-tetrazol.

8. 1. a♦ maursyre- o-( N- fenyl- formamido)- benzylester En blanding av 63 ml maursyre og 130 ml acetanhydrid rores i

en time ved 40°. Herpå tilsetter man porsjonsvis 19,9 g o-anilino-benzylalkohol og rbrer blandingen 3 timer ved 40°

og 16 timer ved værelsetemperatur. Så heller man opplbsningen under rbring i 1000 ml varmt vann (40°); rbrer 20 minutter og avkjbler ved værelsetemperatur. Den utskilte olje ekstraheres med eter. Eteropplbsningen vaskes tre ganger med vann,

torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 torr til tbrrhet. Resten destillerer man i kulerbr. Maursyre-o-(N-fenyl-formamido)-benzylesteren koker ved 135 - 140°/0,001 torr.

8. 1. b. g- hydroksy- N- fenyl- o- f ormotoluidid

Til en opplosning av 8,08 g natriumkarbonat og 100 ml vann tilsettes dråpevis under rbring ved værelsetemperatur en opplosning av 19,4 g maursyre-o-(N-fenyl-formamido)-benzyl-ester og 300 ml etanol. Blandingen rores 5 timer ved værelsetemperatur og helles på 3000 ml isvann. Den utskilte olje ekstraheres med eter. Eteropplbsningen vaskes med vann,

torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 torr. Resten

kromatograferer man på 800 g silikagel. Fraksjonene 6-9, eluert med hver 1000 ml eter, inneholder det rene oc-hydroksy-N-fenyl-o-formotoluidid som gul olje.

8. 1. c. oc- klor- N- f enyl- o- f ormotoluidid

En opplosning av 9,9 g a-hydroksy-N-fenyl-o-formotoluidid i 334 ml abs. benzen oppvarmes langsomt under nitrogen. Ved ca. 50° innetemperatur tilsetter man 0,31 ml pyridin og dråpevis en opplosning av 5,6b ml tionylklorid og 28 ml abs. benzen. Derefter rores blandingen 30 minutter ved 50° og inndampes under 11 torr ved 40° til torrhet. Resten opplbser man i 100 ml eter. Man ekstraherer eteropplbsningen med 40 ml vann og 40 ml mettet natriumkloridopplbsning, tbrker den over natrium-sulf at og konsentrerer den under 11 torr på et volum av ca. 30 ml. Den eteriske opplosning av oc-klor-N-f enyl-o-f ormotoluidid omsettes straks videre.

8. 1. d. a- cyano- N- fenyl- o- formotoluidid

Til en opplosning av 3,06 g natriumcyamid i 197 ml dimetylsulfoksyd tilsettes ved værelsetemperatur under rbring en opplosning av ca. 10,0 g rått a-klor-N-fenyl-o-formotoluidid i 30 ml eter. Så rores blandingen 10 minutter ved værelsetemperatur og helles på 1000 ml isvann. Den utskilte gule olje ekstraheres med 800 ml etylacetat. Etylacetatopplbsningen vaskes med 200 ml vann og 200 ml mettet natriumklorid og inndampes under 11 torr ved 40° til tbrrhet. a-cyano-N-fenyl-o-formotoluididet foreligger som olje.

8.1.e. Analogt eksempe-1 7.1.e. oppnår man 5-[N-formyl-o-anilino-benzyl]-tetrazol, smp. 159 - 160° (fra etylacetat), ved å gå ut fra 4,5 g a-cyano-N-fenyl-o-formotoluidid.

EKSEMPEL 9

9. 1. 5- ro-( 3- klor- o- toluidino)- benzyl]- tetrazol

En blanding av 1,91 g natriumazid og 1,3 g aluminiumklorid i 20 ml abs. tetrahydrofuran kokes 30 minutter under tilbakelop,

til den avkjblte opplosning tilsetter man en opplosning av 2,2 g [o-(3-klor-o-toluidino)-fenyl]-acetonitril i 20 ml abs.

tetrahydrofuran. Blandingen kokes 3 dager under tilbakelop, avkjbles, fortynnes med 50 ml isvann og konsentreres under 11 torr ved 60° på et volum på ca. 30 ml. Den vandige

blandingen tilsettes 20 ml 2-n saltsyre og ekstraheres med 100 ml kloroform. Kloroformopplbsningen skilles fra og ekstraheres med vann og derefter med 20 ml 2-n natronlut.

Den alkalisk vandige opplosning skilles fra, behandles med aktivkull og filtreres. Filtratet ansyres med konsentrert saltsyre. De utskilte krystaller ekstraheres med eter. Den eteriske opplosning torkes over natriumsulfat og inndampes

under 11 torr til tbrrhet. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. 5-[o-(3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazolet smelter ved 153 - 155°.

9.2. Analogt eksempel 9.1. oppnår man:

5-[o-(2,6-dikloranilino)-benzyl]-tetrazol, smp. 186 - 188°

(fra etylacetat), ved å gå ut fra 4,5 g [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl]-acetonitril, smp. 71 - 72°.

EKSEMPEL 10

10. 1. 5- To- ( N- n- propyl- g , oc , g- trif luor- m- toluidino )- benzyl ] -

tetrazol

Til suspensjonen av 1,92 g av en 50^-ig natriumhydriddispersjon (i mineralolje) i 27 ml abs. dimetylformamid tilsetter man dråpevis ved 0 - 5° en opplosning av 6,4 g 5-[o-(a,a,a-trifluor-m-toluidino )-benzyl]-tetrazol (smp. 128 - 130°) i 27 ml abs. dimetylformamid. Suspensjonen rores 20 minutter ved værelsetemperatur. Derefter tildryppes- ved 0° en opplosning av 2,46 g n-propylbromid i 20 ml dimetylformamid. Så rores blandingen 2 timer ved værelsetemperatur og inndampes under 11 torr ved 60° til tbrrhet. Resten oppi oses i 150 ml vann. Den vandige opplosning ekstraheres med 50 ml eter, skilles fra og ansyres med konsentrert saltsyre. Den utskilte olje opplbses i 200 ml eter. Eteropplbsningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 torr til tbrrhet. Resten krystalliserer man fra eter. 5-[o-(N-n-propyl-oc ,oc,a-trif luor-] m-toluidino)-benzyl]-tetrazolet smelter ved 132 - 134°.

10.2. Analogt eksempel 10.1. oppnår man

5-[o-(N-etyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-benzyl]-tetrazol, smp. 140 - 142°, ved å gå ut fra 6,7 g 5-[o-(a,a,a-trifluor-m-toluidino )-benzyl]-tetrazol.

10.3. Analogt eksempel 10.1. oppnår man

5-[o-(N-ety1-3-klor-o-toluidino)-benzyl]-tetrazol, smp.

159 - 161°, ved å gå ut fra 7,3 g 5-[o-(3-klor-o-toluidino )-benzyl]-tetrazol.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk aktive tetrazolderivater med den generelle formel I

hvor R1og R3uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl- eller etylgruppen eller et fluor, brom eller kloratom, R2hydrogen, metyl- eller etylgruppen, eller et fluor-, brom-eller kloratom eller trifluormetylgruppen, R4hydrogen, metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylgruppen, og deres salter med uorganiske og organiske baser,karakterisert vedat man a) omsetter et eventuelt substituert 2-(o-anilinofenyl)- acetonitril med den generelle formel II,

hvor R^' betyr hydrogen, en rettkjedet maksimalt 4 karbonatomer inneholdende alkyl- eller alkanoylgruppe ogR^,R2, og R3 har den under formel I angitte betydning, med minst den molare mengde nitrogenhydrogensyre eller et azid, hydrolyserer et erholdt tetrazolderivat, hvor R^<1>betyr en lavere alkanoylgruppe, for avspaltning av denne gruppe eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I , hvor Rj,R2og R3 har foran angitte betydning og R^betyr metyl-etyl-, n-propyl- eller n-butylgruppen, overforer en forbindelse med formel Ib, hvor R^, R2og R^ har foran angitte betydning, i et egnet opplosningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, ved omsetning med den dobbeltmolare mengde natriumhydrid til dets di-natriumsalt og omsetter dette med et alkylhalogenid med formel III, hvor R^" betyr metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylgruppen og X klor, brom eller jod, og/eller overforer, hvis onsket, et erholdt tetrazolderivat med den generelle formel I til et salt med en uorganisk eller organisk base eller frisetter fra et forst erholdt salt tetrazolderivatet med den generelle formel I.