WO2024088280A1 - 一种除草剂中间体的制备方法 - Google Patents

一种除草剂中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2024088280A1
WO2024088280A1 PCT/CN2023/126315 CN2023126315W WO2024088280A1 WO 2024088280 A1 WO2024088280 A1 WO 2024088280A1 CN 2023126315 W CN2023126315 W CN 2023126315W WO 2024088280 A1 WO2024088280 A1 WO 2024088280A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
sodium
reaction
base
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/126315
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
刘彬龙
曹晓瑞
Original Assignee
帕潘纳(北京)科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 帕潘纳(北京)科技有限公司 filed Critical 帕潘纳(北京)科技有限公司
Publication of WO2024088280A1 publication Critical patent/WO2024088280A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of preparation of pesticide intermediate compounds, and in particular relates to a method for preparing a 4-substituted-3-aldehyde-2-methylbenzoate compound, which is a fenpyroxetine intermediate.
  • Topramezone is a benzoyl pyrazolone herbicide first developed by BASF. It belongs to the class of hydroxyphenylpyruvate dioxidase (HPPD) inhibitors [1-3]. Its English common name is topramezone, its Chinese name is topramezone or benpyrazoline, and its trade name is CampusR or "Baowei”. It can effectively control annual grass weeds and broadleaf weeds in corn fields and is safe for corn. However, its scope of use has gradually expanded to crops such as rice and sugarcane, and it can be safely used in combination with other pesticides.
  • HPPD hydroxyphenylpyruvate dioxidase
  • topramezone In 2018, the global topramezone market size was approximately US$109 million, and the total amount of technical application was approximately 269.35 tons, of which the corn field market accounted for 65.55% and other crops accounted for approximately 34.45%. Topramezone has excellent efficacy and broad market prospects, but its extremely difficult synthesis process makes it expensive and thus limits its widespread use.
  • the bromination step in this route has low selectivity, which makes separation and purification after the reaction difficult;
  • n-butyl lithium is used to react under ultra-low temperature conditions of -100 to -60°C, which makes industrial production difficult;
  • the starting materials in this route are also difficult to source. During the reaction of hydroxylamine and nitrile group, a large amount of impurities are inevitably produced due to the dual reactive functional groups of hydroxylamine.
  • 3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)benzoic acid is a common and important intermediate compound for preparing fenpyrazone. Studying its suitable preparation method and reducing the synthesis cost of fenpyrazone are hot issues that technicians in this field have been studying.
  • the present invention provides a 3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)benzoic acid having mild process conditions, green and environmentally friendly production process, and high yield. Preparation method of benzoic acid.
  • the present invention provides a method for preparing 3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)benzoic acid, which adopts the following technical scheme: hydrolyzing a compound of formula (VI) to obtain a compound of formula (VII); Wherein, R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group.
  • X1 is chlorine or bromine
  • X2 is -SCH3 , -SCH2COOH or -SO2CH3
  • R1 is a C1 - C4 alkyl group
  • R2 is H, -COOCH3 , -COOC2H5 or -COOC( CH3 ) 3 .
  • Step (1) reacting the compound represented by general formula (I) with a sulfur-containing compound under alkaline conditions to prepare a compound represented by formula (II);
  • Step (2) subjecting the compound represented by formula (II) to an oximation reaction with hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate under alkaline conditions to obtain a compound represented by formula (III);
  • Step (3) the compound represented by formula (III) is reacted with an olefinic compound in the presence of an oxidant and a base through 1,3-dipolar addition to obtain a compound represented by formula (IV); the olefinic compound is Wherein, R 2 is H, -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 or -COOC(CH 3 ) 3 .
  • Step (4) preparing a compound of formula (V) from a compound of formula (IV);
  • formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV) and formula (V) are as follows: Wherein, X1 is chlorine or bromine, X2 is -SCH3 , -SCH2COOH or -SO2CH3 , R1 is a C1 - C4 alkyl group, and R2 is H, -COOCH3 , -COOC2H5 or -COOC( CH3 ) 3 .
  • the production process of the invention has mild conditions, is green and environmentally friendly, has a high yield, is more suitable for industrial production, and can greatly reduce production costs.
  • the alkyl or alkane in the present invention refers to a straight-chain or branched alkyl, preferably a C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • HMPA hexamethylphosphoric triamide
  • NMP means N-methylpyrrolidone
  • DMSO means dimethyl sulfoxide
  • NBS stands for N-bromosuccinimide
  • NCS stands for N-chlorosuccinimide
  • TEMPO stands for 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxide.
  • a general aspect of the present invention provides a method for preparing 3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)benzoic acid, comprising the following steps:
  • R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the compound of formula (VI) is obtained by converting the compound of formula (V).
  • X 2 in formula (V) is -SCH 3 or -SCH 2 COOH
  • the compound of formula (V) is oxidized by an oxidant to obtain the compound of formula (VI);
  • X 2 in formula (V) is -SO 2 CH 3
  • the compounds of formula (VI) and formula (V) are the same;
  • X1 is chlorine or bromine
  • X2 is -SCH3 , -SCH2COOH or -SO2CH3
  • R1 is a C1 - C4 alkyl group.
  • the preparation of the compound of formula (V) comprises the following steps:
  • Step (1) reacting the compound represented by general formula (I) with a sulfur-containing compound in the presence of a base to prepare a compound of formula (II); wherein the sulfur-containing compound is one of a thiolating agent, methyl mercaptan or a salt thereof, or sodium methanesulfinate;
  • Step (2) subjecting the compound represented by formula (II) to an oximation reaction with hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate in the presence of a base to obtain a compound represented by formula (III);
  • Step (3) the compound represented by formula (III) is reacted with an olefinic compound in the presence of an oxidant and a base through 1,3-dipolar addition to obtain a compound represented by formula (IV); the olefinic compound is
  • Step (4) preparing a compound of formula (V) from a compound of formula (IV);
  • formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV) and formula (V) are as follows: Wherein, X1 is chlorine or bromine, X2 is -SCH3 , -SCH2COOH or -SO2CH3 , R1 is a C1 - C4 alkyl group, and R2 is H, -COOCH3 , -COOC2H5 or -COOC( CH3 ) 3 .
  • the base described in step (1) is one or more of sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, ammonium acetate, and sodium acetate, and the sulfur-containing compound is one of sodium methyl mercaptan, sodium methyl sulfinate, and thioglycolic acid;
  • the reaction in step (1) is carried out in a solvent, and the solvent is one or more of DMSO, HMPA, THF, CH3CN, 1,4-dioxane, NMP, and acetone, and the reaction temperature is 20-80°C;
  • the molar ratio of formula (I): base: sulfide is 1:0.1-3:1-10.
  • the sulfur-containing compound in step (1) is a thiolating agent
  • the thiolating agent is one of sodium sulfide, sodium hydrosulfide, hydrogen sulfide, and thiourea hydrochloride
  • the compound represented by formula (I) reacts with the thiolating agent under alkaline conditions, and then undergoes a methylation reaction to obtain the compound of formula (II), wherein the methylating agent is one or more of iodomethane, dimethyl sulfate, and dimethyl carbonate, and the reaction is carried out in an organic solvent, which is one or more of DMSO, HMPA, THF, CH3CN, 1,4-dioxane, NMP, and acetone; and the reaction temperature is 20-80°C.
  • the preparation reaction of the compound of formula (V) above, the reaction of step (2) is carried out in a solvent, and the solvent is one or more of DCM, DCE, water, acetonitrile, tetrahydrofuran, DMSO, HMPA, THF, 1,4-dioxane and NMP Solvent; the base is one or more of sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide; the molar ratio of the base to hydroxylamine sulfate or hydroxylamine hydrochloride is 1-2:1.
  • the base in step (3) is an organic base or an inorganic base
  • the inorganic base is one or more of sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate and potassium bicarbonate
  • the organic base is one or more of triethylamine, pyridine and sodium acetate
  • the reaction temperature is -10-30°C
  • the reaction is carried out in a solvent, the solvent is one or more of dichloromethane (DCM), (dichloroethane) DCE and chloroform
  • the oxidant is preferably one or more of sodium hypochlorite, NBS and NCS.
  • formula (IV) is the same as formula (V); when R 2 is -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 or -COOC(CH 3 ) 3 , formula (IV) is hydrolyzed to prepare the compound of formula (V); the hydrolysis reaction is carried out in a solvent, and the solvent is one or more of methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, toluene and DCE; the hydrolysis reaction can be carried out in the presence of an acid or a base, and the acid is preferably sulfuric acid, acetic acid and phosphoric acid, and the base is preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide; the hydrolysis reaction temperature is 30-100°C.
  • X 2 when X 2 is -SCH 3 or -SCH 2 COOH, it is preferably hydrolyzed under acidic conditions, which will not affect the subsequent oxidation reaction; when X 2 is -SO 2 CH 3 , it is preferably hydrolyzed under alkaline conditions.
  • the compound of formula (V) is oxidized by an oxidant to obtain the compound of formula (VI), wherein the oxidant is a hypochlorite and a peroxide compound, preferably sodium hypochlorite and hydrogen peroxide; a catalyst is preferably added during the oxidation process, wherein the catalyst is one or more combinations of TEMPO, sulfuric acid, acetic acid, sodium tungstate, etc.; the amount of the catalyst is 1%-50% of the weight of the compound of formula (V), and the amount of the oxidant is 1-5 times the weight of the compound of formula (V); the reaction temperature is 60-90°C.
  • the oxidant is a hypochlorite and a peroxide compound, preferably sodium hypochlorite and hydrogen peroxide
  • a catalyst is preferably added during the oxidation process, wherein the catalyst is one or more combinations of TEMPO, sulfuric acid, acetic acid, sodium tungstate, etc.
  • the amount of the catalyst is 1%-50% of the
  • the reaction conditions for hydrolyzing the compound of formula (VI) to obtain the compound of formula (VII) are hydrolysis in an organic solvent in the presence of a base
  • the solvent is an organic solvent, preferably toluene and xylene
  • the base is an inorganic base, preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • the reaction temperature is 100-120° C.
  • the reaction time is 1-5 hours.
  • the method for preparing 3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)benzoic acid according to the present invention can obtain a higher reaction conversion rate and selectivity, and the cost is greatly reduced.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式VII所示的3-(4,5-二氢-3-异恶唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的制备方法，其合成路线如下：其中，X1为氯或溴，X2为-SCH3、-SCH2COOH或-SO2CH3，R1为C1-C4的烷基，R2为H、-COOCH3、-COOC2H5或-COOC(CH3)3。本发明制备方法克服了现有技术制备过程中存在三废量大、成本高、生产环境恶劣等缺点，工艺路线绿色环保，更适合工业化生产。

Description

一种除草剂中间体的制备方法 技术领域
本发明属于农药中间体化合物制备技术领域，具体涉及苯唑草酮中间体4-取代-3-醛基-2-甲基苯甲酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
苯唑草酮是巴斯夫首创研制的苯甲酯吡唑酮类除草剂，属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)类抑制剂[1-3]。其英文通用名称为topramezone，中文名称为苯唑草酮或苯吡唑草酮，商品名为CampusR或“苞卫”。能有效防除玉米地一年生禾本科杂草和阔叶杂草，对玉米安全，但其使用范围也已逐渐扩大至水稻及甘蔗等作物，且与其他农药可安全进行复配使用。2018年全球苯唑草酮市场规模约为1.09亿美元，原药应用总量约为269.35t，其中玉米田市场占比65.55％，其他作物约占34.45％。苯唑草酮具有优异的药效和广阔的市场前景，但其难度极高的合成工艺使其售价高昂并因此限制了它的广泛使用。
目前报道的苯唑草酮的制备工艺主要是以下两条：
路线1：
路线2：
其中路线1中化合物(8)的制备(参见专利：US20026469176)需要经过超低温反应构建异噁唑环，同时该路线还用到剧毒的一氧化碳和昂贵的金属钯催化剂，导致成本居高不下。路线2中化合物(7)报道有以下的制备方法：
1)参见专利：US6100421
本路线中溴代反应步骤选择性低，导致反应后分离和纯化困难；
2)参见专利：CN201410083163
本路线中起始原料的来源困难，也是参照US20026469176中的方法制备，同时在转变为羧基的过程中用到正丁基锂在-100～-60℃的超低温条件下反应，工业化生产困难；
3)参见专利：CN201910517379
本路线中的起始原料同样来源困难，在羟胺和腈基的反应过程中由于羟胺有双反应官能团，不可避免的产生大量杂质。
综上，现有方法在制备苯唑草酮中间体化合物时，存在三废量大、成本高、生产环境恶劣等缺点。
3-(4,5-二氢-3-异恶唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸是制备苯唑草酮一种常规的重要的中间体化合物，研究其合适的制备方法，降低苯唑草酮的合成成本，是本领域技术人员一直在研究的热点问题。
发明内容
针对现有技术中制备3-(4,5-二氢-3-异恶唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的工艺存在的工艺条件苛刻，生产工艺不环保，收率低等问题。本发明提供一种工艺条件温和，生产工艺绿色环保，收率高的3-(4,5-二氢-3-异恶唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基) 苯甲酸制备方法。
本发明提供一种制备3-(4,5-二氢-3-异恶唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的方法，采用如下技术方案：将式(VI)化合物水解制得式(VII)化合物， 其中，R1为C1-C4的烷基。
进一步地，当式(V)中X2为-SCH3或-SCH2COOH时，将式(V)化合物通过氧化剂氧化制得式(VI)化合物；
当式(V)中X2为-SO2CH3时式(V)和式(VI)相同，
其中，X1为氯或溴，X2为-SCH3、-SCH2COOH或-SO2CH3，R1为C1-C4的烷基，R2为H、-COOCH3、-COOC2H5或-COOC(CH3)3。
进一步地，式(V)化合物的制备包括如下步骤：
步骤(1)，将通式(I)所示的化合物在碱性条件下和含硫化合物反应来制备式(II)化合物；
步骤(2)，将式(II)所示化合物在碱性条件下与盐酸羟胺或硫酸羟胺进行肟化反应制得式(III)化合物；
步骤(3)，将式(III)所示化合物在氧化剂和碱存在条件下与烯类化合物经过1,3-偶极加成得式(IV)化合物；所述的烯类化合物为其中，R2为H、-COOCH3、-COOC2H5或-COOC(CH3)3。
步骤(4)，由式(IV)化合物制备得式(V)化合物；
其中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)结构如下： 其中，X1为氯或溴，X2为-SCH3、-SCH2COOH或-SO2CH3，R1为C1-C4的烷基，R2为H、-COOCH3、-COOC2H5或-COOC(CH3)3。
本发明有益效果
本发明生产工艺条件温和，生产工艺绿色环保，收率高，更适合工业化生产，可以极大地降低了生产成本。
具体实施方式
在下文中，详细地描述本发明的实施例。然而，这些实施例是示范性的，本发明不限于此，且本发明是由权利要求的范围定义。
如本文中所使用，当未另外提供具体定义时，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有如下含义。
本发明中的烷基或烷烃是指直链或支链烷基，优选C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
HMPA表示六甲基磷酰三胺；
NMP表示N-甲基吡咯烷酮；
DMSO表示二甲亚砜；
NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺；
NCS表示N-氯代琥珀酰亚胺；
TEMPO表示2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
本发明总的一方面提供一种3-(4,5-二氢-3-异恶唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
将式(VI)化合物水解制得式(VII)化合物，其中，
其中，R1为C1-C4的烷基。
上述反应中，i)式(VI)化合物通过式(V)转化得到，当式(V)中X2为-SCH3、-SCH2COOH时，将式(V)所示的化合物通过氧化剂氧化制得式(VI)化合物；ii)当式(V)中X2为-SO2CH3时，式(VI)和式(V)化合物相同；
其中，X1为氯或溴，X2为-SCH3、-SCH2COOH或-SO2CH3，R1为C1-C4的烷基。
上述反应中，式(V)化合物的制备包括如下步骤：
步骤(1)，将通式(I)所示的化合物在碱存在条件下和含硫化合物反应来制备式(II)化合物；其中含硫化合物为巯基化试剂、甲硫醇或其盐或甲基亚磺酸钠中一种；
步骤(2)，将式(II)所示化合物在碱存在条件下与盐酸羟胺或硫酸羟胺进行肟化反应制得式(III)化合物；
步骤(3)，将式(III)所示化合物在氧化剂和碱存在条件下与烯类化合物经过1,3-偶极加成得式(IV)化合物；所述的烯类化合物为
步骤(4)，由式(IV)化合物制备得到式(V)化合物；
其中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)结构如下： 其中，X1为氯或溴，X2为-SCH3、-SCH2COOH或-SO2CH3，R1为C1-C4的烷基，R2为H、-COOCH3,-COOC2H5或-COOC(CH3)3。
上述式(V)化合物的制备反应，步骤(1)所述的碱为碳酸氢钠，碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、醋酸铵、醋酸钠中一种或多种，所述含硫化合物为甲硫醇钠、甲基亚磺酸钠、巯基乙酸中一种；步骤(1)的反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMSO、HMPA、THF、CH3CN、1,4-二氧六环、NMP、丙酮一种或多种溶剂，反应温度为20-80℃；式(I)：碱：含硫化物所需的摩尔比为1:0.1-3:1-10。
上述式(V)化合物的制备反应中，当步骤(1)中含硫化合物为巯基化试剂，巯基化试剂为硫化钠、硫氢化钠、硫化氢、硫脲盐酸盐中一种时，式(I)所示的化合物在碱性条件下与巯基化试剂反应后，再通过甲基化反应制得式(II)，其中，所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中一种或多种，反应在有机溶剂中进行，所述溶剂为DMSO、HMPA、THF、CH3CN、1,4-二氧六环、NMP和丙酮一种或多种溶剂；反应温度为20-80℃。
上述式(V)化合物的制备反应，步骤(2)的反应在溶剂中进行，所述溶剂为DCM、DCE、水、乙腈、四氢呋喃、DMSO、HMPA、THF、1,4-二氧六环和NMP一种或多种 溶剂；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中一种或多种；所述碱的量与硫酸羟胺或盐酸羟胺的摩尔比为1-2:1。
上述式(V)化合物的制备反应，步骤(3)所述的碱为有机碱或无机碱，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、吡啶和乙酸钠中一种或多种；反应温度为-10-30℃；反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷(DCM)、(二氯乙烷)DCE和氯仿中一种或多种；所述氧化剂优选次氯酸钠、NBS和NCS中一种或多种。
上述式(V)化合物的制备反应，步骤(4)中当R2为H时，式(IV)和式(V)相同，当R2为-COOCH3、-COOC2H5或-COOC(CH3)3时，将式(IV)水解制备得到式(V)化合物，所述的水解反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯和DCE中一种或多种；水解反应可以在酸或碱存在的条件下进行，所述的酸优选硫酸、醋酸和磷酸，所述的碱优选氢氧化钠和氢氧化钾；水解反应温度为30-100℃。研究发现，当X2为-SCH3、-SCH2COOH时，优选在酸性条件水解，不会影响后面的氧化反应，当X2为-SO2CH3时优选碱性条件下水解。
上述当式(V)中X2为-SCH3或-SCH2COOH时，将式(V)化合物通过氧化剂氧化制得式(VI)化合物的反应，所述氧化剂次氯酸盐和过氧化合物，优选次氯酸钠和过氧化氢；在氧化过程中优选加入催化剂，所述催化剂为TEMPO，硫酸，醋酸，钨酸钠等一种或多种组合；催化剂用量为式(V)重量用量的1％-50％，氧化剂为为式(V)重量用量的1-5倍；反应温度为60-90℃。
上述反应中，式(VI)化合物水解制得式(VII)化合物的反应条件是在有机溶剂中，碱存在下水解，所述的溶剂为有机溶剂，优选甲苯和二甲苯，所述的碱为无机碱，优选氢氧化钠和氢氧化钾，反应温度100-120℃，反应时间1-5小时。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中反应物和产物的量通过液相色谱(Agilent HPLC 1260)测得。以下实施例中，反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％
实施例1
化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-氯苯甲酸乙酯22.6g，8.4g碳酸氢钠，加入100g HMPA，升温至50℃缓慢滴加105g 20％的甲硫醇钠，滴加完保温半小时，中控反应完全后，加入300g DCM萃取分层，定量收率93％。
化合物(E)-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯23.8g，溶于200g乙腈中，加入7.9g碳酸钠，9g盐酸羟胺，室温搅拌5小时，反应结束后，浓缩溶剂，加入100g水，100g DCM萃取分层，浓缩有机相，得到化合物，收率98％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在高压釜中加入25.3g化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯，4.2g碳酸氢钠，200gDCM，-5℃缓慢滴加280g 8％的次氯酸钠溶液，滴加完保温半小时，然后往高压釜中通入4MPa乙烯气体，不断补气至高压釜气压不再降低，反应结束后，调节反应液pH至4-5，静置分层，旋干有机相，收率94％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯27.9g，加入200g甲苯，1g浓硫酸，3g醋酸，0.3g钨酸钠，升温至75℃，缓慢滴加45.5g 30％的双氧水，滴加完后，升温至回流3小时，反应结束后，冷却静置分层，定量收率90％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯31.1g，加入200g甲苯，80g 10％的氢氧化钠溶液，升温至回流2小时，反应结束后静置分层，调节水相pH至2-3，析出白色固体，收率97％。
实施例2
化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-溴苯甲酸乙酯27g，8.4g碳酸氢钠，加入100g DMSO，室温下缓慢滴加105g 20％的甲硫醇钠，滴加完保温半小时，中控反应完全后，加入300g DCM萃取分层，定量收率89％。
化合物(E)-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯23.8g，溶于200g DCM中，加入8.4g碳酸氢钠，9g盐酸羟胺，室温搅拌5小时，反应结束后，浓缩溶剂，加入200g水，萃取分层，浓缩有机相，得到化合物，收率97％。
化合物3-(3-(乙氧基羰基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-羧酸甲酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯25.3g，加入200g DCM，4.2g碳酸氢钠，0℃缓慢滴加280g 8％的次氯酸钠溶液，滴加完保温半小时，继续滴加12.9g丙烯酸甲酯，滴加完保温反应3小时，反应完全后调节pH至4-5，静置分层，浓缩有机相，收率88％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(3-(乙氧基羰基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-羧酸甲酯33.7g，加入30g醋酸，0.3g硫酸，升温至回流，反应完全后加入DCM萃取分层，浓缩有机相，收率90％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(3-(乙氧基羰基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-羧酸甲酯27.9g，加入200g甲苯，1g浓硫酸，3g醋酸，0.3g钨酸钠，升温至75℃，缓慢滴加45.5g 30％的双氧水，滴加完后，升温至回流3小时，反应结束后，冷却静置分层，定量收率90％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(3-(乙氧基羰基)-2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-羧酸甲酯31.1g，加入200g甲苯，80g 10％的氢氧化钠溶液，升温至回流2小时，反应结束后静置分层，调节水相pH至2-3，析出白色固体，收率97％。
实施例3
化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物(I)27g，加入100g乙腈，室温下加入13g甲基亚磺酸钠，加完升温至40℃反应3小时，中控反应完全后，加入300g DCM萃取分层，定量收率83％。
化合物(E)-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯27g，溶于200g DCM中，加入8.4g碳酸氢钠，9g盐酸羟胺，室温搅拌5小时，反应结束后，浓缩溶剂，加入200g水，萃取分层，浓缩有机相，得到化合物，收率94％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在高压釜中加入28.5g化合物(E)-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯，4.2g碳酸氢钠，200gDCM，-5℃缓慢滴加280g 8％的次氯酸钠溶液，滴加完保温半小时，然后往高压釜中通入4MPa乙烯气体，不断补气至高压釜气压不再降低，反应结束后，调节反应液pH至4-5，静置分层，旋干有机相，收率95％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯31.1g，加入200g甲苯，80g 10％的氢氧化钠溶液，升温至回流2小时，反应结束后静置分层，调节水相pH至2-3，析出白色固体，收率97％。
实施案例4
化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物(I)22.6g，8.4g碳酸氢钠，加入100g DMSO，升温至30℃缓慢滴加105g 20％的甲硫醇钠，滴加完保温半小时，中控反应完全后，加入300g DCM萃取分层，定量收率91％。
化合物(E)-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯23.8g，溶于200g DCM中，加入6g氢氧化钠，9g盐酸羟胺，室温搅拌5小时，反应结束后，浓缩溶剂，加入200g水，萃取分层，浓缩有机相，得到化合物，收率93％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在高压釜中加入25.3g化合物(E)-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯，15.2g三乙胺，200g DCM，19g NBS，加完至30℃保温半小时，然后降温至0℃然后往高压釜中通入4MPa乙烯气体，不断补气至高压釜气压不再降低，反应结束后，调节反应液pH至4-5，静置分层，旋干有机相，收率91％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯27.9g，加入200g甲苯，1g浓硫酸，3g醋酸，0.3g钨酸钠，升温至75℃，缓慢滴加45.5g 30％的双氧水，滴加完后，升温至回流3小时，反应结束后，冷却静置分层，定量收率90％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯31.1g，加入200g甲苯，80g 10％的氢氧化钠溶液，升温至回流2小时，反应结束后静置分层，调节水相pH至2-3，析出白色固体，收率97％。
实施案例5
化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物(I)27g，8.4g碳酸氢钠，加入100g乙腈，11.2g硫化钠，升温至40℃反应5小时，后降温至30℃，缓慢滴加12.6g硫酸二甲酯，中控反应完全后，加入300g DCM萃取分层，100g水定量收率85％。
化合物(E)-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯23.8g，溶于200g DCM中，加入12.6g碳酸氢钠，9g盐酸羟胺，室温 搅拌5小时，反应结束后，浓缩溶剂，加入200g水，萃取分层，浓缩有机相，得到化合物，收率95％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯的合成
在高压釜中加入28.5g化合物3-甲酰基-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯，4.2g乙酸钠，200g DCM，-5℃缓慢滴加280g 8％的次氯酸钠溶液，滴加完保温半小时，然后往高压釜中通入4MPa乙烯气体，不断补气至高压釜气压不再降低，反应结束后，调节反应液pH至4-5，静置分层，旋干有机相，收率91％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸乙酯27.9g，加入200g甲苯，1g浓硫酸，3g醋酸，0.3g钨酸钠，升温至75℃，缓慢滴加45.5g 30％的双氧水，滴加完后，升温至回流3小时，反应结束后，冷却静置分层，定量收率90％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯31.1g，加入200g甲苯，80g 10％的氢氧化钠溶液，升温至回流2小时，反应结束后静置分层，调节水相pH至2-3，析出白色固体，收率97％。
实施案例6
化合物2-((4-(乙氧羰基)-2-甲酰基-3-甲基苯基)硫代)乙酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物(I)22.6g,50g DMSO，21g三乙胺，9.2g的2-巯基乙酸，升温至60℃反应，反应完全后加入100g水，300gDCM，调节pH至3-4，萃取分层，收率82％。
化合物(E)-2-((4-(乙氧基羰基)-2-((羟基亚氨基)甲基)-3-甲基苯基)硫代)乙酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物2-((4-(乙氧羰基)-2-甲酰基-3-甲基苯基)硫代)乙酸28.2g，溶于200g DCM中，加入21.2g碳酸氢钠，9g盐酸羟胺，室温搅拌5小时，反应结束后，浓缩溶剂，加入200g水，调节pH至3-4，萃取分层，浓缩有机相，得到化合物，收率91％。
化合物2-((2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基苯基)硫代)乙酸的合成
在高压釜中加入32.9g化合物(E)-2-((4-(乙氧基羰基)-2-((羟基亚氨基)甲基)-3-甲基苯基)硫代)乙酸，8.4g碳酸氢钠，200g DCM，-5℃缓慢滴加280g 8％的次氯酸钠溶液，滴加完保温半小时，然后往高压釜中通入4MPa乙烯气体，不断补气至高压釜气压不再降低，反应结束后，调节反应液pH至4-5，静置分层，旋干有机相，收率89％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物2-((2-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基苯基)硫代)乙酸27.9g，加入200g甲苯，1g浓硫酸，3g醋酸，0.3g钨酸钠，升温至75℃，缓慢滴加45.5g 30％的双氧水，滴加完后，升温至回流3小时，反应结束后，冷却静置分层，定量收率88％。
化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的合成
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中称取化合物3-(4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯31.1g，加入200g甲苯，80g 10％的氢氧化钠溶液，升温至回流2小时，反应结束后静置分层，调节水相pH至2-3，析出白色固体，收率97％。
根据本发明所述的制备3-(4,5-二氢-3-异恶唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸的方法可以获得较高的反应转化率和选择性。成本大大降低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

  1. 一种式(VII)制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(VI)化合物水解制得式(VII)化合物，其中，R1为C1-C4的烷基。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(VI)通过式(V)制备得到，
    i)当式(V)中X2为-SCH3和-SCH2COOH时，将式(V)所示的化合物通过氧化剂氧化制得式(VI)化合物；
    ii)当式(V)中X2为-SO2CH3时，式(V)和式(VI)相同；
    其中，X1为氯或溴，X2为-SCH3、-SCH2COOH或-SO2CH3，R1为C1-C4的烷基。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，式(V)化合物的制备包括如下步骤：
    步骤(1)，将式(I)化合物在碱存在条件下和含硫化合物反应来制备式(II)化合物，其中含硫化合物为巯基化试剂、甲硫醇或其盐、甲基亚磺酸钠中一种；
    步骤(2)，将式(II)化合物在碱存在条件下与盐酸羟胺或硫酸羟胺进行肟化反应制得式(III)化合物；
    步骤(3)，将式(III)化合物在氧化剂和碱存在条件下与烯类化合物经过1,3-偶极加成得式(IV)化合物；所述的烯类化合物为
    步骤(4)，由式(IV)化合物制备得式(V)化合物；
    其中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)结构如下： 其中，X1为氯或溴，X2为-SCH3、-SCH2COOH或-SO2CH3，R1为C1-C4的烷基，R2为H、-COOCH3、-COOC2H5或-COOC(CH3)3。
  4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(1)所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、醋酸铵、醋酸钠中一种或多种，所述含硫化合物为甲硫醇钠、甲基亚磺酸钠和巯基乙酸中一种；步骤(1)的反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMSO、HMPA、THF、CH3CN、1,4-二氧六环、NMP和丙酮一种或多种溶剂，反应温度为20-80℃；式(I)：碱：含硫化物所需的摩尔比为1:0.1-3:1-10。
  5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(2)的反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、水、乙腈、四氢呋喃、DMSO、HMPA、THF、1,4-二氧六环和NMP一种或多种溶剂；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中一种或多种；所述碱的量与硫酸羟胺或盐酸羟胺的摩尔比为1-2:1。
  6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(3)所述的碱为有机碱或无机碱，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、吡啶和乙酸钠中一种或多种；反应温度为-10-30℃；反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)和氯仿中一种或多种；所述氧化剂为次氯酸钠，NBS，NCS中一种或多种。
  7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(4)中当式(IV)中R2为-COOCH3、-COOC2H5或-COOC(CH3)3时，将(IV)水解制备式(V)化合物，所述的水解反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯和二氯乙烷中一种或多种；水解反应可以在酸或碱存在的条件下进行，所述的酸优选硫酸、醋酸、磷酸中一种，所述的碱优选氢氧化钠和氢氧化钾中一种；水解反应温度为30-100℃。
  8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，当式(V)中X2为-SCH3和-SCH2COOH时，将式(V)所示的化合物通过氧化剂氧化制得式(VI)化合物，所述氧化剂优选次氯酸钠和过氧化氢；在氧化过程中优选加入催化剂，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、硫酸、醋酸和钨酸钠等一种或多种组合；催化剂用量为式(V)重量用量的1％-50％，氧化剂为为式(V)重量用量的1-5倍；反应温度为60-90℃。
  9. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当步骤(1)中含硫化合物为巯基化试剂时，所述的巯基化试剂为硫化钠、硫氢化钠、硫化氢、硫脲盐酸盐中一种时，式(I)所示的化合物在碱性条件下与巯基化试剂反应后，再通过甲基化反应制得式(II)，其中，所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中一种或多种，反应在有机溶剂中进行，所述溶剂为DMSO、HMPA、THF、CH3CN、1,4-二氧六环、NMP和丙酮一种或多种溶剂；反应温度为20-80℃。
  10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(VI)化合物在有机溶剂中，碱存在下水解得到式(VII)化合物，所述的溶剂为有机溶剂，优选甲苯和二甲苯，所述的碱为无机碱，优选氢氧化钠和氢氧化钾，反应温度100-120℃，反应时间1-5小时。
PCT/CN2023/126315 2022-10-28 2023-10-24 一种除草剂中间体的制备方法 WO2024088280A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211331141.2A CN117986198A (zh) 2022-10-28 2022-10-28 一种除草剂中间体的制备方法
CN202211331141.2 2022-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024088280A1 true WO2024088280A1 (zh) 2024-05-02

Family

ID=90830028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/126315 WO2024088280A1 (zh) 2022-10-28 2023-10-24 一种除草剂中间体的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117986198A (zh)
WO (1) WO2024088280A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091858A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzisothiazoles useful for treating or preventing hcv infection
CN107652247A (zh) * 2017-11-15 2018-02-02 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2‑甲基‑3‑[4,5‑二氢异噁唑]‑4‑甲磺酰基苯甲酸乙酯的制备方法
CN110105349A (zh) * 2019-04-29 2019-08-09 河北科技大学 苯唑草酮杂质的合成方法及其应用
CN115028596A (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备苯唑草酮中间体的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091858A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzisothiazoles useful for treating or preventing hcv infection
CN107652247A (zh) * 2017-11-15 2018-02-02 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2‑甲基‑3‑[4,5‑二氢异噁唑]‑4‑甲磺酰基苯甲酸乙酯的制备方法
CN110105349A (zh) * 2019-04-29 2019-08-09 河北科技大学 苯唑草酮杂质的合成方法及其应用
CN115028596A (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备苯唑草酮中间体的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
W. M. GOŁȨBIEWSKI: "New fragmentation of 2-isoxazoline-5-carboxylic acid chlorides", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC., US, vol. 43, no. 2, 1 March 2006 (2006-03-01), US , pages 509 - 513, XP093163916, ISSN: 0022-152X, DOI: 10.1002/jhet.5570430240 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117986198A (zh) 2024-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110183392B (zh) 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体
CN110922367A (zh) 一种苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法
JPH0477747B2 (zh)
NO163403B (no) Trisubstituerte benzosyre-mellomprodukter.
WO2023201802A1 (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
US20030149276A1 (en) Preparation of -4-thioalkybrobenzene derivatives
AU593742B2 (en) Preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
CN105566237B (zh) 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法
CN108373468B (zh) 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法
CN102690194B (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
WO2024088280A1 (zh) 一种除草剂中间体的制备方法
CN112390725B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
JPS612757A (ja) ２−アミノ−５−ニトロフエノ−ル誘導体の製造方法
CN115417753B (zh) 一种美利曲辛及其中间体的合成方法
CN108707100B (zh) 一种艾瑞昔布中间体以及艾瑞昔布的制备方法
CN111410654B (zh) 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
CN114957233A (zh) 砜吡草唑及其制备方法
US20240059707A1 (en) Process for the preparation of pyrazole-oxadiazepine
CN111807997B (zh) 一种n-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法
WO2024088279A1 (zh) 一种苯唑草酮中间体的制备方法
CN116947837A (zh) 苯唑草酮中间体及其制备方法
WO1995009165A1 (fr) PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2
CN115385792B (zh) 吡唑类除草剂中间体的制备方法
CN114716428B (zh) 制备砜吡草唑中间体的方法
TW201321387A (zh) 製備二硫雜己環并－四甲醯胺類之方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23881857

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1