PL84478B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-fluoro-D-alaniny, ewentualnie w postaci jej dopuszczalnych farmakologicznie soli.Zwiazki te sa silnymi czynnikami przeciwbakte- ryjnymi, hamujacymi wzrost chorobotwórczych bakterii zarówno Gram-dodatnich jak i Gram- -ujemnych.Sposób wedlug wynalazku dotyczy nowej me¬ tody asymetrycznej, w której 3-fluoro-L-alanine przeksztalca sie w izomer D.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-fluoro-L-alanine poddaje sie w wodnym roz¬ tworze kwasu chlorowcowodorowego reakcji z azo¬ tynem sodu, po czym otrzymany kwas L-2-(chlo- rowco)-3-fluoropropionowego poddaje sie reakcji z amoniakiem, przy czym powstaje 3-fluoro-D-ala- nina albo wymieniony kwas L-2-(chlorowco)-3- -fluoropropionowy poddaje ,sie reakcji z azydkiem sodu w dwumetyloformamidzie, przy czym pow¬ staje kwas D-2-azydo-3-fluoropropionowy, który nastepnie poddaje sie katalitycznemu uwodornie¬ niu z wytworzeniem 3-fluoro-D-alaniny. Wytwo¬ rzona 3- dza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól.. Korzystnie sposób wedlug wynalazku prowadzi sie stosujac roztwór wodny kwasu bromowodoro- wego i poddajac kwas L-2-{bromo)-3-fluoropropio- nowy reakcji z cieklym amoniakiem albo tez pod¬ dajac kwas L-2-(bromo, chloro lub o-tozyloksy)-3- -fhioropropionowy reakcji z amoniakiem.W praktyce sposób wedlug wynalazku realizuje sie w ten sposób, ze 3^fluoro-L-alanine rozpusz¬ cza sie w mocnym (6N) wodnym roztworze kwasu bromowodorowego lub chlorowodorowego i do otrzymanego roztworu dodaje isie porcjamii azotyn sodu. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperatu¬ rze okolo 0°C, w tych warunkach reakcja zachodzi praktycznie calkowicie w ciagu okolo 3 godzin, przy czym powstaje odpowiednio kwas L-2-bromo- -3-fluoropropionowy lub kwas L-2-chloro- 3-fluoro- propionowy.Kwas 2-chlorowco-3-fluoropropionowy latwo od¬ zyskuje sie z kwasnego roztworu reakcyjnego przez elistrakcje z niemieszajacym sie z woda rozpusz¬ czalnikiem organicznym takim jak chlorek metyle¬ nu, oraz odparowanie ekstraktu pod próznia; pozo¬ staly kwas L-2-chlorowco-3-fluoropropionowy oczyszcza sie przez prózniowa destylacje frakcyjna.Kwas L-2-bromo-3-fluoropropionowy lub jego 2-chloroanalog, wzglednie, jesli jest to pozadane, pokrewny kwas Lr-2-o-tosyloksy-3-fluoropropionowy poddaje sie reakcji z amoniakiem lub azydkiem sodu. Reakcja kwasu L-2-chlorowco-3-fluoropro- pionowego z amoniakiem przebiega najkorzystniej w naczyniu cisnieniowym, z zastosowaniem ciek¬ lego amoniaku, w temperaturze w przyblizemti. pokojowej; w tych warunkach reakcja konczy shf zwykle po okolo 5-ciu dniach. Po odparowaniu amoniaku otrzymuje sie 3-*fluoro-D-alanine, która 84 47884 47 3 latwo oczyszcza sie przez rekrystalizacje z mie¬ szaniny izopropanol-woda.Reakcje pólproduktów L-2-chloro lufo L-2-bromo z azydkiem sodowym prowadzi sie najkorzystniej .. wprowadzajac obydwa reagenty razem do dwu- 5 metyloformamidu i mieszajac mase reakcyjna w temperaturze dokladnie pokojowej; w tych wa¬ runkach reakcja faktycznie konczy sie w ciagu okolo 1 dnia; 'powstaly w ten sposób kwas D-2- -azydo-3-fluoropropionowy poddaje sie katalitycz- kj nemu uwodornieniu, podczas którego grupa 2-azy- do redukuje sie do 2-amino, tworzac w ten sposób 3-fluoro^D-alanine. Ten sposób postepowania u- mozliwia bezposrednia przemiane izomeru L-3- -fluoroalaniTiy w izomer-D. 15 Jak wspomniano wyzej, 3-fluoro-D-alanina jest silnym i uzytecznym srodkiem bakteriobójczym, podczas gdy izomeryczna 3-fluoro-L-alanina, cho¬ ciaz wykazuje* dzialanie bakteriobójcze jest naj¬ czesciej izomerem niepozadanym, tak wiec zamiast 20 racemizacji otrzymanego z rozdzielania 3-fluoro- ^DL-alaniny izomeru L, oraz dalszego rozdzielania otrzymanej w ten sposób mieszaniny -DL-, mozna ten izomer L asymetrycznie przeksztalcic, jesli to pozadane, bezposrednio w 3-fluoro-D-alanine. 25 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku bez ograniczenia jego zakresu.Przyklad I. 21,4 g 3-fluoro-L-alaniny roz¬ puszcza sie w 250 ml 6% kwasu bromowodoro- wego. Roztwór oziebia sie do temperatury 0°C 30 i dodaje sie malymi porcjami 22 g azotynu sodu, utrzymujac przez caly czas temperature 0—5°C.Po zakonczeniu dodawania prowadzi sie reakcje w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy 35 sie nad siarczanem magnezu. Chlorek metylenu odparowuje sie pod próznia. Pozostaly kwas L-2- -bromo-3-fluoropropionowy oczyszcza sie poprzez prózniowa destylacje frakcyjna. 3 g kwasu L-2-/bromo-3Kfluoropropionowego u- 40 mieszcza sie w stalowym pojemniku i dodaje sie ml cieklego amoniaku. Pojemnik zamyka sie szczelnie i pozostawia na 5 dni w pokojowej tem¬ peraturze. Amoniak odparowuje sie, a surowaf 3-fluoro-D-alanine oczyszcza sie przez rekrystali- 45 zacje z 50% roztworu izopropanolu w wodzie.Mozna takze rozpuscic 2,0 g kwasu L-2-bromo-3- -fluoropropionowego w 20 ml dwumetyloformarAi- du, dodac 1,0 g azydku sodu i mieszac w tempe¬ raturze 25 Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda i suszy. Do przesaczu dodaje sie okolo 20 ml etanolu, a otrzymany roztwór kwasu D-2-azydo-3- -fluoropropionowego poddaje sie dzialaniu wodoru w obecnosci 0,5 g 5%-;go palladu na weglu. Ka¬ talizator odsacza sie, a plyn odparowuje pod próz¬ nia.Otrzymuje sie surowa 3Kfluoro^D-alanine, która oczyszcza sie przez krystalizacje z 50%-go wod¬ nego roztworu izopropanolu.Przyklad II. 21,4 g 3-fluoro-lalaniny roz¬ puszcza sie w 250 ml 6N kwasu solnego. Roztwór oziebia sie do temperatury 0X1, dodaje sie malymi 4 porcjami 22 g azotynu sodu, utrzymujac tempe¬ rature w granicach 0—5°C. Po zakonczeniu doda¬ wania prowadzi sie reakcje w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy sie nad siarczanem mag¬ nezu. Chlorek metylenu odparowuje sie pod próz¬ nia. Pozostaly kwas L.-2-chloro-3Kfluoropropionowy oczyszcza sie przez prózniowa destylacje frakcyjna. 3,0 g kwasu L-2-chloro-3-fluoropropionowego u- mieszcza sie w pojemniku stalowym i dodaje sie ml cieklego amoniaku. Pojemnik zamyka sie szczelnie i pozostawia na 5 dni w temperaturze pokojowej. Amoniak odparowuje sie, a surowa 3-fluoro-D-alanine oczyszcza sie przez rekrysta¬ lizacje z 50%-go roztworu izapropanolu w wodzie.Mozna takze rozpuscic 2,0 g kwasu L-2-chloro- -3^1uoropropionowego w 20 ml dwumetyloforma- midu, dodac 1,0 g azydku sodu i mieszac w tem¬ peraturze 25^C przez 24 godziny. Nastepnie mie¬ szanine wylewa sie do wody, kwas R-2-azydo-3- -fluoropropionowy uwodornia sie katalitycznie, a otrzymany produkt oczyszcza sie tak, jak opi¬ sano w przykladzie I, otrzymujac 3-fluoro-D-ala¬ nine.Zamiast kwasu L-2-Chloro-3-fluoroHpropionowego, do przedstawionej wyzej reakcji z cieklym amo¬ niakiem mozna uzyc kwas L-2-o-tosyloksy-3-fluo- ropropionowy. PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.