PL80853B1

PL80853B1 -

Info

Publication number: PL80853B1
Application number: PL1970140773A
Authority: PL
Priority date: 1969-05-22
Filing date: 1970-05-21
Publication date: 1975-08-30
Also published as: NO127582B; US3706739A; RO57941A; CH535774A; FI50241B; US3759907A; RO57511A; CS155240B2; FI50241C; US3751413A; CS155241B2; IE34167L; AT297721B; AT297720B; ES379868A1; IL34508A0; ES379869A1; IL34508A; IE34167B1; DE1926075C3

Description

Uprawniony z patentu: Cassella Farbwerke Mainkur AG., Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych pochodnych 1,2,3-benzotriazyn-4/3H/-onów Wynalazek dotyczy isposobu wytwarzania nowych, cennych pod wzgledem faruniakologicznym, zasa¬ dowo podstawionych pochodnych 1,2,3-benzotria- zyin-4/3H/-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R' oznacza zwiazana (przez atom N reszte drugorze- doweij aminy alifatycznej, cyteloalifatycznej, arylo- alifatycznej o 2^-10 atomach C, lub 5—6^1ulb 7-czlo- nowa heterocykliczna zasade azotowa, która obok atomu N zawiera w pierscieniu odpowiednia liczbe g:up metylenowych, j^aik równiez, w poszczególnych przypadkach, dalszy atom N, atom O lub S, RL ozna¬ cza nizsze gruipy alkoksylowe, o 1—4 atomach C, które moga sie znajdowac w pozycji 6,7-lub 6,7,8, R2 ozinacza grupe alkoksyiowa o 1—4 atomach C, m ozinacza liczby 1,2 lub 3, n oznacza liczby 2 lub 3.Zwiazana przez atom N reszte drugorzedowej aminy R' mozna wyprowadzic z szeregu alifaty¬ cznych monoaimin i dwuamin jak dwiuaNkiloaminy, ailkiloaflMilenoaminy, alkilenodwuaminy hydroksy- alkiloaminy i alkoksyafllkiloaminy.Aminami tego rodzaju sa na przyklad: dwumety- Loamina, idwuetyloamina, aHilometyloamina, N,N- dwuetylOHN'Hmetyloetylenodwuamina, N,N-dwuety- lo-N'-metylopiropylenodwuainQina, N-metyloetanolo- amina, N-metylopropanoloaimiina, N-izopiropylosta- noloaimina, Nnbultyloetanoloaimina, N-benzytloetano- Loamina, N-imetylometoksypropyloamina, N-mety- loetoklsylproipyloamina. 20 Cykloalifatycznylmi aminalmi moga byc na przy¬ klad: NnmetylocyMoipropyloamina, Nnmetylocyklo- helksyloamina.Aminy szeregu aryloaUfaltycznego moga byc na przyklad: fenyloalikilo-alkiloaminy, jak banzylome- tyloamina, fenyloetylometyloaimina.Heterocyklicznymi zasadami azotowymi moga byc na przylklad: 5-6- i 7- zasady azotowe, jak pirolidyna, morfolina, tiomor- folina, piperydyna, N-metylopiperazyna, N-fenylo- piperazyna, N-/|3-hydiróksyetylo/-piperaizyna, N-/ !y hydroksypropylo/ipiiperazyna, iszeisciometyleno- imina.Sposób wytwarzania pochodnych 1,2,3-benzotria- zyn-4/3H/-onów wedlug wynalaziku polega na tym ze pochodne l,2,3Hbenzotriazyn-4/3H/-onu o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i n posiadaja wyzej po¬ dane znaczenie, R=R', lub w przypadku gdy R' zawiiera reszte acyloksylowa o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i m maja wyzej podane znaczenie, R moze równiez oznaczac reszte podstawowego zwiaz¬ ku hydroksylowego, acyluje sie kwasem alkoksy- benzoesowym o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i m maja wyzej podane znaczenie, lub jego fun¬ kcjonalna pochodna, itaka, jak jego nizszy alki¬ lowy ester, chlorek, bromek, bezwodnik lub mie¬ szanina bezwodnika kwasu alkoksybenzoesowego z nizszym alifatycznym kwasem karboksylowym, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, 80 853 ^80 853 albo podstawione o-amtinobeinzamidy o wzorze ogólnym 5, w którymi wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, cyiklizuje sie z kwasem azotawym.W pierwszym przypadku przy zastosowaniu pro¬ duktów wyjsciowych, w których zwiazana przez atom N reszta aminy R zawiera grupe hydroksy- alkilowa i przy zastosowaniu 2 moli kwasu alko- ksyibenzeesowego lub jego funkcjonalnej pocho¬ dnej, powstaja odpowiednie dwuesfcry.Konieczne jako produkty wyjsciowe dla pier¬ wszej z podanych reakcji w sposobie wedlug wy¬ nalazku 3-/ y-amino-y-hydraksypropylo/-l,2,3-ben- zOtriiazyn-4/3H/Tony otrzymuje sie gdy a) pochodna 4,2,Mfcnzetriazynonu podstawiona w pozycji 3 przez reszte ^chlorowico-0-hydroksy- piropytówajp, wzorze ogólnym 6, lub odpowiedni zwiazek* epoisydow^ikdikjensuje sie z driugorzedo- wa amina* o waesze.oigoT^ym R-H, lub gdy b) il,2^3-tbenzotriazynon o wzorze ogólnym 7 wprowadza sie w reakcje z y-chlorowco-p-hydro- ksypropyloamina, o wzorze ogólnym Hal-CH2-CH/ /OH/-CH2-R' lub gdy c) pochodna o-aminobsnzamidowa o wzorze ogól¬ nym 8 przeprowadza sie przez dwuazowanie w po¬ chodna 1,2,3-ibenzotniazynonu.Konieczne produkty wyjsciowe dla drugiej re¬ akcji sposobu wedlug wynalazku moga byc wy¬ tworzone w znany sposób analogicznymi metoda¬ mi. Powodujacy cyklizacje kwas azotawy tworzy sie w kwasowym srodowisku reakcji z uzytych azotynów alkalicznych.Pochodne l,2,34enzotiriazyn-4/3H/-onu otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami leczniczymi; posiadaja specyficzne dzia¬ lanie rozszerzajace naczynia wiencowe i pod tym wzgledem przewyzszaja znane substancje tego ro¬ dzaju. 5 Farmakologiczne badanie dzialania rozszerzajace¬ go naczyn wiencowych iprzeprowadzono na psie w oparciu o zmiane ciisnienda tlenu w krw| z na¬ czyn wiencowych wedlug metody opisanej przez W.K.A. Schapera i wspólpracowników (W.K.A 10 Schaper, R. Xhonneu i J.M.Bogaard, „tlber die konttiinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venosen Coronarblut", Naunyra-Schmiedeberg's Arch. exip. Path^u.Pharmak. 245, 383—389 (1963) ).Preparaty badane podano dozylnie uspion$«m, od- 15 dychajacym samoczynnie zwierzetom. Przy takim ukladzie próby, rozszerzenie arterii wiencowych spowodowane badana substancja i zwiazane z tym zwiekszenie przeplywu wiencowego prowadzi do wzrostu cisnienia tlenu w krwi zyl wiencowych- 20 Pomiar cisnienia tlenu zachodzil polarograficznie z elektroda platynowa wedlug Gleichmanna-L.ub- bersa i(U. Gleichmanin i D.W.Lubbers, „Die Messung des Sauerstoffdruciks in Gasen und Fliisisigkeiten mift der Platin-Elektrode unter be- 25 sonderer Berucksicbtigung der Messung im Blut", Pflugers Arch. 271, 431 455 (1960) ). Czestotliwosc serca oznaczano w sposób ciagly elektronicznie z maksymów skurczowych cisnienia krwi tetniczej.Cisnienie krwi tetniczej mierzono w znany sposób 30 przy pomocy elektromanometru tensometrycznego Stafthama w arteria femoralis.W ponizsze;! tablicy przedstawiono wyniki prze¬ prowadzonych badan farmakologicznych. Prepara¬ ty badano zawsze pod postacia ich chlorowodor- 2« ków.Tablica ] Preparat 1 I 3-/y-morfolino-p-/3,4,5-tró|j- metoksybenzokisy /-propylo]- 6,7,8^trójmetoksyJl,2,3-ben- zotriazyn-4/3H/^on 3-[y-/4'-p-3,4,5-itaójimetoksy- benzoksyetylopiperiazyno [1] /-^-/3,4,5-trójmetokisy-iben- zoksy/np(ropylo]-6,7,8-itr6j- metoksy-tlA3-benzotriazyn- 4/3H/-on 3-[y-morfoldno-p-/3,5-dwu- metoksylbenzcfcsy/-propyilo] -6,7^8^trójmetoksy-ly2,3-ben- zotxiazyin-4/3H/-on Dawka smier¬ telna LD 50 ¦g/kg myszy dozyl¬ nie 2 0,2 0,25 0,25 Dozo- wanie mg/tóg dozyll- nie 3 0,5 05 0,5 Maksymalna zmiana cisnie¬ nia tlenu w ikrrwi z zyl wiencowych w°/o 1 w min 4 | 5 | + 1,06 + 109 +!57 <25 G0 16 Maksymalna zmiana czesto¬ tliwosci serca w °/o 6 —1)9 -^5 +a3 w min 7 25 20 H5 Maksymalna zmiana cisnienia krwi (skurczowe -rozkurczowe) w °/o 8 -43/-32 -22/-31 -25/-19 w min 9 25 60 L580 853 5 6 1 3-[y-imoirfo|lkio-P-/3,5-*dwu- m€ftote!sy-4-n-fbuJtoikfsyibeinzo- ksy/-proipyik)]-6,7,8-itr6jime- tokisy-l,2,3Hbenzotriazyn-4- /3H/-om 3-[y-ptiperydyno-J3-/3,4,5- !tr6jimeltoikisyibenz PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych pochodnych l,2,3-benzotriazyn-4/3H/-onów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza zwiazana przez atom N reszte drugorzedowej aminy alifa¬ tycznej, cyMoalifatycznej, airyloalifstycznej o 2—10 atomach C, lub 5-, 8- lub 7-ozlonowa heterocykliczna zasaide azotowa, która obok atomu N w pierscie¬ niu zawiera odpowiednia liczbe grup metyleno¬ wych, jak równiez ewentualnie dalszy atom N, atom O lub S, Rx oznacza nizsze grupy alkoksy- lowe o 1^4 atomach C, które moga sie znajdowac w pozycji 6,7-laib 6,7,8-, R2 oznacza grupe aiko- ksylowa o 1—4 atomach C, m oznacza liczbe 1,2 lub 3 i n oznacza liczby 2 lub 3, znamienny tym, ze pochodne lj2y3-ibenzotriazynon-4/3H/-onu o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R± i n posiadaja wyzej podane znaczenie, R=R' lub w przypadku gdy R' zawiera reszte acyloksylowa o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i m maja wyzej podane znaczenie, R moze równiez oznaczac reszte podstawowego zwiazku hydroksylowego, acyluje sie kwasem al- koksybanzoesowym o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R2 i m maja wyzej podane znaczenie lub jego funkcjonalna pochodna, taka jak jego nizszy alkilowy ester, chlorek, bromek, bezwodnik lub mieszanina bezwodnika kwasu alkoksybenzo- esowego z nizszym alifatycznym kwasem karbo- klsylowym, ewentualnie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas.

2. Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych pochodnych l,2,3-benzotriazyn-4/3H/-onów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawione o-aminobenzamidy o wzorze ogólnym 5, w którym wszystkie symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1, cyklizuje sie z kwasem azotawym. 10 15 20 2580 853 u l *** o I c-o ("On, WZÓR 1 SN-CH2—CH-CH2—R I OH WZÓR 2 ^Vc-o- oy. WZOR 3 HOOC WZÓR 4 C0n-P II ^H-CH,-fH-CH2-R. O c=o (Mb WZÓR 5 o «oo -CH2-CH(OH)-CH,-Hal WZÓR 680 853 o W2C5R 7 NH CH30 O J (R,)n~OC CH2~chCoh)_ch2~r' WZÓR 8 OCH, C^O CH,Q WZÓR 9 OCH. OCH, OCH, O _PCH, 'v* AA /=\ N-CH2-CH-CH2-N N-CH2-CH2-0-CO-^ /~OCH3 ^N O N I c-o OCH3 CH3Q OCH, OCH, WZÓR 10 ,-r- OCH, WZC3R 11 -N O WZÓR 12 OCH, -OC hQkoc,-, OCH, WZ0R 1380 853 ^ -oc -\_^-OC2H5 OC2l WZÓR 14 °C2H5 OCH, WZÓR 15 -o WZÓR 16 -O WZÓR 17 WZÓR 18 ~N ,N-C«Hs N N- WZÓR 19 — N WZÓR 20 CH, -N-CH2-CH2-CH2-0-CH3 WZÓR 2180 853 CH, .N-CH2-CMrCH2-N(caH5)2 WZÓR 22 CH, -N-CH2-C6HS WZÓR 23 CH, —N-CH2-CH=CH2 WZÓR 24 CH, WZÓR 25 CH, -N—CH -CH, •CH, WZÓR 26 OCH, -N N—CH-CH.OOC—d ,)—OCH. OCH3 WZÓR 27 Cena 10 zl RZG — 2594/76 110 egz, A4 PL PL