NO127582B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127582B NO127582B NO01941/70A NO194170A NO127582B NO 127582 B NO127582 B NO 127582B NO 01941/70 A NO01941/70 A NO 01941/70A NO 194170 A NO194170 A NO 194170A NO 127582 B NO127582 B NO 127582B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- shaped
- trimethoxy
- panel
- grooves
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000005253 cladding Methods 0.000 claims 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- DMSSTTLDFWKBSX-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=NNC2=C1 DMSSTTLDFWKBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- JFCITVLHUMNYAL-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)Cl)C=C(C(=C1OC)OC)OC JFCITVLHUMNYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- -1 3-(γ-chloro-3-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3-benzo-triazin-4(3H)-one Chemical compound 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Analogifrémgangsmåte til fremstilling av farma-
kologisk verdifulle, basisk substituerte derivater av l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on.
Oppfinnelsen vedrører en analogifrémgangsmåte til fremstilling av farmakologisk verdifulle, basisk substituerte derivater av l^^-benzotriazin-MStO-on med den generelle formel
R^ betyr lavere alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, som
kan stå i 6,7- eller 6,7,8-stilling,
R2 betyr alkoksy med 1-4 C-atomer,
R-j og Rjj betyr uavhengig av hverandre lavere alkyl, lavere alkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, di-lavere-alkylaminolaverealkyl, cykloalkyl med 3-6 C-atomer i ringen, eller R^ og R^ betyr sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et 0- eller N-atom og eventuelt ved det sistnevnte N-atom inneholder en laverealkyl, fenyl- eller en laverealkoksysubstituert benzoyloksy-laverealkylrest,
m betyr tallene 1, 2 eller 3j og
n. betyr tallene 2 eller 3,
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at enten
a) i, nærvær av et syrebindemiddel acyleres 1,2,3-benzotri-azin-4(3H)-on-derivatene med den generelle formel
hvori R1, R-j og n har overnevnte betydning og R^<»> betyr laverealkyl, laverealkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, di-lavere-alkylaminolaverealkyl, cykloalkyl med 3- til 6-C-atomer i ringen, eller R^ og R^' betyr sammen med N-atomet en 5,6 eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et Ør eller N-atom og . eventuelt i sistnevnte N-atom inneholder en laverealkylrest, fenyl-rest eller en hydroksy-laverealkylrest, med en alkoksybenzosyregruppe med den generelle formel hvori R2 og m har overnevnte betydning resp. et funksjonelt derivat herav, eller b) med salpetersyrling cykliseres substituerte o-aminobenz-amider med den generelle formel
hvori R^, R2, R^, R^, m og n har.overnevnte betydning.
I tilfelle fremgangsmåtevariant a) ved anvendelse av utgangsprodukter hvori den over N-atomet bundne rest av et amin R inneholder en hydroksyalkylgruppe, og ved anvendelse av 2 mol alkoksy-benzosyre resp. et funksjonelt derivat herav oppstår de tilsvarende diestere.
De for fremgangsmåtevariant a) som utgangsprodukter nød-vendige 3- (y-amino- g-hydroksypr opy 1) -1,2,3-benzotriazin- 4 ( 3H) - on fåes når man
a) kondenserer et i 3-stilling med et,y-halogen-Ø-oksypro-pylrest substituert 1,2,3-benzotriazinonderivat med den generelle
eller den tilsvarende epoksyforbindelse med et sekundært amin med den generelle formel R-j-NH-R^ ' , eller b) omsetter et 1.2,3-benzotriazinon med den generelle formel med et -Y-halogen-g-oksypropylamin med den generelle formel eller c) overfører et o-amino-benzamidderivat med den generelle formel
ved diazotering i 1,2,3-benzotriazinonderivatet ifølge oppfinnelsen.
De for fremgangsmåtevariant b) nødvendige utgangsprodukter kan fremstilles på vanlig måte ved hjelp av analogifrem-gangsmåter. Salpetersyrlingen som bevirker cykliseringen, danner seg i surt reaksjonsmedium fra anvendt alkalinitrit.
Derivatene av l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on ifølge oppfinnelsen er verdifulle legemidler som har en spesifikk coronarkar-utvidende virkning og er i denne henseende overlegen overfor
kjente stoffer av denne type.
Den farmakologiske undersøkelse av den coronarkarut-vidende virkning ble gjennomført ved hjelp av forandring av oksygentrykket i coronårvenøst blod ifølge den av W.K.A. Schaper og medar-beidere omtalte metode på hund (se W.K.A. Schaper, R. Xhonneux og J.M. Bogaard "Uber die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venosen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg's arkiv exp. Path.u. Pharmak. 245, 383-389 (1963))- De narkotiserte, spontant åndende dyr får undersøkelsespreparatene applisert intravenøst. Ved denne forsøksanordning førte en gjennom undersøkelsesstoffet frembragte utvidelse av coronararteriene og den dermed forbundne økning av coronargjennomstrømningen til en økning av oksygentrykket i coronår-venøst blod. Målingen av oksygentrykket foregikk polarografisk med en platina-elektrode ifølge Gleichmann-Liibbers (se U. Gleichmann og D.W. Luebbers "Die Messung des Sauerstof f drucks in Gasen und Flussig-keiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berucksichtigung der Messung im Blut", Pflugers arkiv 271, 431-455 (1960)). Hjertefre-kvensen ble bestemt kontinuerlig elektronisk fra systolisk maksima av det arterielle blodtrykk. Det arterielle blodtrykk ble målt på kjent måte med et Statham-strain-gauge-elektromanometer i arteria femoralis.
I følgende tabell er det sammenfattet resultatene av de gjennomførte farmakologiske undersøkelsene. Preparatene ble hver gang undersøkt i form av deres hydroklorider.
Sauerstoffdrucks im venosen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg's arkiv exp. Path.u.Pharmak. 245, 383-389 (1963)). De narkotiserte, spontant åndende dyr får undersøkelsespreparatene applisert intra-venøst. Ved denne forsøksanordning førte en gjennom undersøkelses-stoffet frembragte utvidelse av coronararteriene og den dermed forbundne økning av coronargjennomstrømningen til en økning av oksygentrykket i coronarvenøst blod. Målingen av oksygentrykket foregikk polarografisk med en platina-elektrode ifølge_ Gleichmann-Liibbers (se U. Gleichmann og D.W. Luebbers "Die Messung des Sauerstoffdrucks in Gasen und Plussigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berucksichtigung der Messung im Blut", Pfliigers arkiv 271, 431-455 (1960)). Hjertefrekvensen ble bestemt kontinuerlig elektronisk fra systolisk maksima av det arterielle blodtrykk. Det arterielle blodtrykk ble målt på kjent måte med et Statham-strain-gauge-elektromanometer i arteria femoralis.
I følgende tabell er det sammenfattet resultatene:av de. gjennomførte farmakologiske undersøkelsene. Preparatene ble hver,..7 gang undersøkt i form av deres hydroklorider.
Eksempel 1.
a) 2- nitro- 3, 4, 5~ trimetoksy- N-( Y- klor- g- hydroksy- propyl)- benzamid. 146 g (= 1 mol) 3-klor-l-amino-propanol-(2)-hydroklorid
oppløses i 1000 ml vannfri kloroform og tilsettes 202 g (2 mol) trietylamin. Deretter tildrypper man ved 10-20°C under omrøring en oppløsning av 275i5 g (1 mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksybenzoyl-klorid i 500 ml vannfri kloroform. Deretter omrører man flere timer ved 50°C. Nå avdestillerer man oppløsningsmidlet i vakuum ved 50°C og opptar residuet i 2000 ml eddikester. Eddikesteroppløsningen vasker man flere ganger med vann, tørker deretter over glødet natriumsulfat og fordamper oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum ved 50°C. Det blir tilbake en svakt gulfarget olje,- som krystalliserer etter noen henstand. Ved utdrivning med eter får man 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-(Y_klor-$-hydroksy-propyl)-benzamid i fargeløse krystaller av smp. 78-80°C.
Utbytte: 300 g (= 86% av det teoretiske).
b) 2- amirio- 3, * t, 5- trimetoksy- N- ( y- klor- g- hydroksy- propy1) - benzamid. 34,85 g (0,1 mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-(y-klor-B-hydroksy-propyl)-benzamid oppløses i 200 ml etanol og hydreres etter tilsetning av 5 g Raney-nikkel ved 30-40°C og 60-70 atm. H2~ trykk. Etter 2 timer er hydreringen avsluttet. Man frasuger katalysatoren og inndamper i vakuum ved 50°C. Residuet opptar man i litt absolutt alkohol og blander med alkoholisk saltsyre til kongosur reaksjon. Etter noen henstand frasuger man det utkrystalliserte produkt. Omkrystallisert fra alkohol får man hydrokloridet av 2-amino-3,4 j5-trimetoksy-N-(Y-klor-B-hydroksy-propyl)-benzamid i fargeløse krystaller av spaltningspunkt 173°C.
Utbytte 34 g (96# av det teoretiske).
c) 3-(y-klor-3-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzo-triazin- 4 ( 3H)- on. 70,8 g (0,2 mol) 2-amino-3>4,5-trimetoksy-N-(Y-klor-S-hydroksy-propyl)-benzamid-hydroklorid oppløses i 1000 ml vann og 20 ml kons. saltsyre og diazoteres med en oppløsning av 14 g (0,2 mol) natriumnitrit i 100 ml vann ved 0-5°C. Man omrører natten over ved 20-30°C og frasuger det utskilte produkt. Omkrystallisert fra toluol får man 3-(Y-klor-0-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H9-on i fargeløse krystaller av smp. 103-105°C Utbytte 60 g (91# av det teoretiske). d) 3-(Y-morfolino-$-hydroksy-propy1) -6,7,8-fcrimetoksy-l,2,3-benzotriazin- 4( 3H)- on. 33 g (0,1 mol) 3-(Y-klor-e-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on oppløses i 200 ml klorbenzol og blandes etter tilsetning av 10,6 g (0,1 mol) vannfri soda med 8,7 g (0,1 mol) morfolin. Man omrører deretter 10-12 timer under tilbakelØp og 'frasuger varmt for uorganiske salter. Filtratet inndamper man i vakuum ved 60°C. Residuet oppløser man i fortynnet vandig saltsyre, ekstraherer for rensing med eddikester og gjør den vandige fase alkalisk med pottaske. Man ekstraherer med metylen-klorid og inndamper dette etter tørkning over natriumsulfat. Residuet omkrystalliserer man fra metanol og får 3-(Y_morfolino-$-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on i fargeløse krystaller av smp. 136°C.
Utbytte 31 g ( 81, 5% av det teoretiske).
e) 3-/~Y-morfolino-0-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-6,7,8-trimetoksy- 1, 2, 3- benzotriazin- 4( 3H)- on.
38,0 g (0,1 mol) 3-(Y-morfolino-8-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on oppløses i 250 ml vannfri benzol og tilsettes 11,1 g (0,11 mol) trietylamin. Nå tildrypper man under omrøring ved væreIsetemperatur i løpet av 30 minutter en!oppløsning av 25,3 g (0,11 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 100 ml vannfri benzol og omrører i 2 timer ved værelsetemperatur. Deretter omrører man ennå i 6 timer under til-bakeløp og frasuger deretter varmt fra utskilt trietylaminhydro-klorid. Filtratet vaskes med vann, 10^-ig vandig natriumbikarbonat-oppløsning og igjen med vann og tørkes over glødet natriumsulfat. Nå avdestillerer man oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum ved 50°C. Residuet, et fargeløst krystallpulver utdriver man med litt eddikester og frasuger. Ved omkrystallisering fra eddikester får man
3-_~Y-morfolino-0-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on i fargeløste krystaller av smp. 142-144°C. Utbytte 48 g (84$ av det teoretiske).
Eksempel 2.
49,6 g (0,1 mol) 3-_~Y-(4'-$-hydroksyetylpiperazino-_<->l_7)-0-hydroksy-propyl7-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on-2 HC1 oppløses i 500 ml tørr kloroform under tilsetning av 40,4 g (0,4 mol) trietylamin og tildryppes under omrøring en oppløsning av 46 g (0,2 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 150 ml vannfri kloroform i løpet av 1 time. Etter avslutning av den eksoterme reaksjon omrører man ennå i 2 timer ved 40-50°C. Den dannede reaksjonsoppløsning vasker man i første rekke flere ganger med vann, deretter med 10%- ig vandig natriumbikarbonatoppløsning og igjen med vann. Nå avdestillerer man oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum ved 40°C og oppløser residuet, en lysegul olje,
til videre rensning i fortynnet vandig saltsyre. Denne oppløsning, ekstraherer man med eter og filtrerer klar. Ved tilsetning av pottaske til alkalisk reaksjon (pH 9) adskiller seg den dannede diester som fargeløs olje. Man ekstraherer med eddikester, vasker denne flere ganger med vann og tørker over glødet natriumsulfat.
Nå avdestillerer man oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum ved 40°C og oppløser residuet, en fargeløs olje, i vannfri eter. Ved tilsetning av eterisk saltsyre til kongosur reaksjon får man dihydrokloridet av 3-_<->Y-(4,-0-3,4,5-trimetoksybenzoksy-etylpiperazirio_~l_7)-0-3,4,5-trimet oksybenzoksypropy 17-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on i fargeløse krystaller av spaltningspunkt 150°C.
Utbytte 70 g ( 79% av det teoretiske).
På analog måte som omtalt i eksemplene 1 og 2 kan det fremstilles følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen:
Generell formel:
Eksempel 3. 2- nitro- 3, 4, 5- trimetoksy- N-( Y- dietylamino- 6- hydroksypropyl- benzamid.
82,6 g (0,3 mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksybenzoylklorid. oppløses i 200 ml vannfri.benzol og under omrøring dryppes til en oppløsning av 43,8 g (0,3 mol) Y-dietylamino-g-hydroksy-propyl-amino og 30,3 g (0,3 mol) trietylamin i 500 ml vannfri benzol. Deretter etteromrører man i 3 timer under tilbakeløp og inndamper etter filtratets avkjøling i vakuum. For ytterligere rensning opp-løser man råproduktet i fortynnet saltsyre og gjør det alkalisk etter filtrering med vandig pottaskeoppløsning. Man opptar den base som utskiller seg oljeaktig for ytterligere rensning i eddikester og vasker noen ganger med vann. Etter tørkning over pottaske inndamper man i vakuum og får således 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-(Y-dietylamino-B-hydroksypropyl)-benzamid i form av en gulaktig farget olje.
Utbytte 91 g = 79% av det teoretiske. 2-nitro-3,4 ,5-trimetoksy-N-/jY-dietylamino-$-( 3,4 ,5-trimetoksy-benzoksy)- propyl7- benzamid.
38,5 g (0,1 mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-(Y-dietylamino-8-hydroksypropyl)benzamid og 15,15 g (0,15 mol) trietylamin oppløses i 200 ml vannfri benzol og blandes under omrøring med en oppløsning av 34,5 g (0,15 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoyl-klorid i 150 ml vannfri benzol. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen til koking og omrører i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling gjennomrøres reaksjonsblandingen med 300 ml vann og benzolsjiktet adskilles. Deretter utrystes benzolsjiktet med fortynnet saltsyre. Den vandige saltsure oppløsning gjør man alkalisk med vandig pott-askeoppløsning og opptar i eddikester den base som utskiller seg oljeaktig. Den således dannede eddikesteroppløsning vasker mari med vann og inndamper den deretter etter tørkning over pottaske i vakuum. For ytterligere rensning omkrystalliseres råproduktet fra alkohol: Man får således 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-/—y-dietylamino-8-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-benzamid i form av svakt gulaktig fargede krystaller av smp. 107°C.
Utbytte 46 g = 79, 5% av det teoretiske.
2-amino-3,4,5-trimetoksy-N-_Y-dietylamino-g-(3,4,5-trimetoksy-benzoksy)- propyl7- benzamid.. - 58 g (0,1 mol) 2-nitro-3,4,5-trimetoksy-N-/<->Y-dietylamino-$-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-benzamid oppløses i
250 ml metanol og hydreres etter tilsetning av Raney-nikkel ved
30-40°C under 70 atm. vanntrykk. Man frasuger katalysatoren og inndamper filtratet i vakuum til tørrhet. Det oljeaktige residuum opptar man i eddikester dg utfeller ved tilsetning av eterisk saltsyre dihydrokloridet ar 2-amino-3,4,5-trimetoksy-N-/-y-dietylamino-B-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-benzamid i form av fargeløse nåler ved spaltningspunkt 75°C.
Utbytte 49 g = 78,7$ av det teoretiske.
3-/~Y-dietylamino-0- (3> 4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-6,7,8-trimetoksy- 1, 2, 3- benzotriazin- 4( 3H)- on. ' 31 g (0,05 mol) 2-amino-3,4>5-trimetoksy-N-/<->Y-dietylamino-e-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-benzamid-dihydroklorid oppløses i 100 ml .vann og blandes under omrøring og avkjøling dråpe-vis ved 0-5°C med en oppløsning av 3,5 g (0,05 mol) natriumnitrit i 20 ml vann. Man etteromrører i 2 timer ved 0-5°C og lar deretter reaksjonsoppløsningens temperatur øke til væreIsestemperatur. E_er omrøring natten over gjør man alkalisk med vandig natriumbikarbonat-oppløsning og frasuger reaksjonsproduktét som utskiller seg krystal-linsk. For ytterligere rensning dmkrystalliserer man..'fra metanol.
Man får således 3-//"Y"dietylamino-g-(3,4,5-trimetoksybenzoksy)-propyl7-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on i form av fargeløse nåler av smp. 92-95°C
Utbytte 22 g = 78,6? av det teoretiske.
På samme måte som i dette eksempel kan også de i eksempel 1 og 2 omtalte basisk substituerte derivater av 1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on ifølge oppfinnelsen fremstilles.
P_a_t_e_n_t_k_r_a_y_£
, Analogifrémgangsmåte til fremstilling av farmakologisk verdifulle, basisk substituerte derivater av l,2,3-benzotriazin-4(3H)-r\n moH Hon
hvori
R^ betyr lavere alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, som kan stå i 6,7- eller 6,7,8-stilling,
R2 betyr alkoksy med 1-4 C-atomer,
R-j og Ri| betyr uavhengig av hverandre lavere alkyl, lavere alkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, di-laverealkylaminolaverealkyl, cykloalkyl med 3-6 C-atomer i ringen,-eller R^, og R^ betyr sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et 0- eller N-atom og eventuelt ved det sistnevnte N-atom inneholder en laverealkyl, fenyl-eller en laverealkoksysubstituert benzoyloksy-laverealkylrest,
m betyr tallene 1, 2 eller 3, og
n betyr tallene 2 eller 3,
karakterisert ved at enten
a) i nærvær av et syrebindende middel acyleres 1,2,3-benzo-triazin-4(3H)-on-derivater med den generelle formel
hvor R^, Rj og n har overnevnte betydning og R^' betyr laverealkyl, laverealkenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, di-lavere-alkylaminolaverealkyl, cykloalkyl med 3- til 6-C-atomer i ringen, eller R^ og R^' betyr sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et 0- eller N-atom og eventuelt til sistnevnte N-atom inneholder en laverealkylrest, fenyl-rest eller en hydroksy-laverealkylrest, med en alkoksybenzosyregruppe med den generelle formel hvori R2 og m har overnevnte betydning, resp. et funksjonelt derivat herav eller b) med salpetersyrling cykliseres substituerte o-aminobenz-amider med den generelle formel
hvori R-^j R2, R-j, , m og n har overnevnte betydning.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved bekledning av et panel eller en plate med metallplate, idet panelet eller platen på den flate som skal bekles, forsynes med et antall underskårne spor med vesentlig svalehaleformet tverrsnitt, i hvilke spor bekledningsplaten forankres, ved at der i denne utformes i alt vesentlig med parallelle sidepartier forsynte renneformede utbøyninger, som etter innføring i tilhørende spor deformeres og bringes som en foring til å ligge tett an mot i det minste de underskårne sidekanter i de svalehaleformede spor, karakterisert ved at de renneformede utbøyninger (4) i bekledningsplaten (3) utformes med et konkavt, hensiktsmessig krumt bunnparti og med en største dybde, som overstiger deri største dybde av panelets (1) svalehaleformede spor (2), og at bekledningsplaten (3) ved fastgjøringen på panelet (1) etc. utsettes for et mot panelets etc. flåte rettet trykk som virker på de renneformede utbøyningers (4) kanter, så at hver utbøyning ved derav følgende nedpresning i de tilhørende svalehaleformede spor (2) deformeres til i alt vesentlig å følge sporets tverrsnittskontur (fig. 1 og 2).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1926075A DE1926075C3 (de) | 1969-05-22 | 1969-05-22 | 3-(3-Amino-2-benzoxy-propyl)-6,7,8trimethoxy-3H-1 ^3-benzotriazin-4on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO127582B true NO127582B (no) | 1973-07-16 |
Family
ID=5734859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO01941/70A NO127582B (no) | 1969-05-22 | 1970-05-21 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US3706739A (no) |
| AT (2) | AT297720B (no) |
| BE (1) | BE750841A (no) |
| BR (1) | BR6915398D0 (no) |
| CA (1) | CA972371A (no) |
| CH (2) | CH551988A (no) |
| CS (2) | CS155240B2 (no) |
| DE (1) | DE1926075C3 (no) |
| ES (2) | ES379868A1 (no) |
| FI (1) | FI50241C (no) |
| FR (1) | FR2051552B1 (no) |
| GB (1) | GB1280942A (no) |
| IE (1) | IE34167B1 (no) |
| IL (1) | IL34508A (no) |
| NL (1) | NL7006791A (no) |
| NO (1) | NO127582B (no) |
| PL (1) | PL80853B1 (no) |
| RO (2) | RO57511A (no) |
| ZA (1) | ZA703463B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680293A (en) * | 1986-03-03 | 1987-07-14 | American Cyanamid Company | 3-imidazolylalkyl-, triazolylalkyl-, pyridinylalkyl-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ones and derivatives thereof |
| CN104530037B (zh) * | 2015-01-21 | 2020-12-18 | 华东理工大学 | 一种具有杀线虫活性的三嗪杂环化合物及其制法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR51163E (fr) * | 1940-04-29 | 1941-09-30 | Lampe électrique mobile pouvant être facilement placée sur un lit, un fauteuil et sur d'autres meubles ou d'autres supports | |
| DE1259349B (de) * | 1964-10-17 | 1968-01-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins |
| US3534085A (en) * | 1968-10-16 | 1970-10-13 | Squibb & Sons Inc | 5,8-dihydronaphthloxy-aminopropanols and related compounds |
-
1969
- 1969-05-22 DE DE1926075A patent/DE1926075C3/de not_active Expired
- 1969-12-19 BR BR215398/69A patent/BR6915398D0/pt unknown
-
1970
- 1970-05-11 NL NL7006791A patent/NL7006791A/xx unknown
- 1970-05-12 IL IL34508A patent/IL34508A/en unknown
- 1970-05-15 IE IE636/70A patent/IE34167B1/xx unknown
- 1970-05-18 US US38544A patent/US3706739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-05-20 RO RO63406A patent/RO57511A/ro unknown
- 1970-05-20 RO RO71242A patent/RO57941A/ro unknown
- 1970-05-21 CA CA083,279A patent/CA972371A/en not_active Expired
- 1970-05-21 FR FR7018462A patent/FR2051552B1/fr not_active Expired
- 1970-05-21 ES ES379868A patent/ES379868A1/es not_active Expired
- 1970-05-21 NO NO01941/70A patent/NO127582B/no unknown
- 1970-05-21 AT AT454170A patent/AT297720B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-05-21 PL PL1970140773A patent/PL80853B1/pl unknown
- 1970-05-21 ES ES379869A patent/ES379869A1/es not_active Expired
- 1970-05-21 GB GB24680/70A patent/GB1280942A/en not_active Expired
- 1970-05-21 AT AT454270A patent/AT297721B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-05-21 ZA ZA703463A patent/ZA703463B/xx unknown
- 1970-05-21 FI FI701432A patent/FI50241C/fi active
- 1970-05-22 CS CS360170A patent/CS155240B2/cs unknown
- 1970-05-22 CS CS360270A patent/CS155241B2/cs unknown
- 1970-05-22 BE BE750841D patent/BE750841A/xx unknown
- 1970-05-22 CH CH551988D patent/CH551988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-05-22 CH CH763070A patent/CH535774A/de not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-22 US US00265221A patent/US3751413A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-06-22 US US00265225A patent/US3759907A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-06-22 US US00265249A patent/US3757019A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES379869A1 (es) | 1973-04-01 |
| ZA703463B (en) | 1971-01-27 |
| RO57511A (no) | 1975-03-15 |
| DE1926075C3 (de) | 1980-07-31 |
| IE34167L (en) | 1970-11-22 |
| FI50241B (no) | 1975-09-30 |
| FR2051552B1 (no) | 1974-04-12 |
| NL7006791A (no) | 1970-11-24 |
| CH535774A (de) | 1973-04-15 |
| CA972371A (en) | 1975-08-05 |
| IL34508A0 (en) | 1970-07-19 |
| BR6915398D0 (pt) | 1973-01-04 |
| GB1280942A (en) | 1972-07-12 |
| IE34167B1 (en) | 1975-02-19 |
| RO57941A (no) | 1975-04-15 |
| PL80853B1 (no) | 1975-08-30 |
| US3706739A (en) | 1972-12-19 |
| FI50241C (fi) | 1976-01-12 |
| BE750841A (fr) | 1970-11-23 |
| AT297720B (de) | 1972-04-10 |
| CS155241B2 (no) | 1974-05-30 |
| DE1926075B2 (de) | 1979-11-22 |
| ES379868A1 (es) | 1973-04-01 |
| IL34508A (en) | 1973-07-30 |
| DE1926075A1 (de) | 1970-11-26 |
| US3751413A (en) | 1973-08-07 |
| AT297721B (de) | 1972-04-10 |
| US3757019A (en) | 1973-09-04 |
| FR2051552A1 (no) | 1971-04-09 |
| CH551988A (de) | 1974-07-31 |
| US3759907A (en) | 1973-09-18 |
| CS155240B2 (no) | 1974-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3636039A (en) | Substituted benzylimidazolidinones | |
| FI69066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter | |
| EP0045094B1 (en) | Intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| JP2562503B2 (ja) | プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物 | |
| CA1086735A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| CA1296011C (en) | ¬(phenyl-sulphamoyl or sulphonamido)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-yl| alkyl acid | |
| US3923833A (en) | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates | |
| NO158432B (no) | Anordning for feste til gulv. | |
| US3796719A (en) | Substituted sulfonylureas | |
| NO820476L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3-amino-sydnoniminer | |
| US4129656A (en) | Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them | |
| DK147795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater | |
| NO127582B (no) | ||
| EP0625511B1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in pharmaceutical | |
| JPS62267250A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| US3959281A (en) | Piperazino substituted coumarin derivatives | |
| NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
| US2738349A (en) | Processes | |
| IL34741A (en) | Basically substituted 2,4-(1h,3h)-quinazolinedione derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3120541A (en) | 1-carboxy or carbalkoxy-alkylene-4-phenyl-4-carbethoxy-piperidines | |
| US3726902A (en) | Furfuryl amino-coumarins | |
| KR800000850B1 (ko) | 1,4-디하이드로 피리딘 카복실산 아르알킬 에스테르의 제조방법 | |
| JPS633866B2 (no) |