Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania a-6-dezoksytetracykliny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia a-6-dezoksytetracykliny.Ssiposóib wedlug wynalazku polega na stosowa¬ niu w procesie uwodornienia 6-dezoksy-6-de(meity- lo-6-mTetyllenotetracykliny odpowiednich katalizato¬ rów, przy uzyciu których uzyskuje sie produkt o korzystnym, wysokim stosunku izomeru a-6-de- zoksytetracykliny do [3-6-dezoksytetracykliny.Nowa grupa zwiazków pochodnych tetracykliny, okreslanych ogólnie jako a-6-tetiracykliny, jest przedmiotem opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3200149. Symbole „6-epi" i „a" stosowane sa w tym opisie dla oznaczenia identycznej orientacji prze¬ strzennej grupy metylowej, podstawionej w po¬ zycji 6. To samo znaczenie ma symbol „6-epi" stosowany w opisie patentowym St. Zjedn. Aim. nr 3165531, w którym znane juz dawniej izomery okreslono jako „6^dezoksyteitracykliny". Te ostatnie zostaly scislej okreslone w literaturze naukowej jako |3-6-dezoksytetracykliny. Takie samo znacze¬ nie przyjeto dla symboli „a" i „|3" w niniejszym opisie wynalazku.Piroces wytwarzania a-6-tetracykfl.in opisany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3200149 po¬ lega na katalitycznym uwodornieniu 6-idezoksy-6- -demeitylo-6-mety!lenoitettracykliny, przy stosowaniu jaiko kontalkltów metali szlachetnych. W wyniku tego procesu otrzymuje sie mieszanine izomerów a-6-dezoksytetracylkliny i jej izomer (3-6. Z miesza- niny tej wydziela sie nastepnie pozadany produkt -izomer-a.W najkorzystniejszych warunkach uzyskiwano mieszanine, w której stosunek izomeru a^ do |3- wynosi okolo 1:1. Poniewaz izomery a-, a zwlaszcza a-6-dezoksy-5-oksytetracyklina odznaczaja sie wyz¬ sza aktywnoscia niz odpowiednie (3-izameiry, moz¬ liwosc uzyskiwania wyzszych stosunków izomeru a- do (3- bez jednoczesnego obnizenia wydajnosci w odniesieniu do mieszaniny obu izomerów, sta¬ nowi bardzo istotny problem.Sposób wytwarzania a-6-dezdksytetracyMiny wedlug wynalazku polega na uwodornieniu zwiazku nalezacego do grupy tetracyklin o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, a X ozna¬ cza atom wodoru lub chloru, albo jego soli utwo¬ rzonych z kwasami, badz tez kompleksów z solami metali w obojetnym chemicznie srodowisku, paize- biegajacym w obecnosci metali szlachetnych jako katalizatorów, w temperaturze okolo 0—60°C, pod cisnieniem okolo 0,13—140 atm, w czasie potrzeb¬ nym na wytworzenie mieszaniny odpowiednich izomerów a-6ndezo(ksyftetracyikliny i (3-6-dezoksytet- racykliny, w których X jest wodorem.Istota sposobu wedlug wynalazku opiera sie na stwierdzonym doswiadczalnie fakcie, ze znaczne podwyzszenie wartosci stosunku izomeru a- do (3- przy jednoczesnym podwyzszeniu wydajnosci mie¬ szaniny obu izomerów, nastepuje jezeli stosowany 7135271352 w procesie jako katalizator metal szlachetny pod¬ daje sie wstepnie, przed uzyciem go w procesie uwodornienia, dzialaniu odpowiedniej substancji modyfikujacej jego dzialanie, stanowiacej trucizne kontaktu, uzytej w odpowiednich ilosciach.Jako substancje o takim dzialaniu stosuje sie: zwiazek chinoliny z siarka; tlenek wegla; tiomocz- niik; czterometylotioariocanik; zwiazek 7, 8-benzo- chlinoliny z siarka; N,N,-diwiu-.n-butyQioiti'am'OCizaiik; N,N-dwu-III rz.^butyflotiomoczniik; ety)lok!santoge- nian potasoiwy; N-fenylo-N^N'^dwuH(2-hydroksyety- lo) -tiomocznik; N-tfenyloHN'-i(j2-hydroksyetylo)-fflio- mocznik; N-fenyLotiomocznik; N-iety0.o, N-'(l-n]ad?ty- lo)-tiomocznik; Nipnhydrolksytfenyldtiiomocznik; kwas P^zottoureMoiprciplionowy; 2ntionoimidazolllidyna; zwiazki izochinoliiny, idhinaldyny i 4-metylochino- limy iz siarka; NjN^dwuietyliotiomolozniik; N-N-dwu- etylofliomocznik; dwusiarczek wegla; 2-merkaipto- pforyldyine 'i L-cystyne.Zwiazek chinoliny z siarka, oznaczony dalej jako chinolina-S, jest znana trucizna kontaktów, czesto stosowana w procesie redukcji Rosanmunda, pole¬ gajacym na katalitycznym uwodornieniu chlorków kwasowych do odpowiednich aldehydów. Uzycie chinoliny-S powoduje zmniejszenie aitótywnosci sto¬ sowanego w procesie kontaktu w takim stopniu, ze pozadanej reakcji wedlug schematu przedstawio¬ nego na rysunku nie towarzyszy reakcja, w wy¬ niku której powstaje R—CH2—OH. Substancja za¬ truwajaca nie inhibituje w istotnym stopniu pro¬ cesu redukcji wysoce reaktywnego chlorku kwasowego, zapobiega jednak redukcji pozadanego produktu-aldehydu do odpowiedniego alkoholu.Jakkolwiek mozna bylo oczekiwac, ze stosowa¬ nie chinoliny -S pozwoli na regulowanie przebiegu .procesu uwodornienia takich zwiazków, jak lla- -chloro-6^dezoksy-6-aTietylo-6-m'eityleno-5-oksytetra- cyklina, z uwagi na fakt, ze chlor podstawiony w pozycji lla- ulega latwiej uwodornieniu od grupy metyHenoweij w pozycji 6, w sposobie wedlug wynalazku uzyskano dodatkowo nieoczekiwany efekt, polegajacy na tym, ze w wyniku redukcji podwójnego wiazania otrzymuje sie produkt o znacznie wyzszym stosunku izomeru a- do (3- niz w przypadku stosowania kontaktów niezatruwa- nych. Ponadto w procesie wedlug wynalazku zmniejsza sie udzial reakcji ubocznych oraz rozkla¬ du, dzieki czemu uzyskuje sie wyzsza wydajnosc mieszaniny izomerów.Jednoczesnie stwierdzono, ze nie wszystkie tru¬ cizny metali szlachetnych umozliwiaja uzyskiwa¬ nie pozadanych wyników. Na przyklad roztwory soli metali, trójalkilofostforyny i etylen sa w pro¬ cesie nieprzydatne. Sposród trucizn kontaktowych najkorzystniej jest stosowac chinoline-S; tlenek wegla; N-fenylo-N'-!(2-hydroksyetylo) -tiomocznik; 7, 8-"benzochinoline-S oraz tiomocznik.Jak wspomniano juz wyzej chinolina-S jest dob¬ rze znana substancja o dzialaniu zatruwajacym kontakty. Typowa metode jej otrzymywania opisa¬ no dalej w przykladzie I. W przykladzie tym opisano takze inny wariant syntezy tej substancji.Chinoline -S, 7, 8-benzoohinoiline-S, 4-metylochino- line-S i izochinoline-S wytwarza sie w sposób ana- 40 60 logiczny, jak chinoline-S. Inne, sposród wymienio¬ nych, trucizny kontaktowe sa równiez znanymi zwiazkami organicznymi, dostepnymi w handlu, które mozna takze latwo otrzymywac znanymi me¬ todami.Stosowany jako kontakt zatruty metal szlachet¬ ny powinien byc, w celu uzyskania optymalnych rezultatów, wstepnie sprawdzony w warunkach do¬ swiadczalnych. Ilosc uzytego kontaktu moze odpo¬ wiadac ilosci stosowanej w procesie wedlug cyto¬ wanego opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 32O0149; nie jest ona parametrem decydujacym.Konieczne jest natomiast scisle ustalenie na drodze eksperymentalnej -optymalnej zawartosci trucizny w kontakcie, pozwalajacej na uzyskiwanie korzy¬ stnych, wysokich stosunków izomeru a- do P-, .przy jednoczesnym podwyzszeniu wydajnosci mieszaniny izomerów. Sposób okreslania odpowiedniego sto¬ sunku trucizny do kontaktu, pozwalajacego na pod¬ wyzszenie stosunku izomeru a- do 0- opisano w dalszej czesci opisu po omówieniu innych warun¬ ków procesu i zilustrowano szczególowo w przykla¬ dach.W procesie sposobem wedlug wynalazku jako wyjsciowe substancje stosuje isie tetracykliny o wzorze ogólnym, przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza wodór ilub grupe wodorotle¬ nowa, a X oznacza atom wodoru lub chloru, ich sole z kwasami albo kompleksy z solaimi wielo- wartoseiowych metali.W procesie sposobem wedlug wynalazku na tet- racykline w postaci iroztworu lub zawiesiny w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika dziala sie w obecnosci katalitycznych ilosci zatrutego metalu szlachetnego wodorem w odpowiedniej tempera- tmrze i pod okreslonym cisnieniem, w czasie nie¬ zbednym do zredukowania grupy 6-metylenowej.Z mieszaniny poreakcyjnej mozna wyodrebnic produkty (izomery a- i (3-) konwencjonalnymi me¬ tod ajmi, polegajacymi na oddzieleniu kontaktu i wydzieleniu ich produktu z rozpuszczalnika.Uzyskana mieszanine mozna dalej irozdzielic meto¬ dami chromatograficznymi lub innymi. Typowa metode wydzielania produktu opisano w przykla¬ dach.Przez „obojetne srodowisko" rozumie sie takie rozpuszczalniki tetracyklin lub substancje pozwala¬ jace na odpowiednie ich zdyspergowanie, które sa trwale w warunkach procesu uwodornienia, nie wplywaja na aktywnosc kontaktu i nie reaguja z produktami. Odpowiedniimi (substancjami sa orga¬ niczne polarne rozpuszczalniki, wymienione w opisie patentowym St. £jedn. Am. nr 3200149. Sto¬ sowanie w procesie wedlug wynalazku (rozpuszczal¬ ników zasadowych jest niepozadane, poniewaz ich uzycie sprzyja reakcjom rozkladu, co powoduje obnizenie 'wydajnosci procesu.Doskonale rezultaty osiagnac mozna stosujac duza liczbe rozpuszczalników. Naleza do nidh: metanol; aceton; metyloetylokaton; dioksan; for¬ mamid; alkilo- i dwualki/loformamid o 1—4 ato¬ mach wegla w kazdej z grup alkilowych; N-mety- loacetaJmid; N,N-dwuimetyloacetamid; N-metylo, N-acetylofonmamid; N,N-dwuetyloacetoacetamid; pi-71352 6 rolidon; N-metylo-2^piirolidon; ester metylowy kwasu 1-metylo-2-pirolidono-4-karboksylowego; gli¬ kol etylenowy; glikol (propylenowy; 2-metoksyeta- nol; 2-eitoksyetanol; acetonitryl; czterometylomocz- nik; czterowcdorotfuran i y-ibutyrolakton. Mozna s stosowac takze mieszaniny tych rozpuszczalników.Sposród wymienionych rozpuszczalników najkorzy- .stniej jest stosowac N-metyloformarciid; N-rnetylo- acetaimiid; ester metylowy kwasu l-metylo-Enpiroli- dyno-4-karboksyilowego; ozterometylloimocznik, a l° zwlaszcza aceton; N,N-dwujmetyloacetamid; N,N- ^dwumetyloformaimid i N-mdtylo-2-pinolidon. Naj¬ lepsze rezultaty uzyskuje sie czesto stosujac te rozpuszczalniki w mieszaninach z woda, zawiera¬ jacych 20—80% objetosciowych H20. Korzysci wy- 15 plywajace ze stosowania tych rozpuszczalników sa nastepujace: W srodowisku tych rozpuszczalników stosowane jako katalizatory metale szlachetne odznaczaja sie stosunkowo malozmiannymi wlasciwosciami nawet 20 przed ich zatruciem, podczas gdy na przyklad w przypadku uzycia metanolu ipotrzelbne jestt natych¬ miastowe dodanie substancji zatruwajacej w celu unikniecia mozliwosci spadku aktywnosci kontaktu.Jest rzecza znana, ze rózne partie takiego samego 25 kontaktu wykazuja czesto odmienne dzialanie.Stosujac wymienione rozpuszczalniki -uzyskiwano w sposób powtarzalny wysokie wydajnosci, nawet przy uzyciu mniej aktywnych katalizatorów.Wysoka rozpuszczalnosc substancji wyjsciowych w wielu z wymienionych rozpuszczalników umoz¬ liwia czesto stosowanie wysokich stezen surowców, siegajacych niekiedy 30% wagowych lub jeszcze wyzszyen.Mozliwe jest prowadzenie procesu przy niskim stosunku wagowym kontaktu do substancji wyjscio¬ wej, wynoszacym czesto okolo 1:2, a nawet mniej.W procesie uzyskuje sie szczególnie wysokie wydajnosci izomeru a-.W procesie sposobem wedlug wynalazku, podob¬ nie jak i w innych procesach uwodornienia anty¬ biotyków wywodzacych sie z tetracykliny, tempe¬ ratura nie jest parametrem najistotniejszym. Musi byc ona tak dobrana aby 'zapewnic odpowiednia szybkosc pozadanych reakcji, przy czym nie moze byc jednak zbyt wysoka, aby nie powodowala po¬ wstawania niepozadanych produktów ubocznych.Z reguly korzystne jest prowadzenie procesu w temperaturze okolo 0—60°C, a najlepiej okolo 50 —40°C.Jako kontakty stosuje sie w procesie metale szlachetne — platyne, pallad, rod lub iruten, ewen¬ tualnie osadzone na nosnikach, a takze ich zwiazki znane jako substancje o dzialaniu katalitycznym, 55 takie jak tlenki, chlorki i inne. Jako nosniki sto¬ sowac mozna na przyklad wegiel, krzemionke, tlenek glinowy i siarczan barowy. Korzystne rezul¬ taty uzyskuje sie stosujac na przyklad nastepujace kontakty: pallad osadzony na weglu (5% Pd), pallad 60 osadzony na BaS04 (5% Pd), pallad osadzony na A1203 (5% Pd), pallad osadzony na BaCOs (5% Pd), rod osadzony na weglu (5% Rh) lub rod osadzony na A1203 (5% Rh). Przez wyrazenie „katalityczna ilosc kontaktu" rozumie sie ilosc kontaktu odpo- 65 45 wiadajaca normalnie stosowanej w znanych pro¬ cesach katalitycznego uwodornienia tetracyklin.Odpowiednie wartosci podano w przykladach.Najlepsze rezultaty osiaga sie zazwyczaj przy uzyciu 0,1—2 czesci wagowych kontaktu w prze¬ liczeniu na suchy kontakt na 1 czesc wagowa surowca, jakkolwiek takze przy ilosciach wyzszych lub nizszych uzyskuje sie czesto korzystne wyniki.W typowym procesie stosuje sie równowagowe ilosci kontaktu i tetracykliny.Proces prowadzic mozna w szerokim zakresie cisnien — od mzszyidh, od atmosferycznego do 140 atm, a nawet wyzszych, jesli tylko dysponuje sie odpowiednia aparatura. Cisnienia obnizone do 100 mim Hg, a nawet nizsze moga byc w procesie sto¬ sowane, jednakze z uwagi na wzgledy technologicz¬ ne (szytokosc reakcji i problemy techniczne) korzy¬ stniejsze jest prowadzenie reakcji pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym. Korzystnie jest prowadzic proces pod cisnienliem okolo 5 airni. poniewaz umozliwia to skrócenie czasu reakcji.Optymalny stopien zatrucia kontaktu w warun¬ kach prowadzenia reakcji mioze byc latwo okreslo¬ ny prostymi metodami leksperymentalnymi, opisa¬ nymi w przykladach. Jezeli stopien zatrucia jest zbyt maly, nie uzyskuje sie efektu podwyzszenia stosunku izomeru a- do 0- w produkcie. Jezeli natomiast stopien zatrucia kontaktu jest zbyt duzy, zmniejsza sie jego aktywnosc w reakcji uwodor¬ nienia podwójnego wiazania, co wiaze sie z ob¬ nizeniem wydajnosci mieszaniny izomerów, a wiec i izomeru «-. Jezeli stosowana^ w procesie substan¬ cja wyjsciowa jest tetfflJPkilina podstawiona chlorem w pozycji 11a-, optymalny stosunek tru¬ cizny kontaktowej do kontaktu ustalic mozna w dogodny sposób eksperymentalnie, stopniowo zwiekszajac w serii doswiadczen jego wartosc, az do pojawienia sie w produktach odpowiedniej lla- -dechloropochodnej. Tak okreslona wartosc stosun¬ ku trucizny do kontaktu zmniejsza sie nieco, aby zabezpieczyc sie przed powstawaniem takiej po¬ chodnej. Okreslona w ten sposób optymalna zawar¬ tosc trucizny w katalizatorze umozliwia uzyskiwa¬ nie w procesie korzystnych stosunków izomeru a- do (3- i najwyzszej wydajnosci mieszaniny izome¬ rów.W przypadku uzycia pochodnych tetracykliny nie. zawierajacych podstawnika lila^chloro- optymalny stosunek trucizny do katalizatora okresla sie naj¬ latwiej w sposób analogiczny do opisanego wyzej.Stosunek trucizny ido kontaktu zwieksza sie stop¬ niowo az do pojawienia sie w mieszaninie poreak¬ cyjnej nieredukowanej wyjsciowej 6Hmetylenotet- racykliny. Tak oznaczona wartosc zmniejsza sie nieco, uznajac okreslany w ten sposób stosunek trucizny do kontaktu za optymalny.Poddawane redukcji zwiazki z grupy tetracyklin moga byc stosowane w postaci amfeterycznej, w postaci farmakologicznie dopuszczalnych albo nie¬ dopuszczalnych soliadduktów tych zwiazków z kwasami. Solami farmakologicznie dopuszczal¬ nymi sa sole utworzone z kwasami nieorganiczny¬ mi: chlorowodorem, jodowodorem, broimowodorem, kwasem fosforowym, metafosforowym, azotowym71352 lub siarkowym. Naleza do nich równiez sole utworzone z kwasami organicznymi, na przyklad kwasem winowym, octowym, cytrynowym, jablko¬ wym, benzoesowym, glikolowyim, glikonowyim, gu- lonowym, (kwas 1, 2, 3, 4, 5-pieciohydroksypenta- nokarfcoksylowy^l), bursztynowym, kwasami arylo- suBtonowymi takimi, jak p-tahienosutfonowy, sul- fosalicylowy i iimymi. Do soli farmakologicznie niedopuszczalnych naleza sole z fluorowodorem i kwasem nadcMorowytm.Produltaty rekacji, a-6-dezoksy^5^oksyite1racyklina i P-6Hdezofcsytetracyklina, moga byc wydzielone znanymi metodami w postaci zwiazków amfote- rycznych lub soli z którymkolwiek z wymienionych wyzej kwasów.Sfeosób wedlug wynalazku ilustruja podane po¬ nizej przyklady, nie organiczajace jednak zakresu jego stosowania.Przyklad I. Wytwarzanie chinoliny-S. Mie¬ szanine 30 g syntetycznej chinoliny o temperaturze wrzenia W5h-^07°C pod cisnieniem 11 mm Hg i 5g sublimowanej siarki ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, w temperaturze 220— 230°C. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie w lazni lodowej, a nastepnie dodaje do niej 350 ml przede¬ stylowanego, suchego ksylenu. Po -uplywie 0,5 go¬ dziny calosc saczy sie na zwyklym lejku. Przesacz stanowi tak zwana „trucizne N" :(umowny skrót do okreslenia „normalna chmolitna-S"). Jesli w czasie magazynowania trucizny N wytracaja sie male ilosci osadu, to do procesu stosuje sie (klarowna ciecz dekantowana znad osadu.Produkt Jcrystaliczny mozna wydzielic z miesza- indny poreakcyjnej* nie dodajac do niej ksylenu, bezposrednio przez filtracje lub tez przez dodanie metanolu i nastepnie odfiltrowanie. Trucizna w postaci krystalicznej powoduje takze podwyzszenie stosunku izomeru a- do P- w koncowym produkcie, jednak przy jej uzyciu uzyskuje sie nizsze wydaj¬ nosci niz w przypadku trucizny N.Inny rodzaj trucizny otrzymuje sie, dodajac do mieszaniny otrzymanej w wyniku reakcji chinoliny z siarka w warunkach wyzej opisanych, 100 ml metanolu i mieszajac calosc w ciagu okolo 12 go¬ dzin. Zawiesine saczy sie, a osad przemywa (meta¬ nolem. Przesacz miesza sie z roztworem z prze¬ mywania i rozciencza metanolem do objetosci 140 mL Uzyskany roztwór, stosowany w doswiadcze¬ niach opisanych w dalszych przykladach, stanowi tak zwana „trucizne F" (umowny skrót od okres¬ lenia „trucizna frakcjonowana"). 50 Przyklady II—XV. Jezeli nde zaznaczono inaczej, proces prowadzi sie w sposób nastepujacy: Do 200 ml metanolu w reaktorze Parra (z wstrza¬ sana zawartoscia) dodaje sie okreslona ilosc truciz¬ ny, a nastepnie 2,0 g kontaktu palladowelgo (5% palladu osadzonego na weglu aktywnym). Kontakt zawiera 50% wody (wartosc oznaczona przez od¬ parowanie). Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, dodaje sie 1,0 g p-toluenosulfonianu lla-chloro-6- -dezoksy^5^demetylo-6-metyleno^-okBytetracykliny, po czym miesza sie w ciagu 3 minut, a nastepnie uwodornia pod cisnieniem okolo 2,8 atm w ciagu 1 godzny. Mieszanine poreakcyjna saczy sie, a pla¬ cek filtracyjny przemywa sie pieciokrotnie 50 ml porcjami metanolu. Przesacz i metanol z przemycia laczy sie, zateza a nastepnie rozciencza do objeto¬ sci 100 ml w kolbie miarowej.Wydajnosc a-6^dezoksy-5-oksytetracykiliny okres¬ la sie na podstawie wyników oznaczenia iloscio¬ wego przeprowadzonego metoda chromatografii bibulowej. Dokladnosc oznaczenia wynosi ±14%.Tak wiec, jezeli w ponizszym zestawieniu podaje sie na przyklad wynik 43%, oznacza to, ze rzeczy¬ wista wydajnosc izomeru a-, w przeliczeniu na uzyta do procesu tetracykiine, wynosi 41,5—44,4%.Wydajnosc izomeru (3-oznacza sie metoda chro¬ matografii bibulowej. W zakresie wydajnosci lfl— 18% dokladnosc tego oznaczenia wynosi ±15—20%.Tak wiec, jezeli w zestawieniu podaje sie wydaj¬ nosc 15%, wynosi ona w rzeczywistosci 12—18%.W zakresie nizszych wydajnosci izomeru P-, na przyklad w zakresie 4—7%, dokladnosc oznaczenia wynosi ±30%, Jesli wiec na przyklad podaje sie wydajnosc 4,5%, rzeczywista wydajnosc izomeru P- wynosi 3—6%.W przykladach VI—XI, dla których w ponizszym zestawieniu stwierdza sie w opisie warunków pro¬ cesu, ze stosuje sie „kontakt zatruty i nastepnie przemyty", metodyka pracy jest .nastepujaca: Okreslona ilosc kontaktu palladowego (5% palla¬ du osadzonego ma weglu aktywnym) zawierajacego 50% wody traktuje sie odpowiednia iloscia truciz¬ ny, po czym filtruje, a nastepnie przemywa osad dwukrotnie 26 ml porcjami 50% wodnego roztworu metanolu. Po usunieciu nadmiaru rozpuszczalnika, wilgotny kontakt przenosi sie do reaktora Parra, w którym znajduje sie 200 ml metanolu. Do uzys¬ kanej mieszaniny dodaje sie Ig substancji wyjs¬ ciowej i dalej postepuje w sposób analogiczny do opisanego wyzej.Przyklad II 111 IV Warunki Kontakt nie zatruty Trucizna N, 0,25 ml Trucizna N, 0,375 ml Wydajnosc izomeru a % 11 44 46 Wydajnosc izomeru P % 19 7,3 8 Calkowita wydajnosc izomerów «- i P% 51 54 Stosunek izomeru a- do P- 0,6:1 0,6:1 ,8 al9 71352 id V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV Trucizna N, 0,45 ml Trucizna N, 0,38 ml; kontakt zatruty i nastepnie prze¬ myty Trucizna N, 0,45 ml; kontakt zatruty i nastepnie prze¬ myty Trucizna N, 0,5 ml; kontakt zatruty i nastepnie prze¬ myty Trucizna N, 0,75 ml; kontakt zatruty i nastepnie prze¬ myty Jak w przykladzie VII, z ta róznica, ze cisnienie wy¬ nosi 1 atm.Jak w przykladzie X, z ta róznica, ze stosuje sie 1,50 g kontaktu i 0,34 ml trucizny N Trucizna F, 2,5 ml Trucizna F, 4,0 ml Trucizna F, 4,5 ml Substancja wyjsciowa — Ig chlorowodorku 6-dezoksy-6- -demetylo-6-metyleno-5- -oksytetracykliny; Trucizna F, 4,5 ml 46 24 45 41 7,3 16 4,5 9 53 40 50 50 6,3:1 1,5:1 :1 4,5:1 W produkcie znajdiuje sie 1 6-dezoksy-6^enie1;ylc-6-n^1ylenc^5-okByte1iracyklina 40 41 43 48 . 48 37 3,6 6 , 13 12 12 44 47 58 61 60 49 11:1 6,81 2,9:1 3,7:1 4,0:1 3,0:1 1 Przyklady XVI—XXII. Proces, jesli nie za- zaznaczono inaczej, prowadzi sie w sposób naste¬ pujacy: iDo roztworu 4,5 ml trucizny N w 200 ml meta¬ nolu dodaje sie *20,0g kontaktu palladowego (5% palladu osadzonego na weglu aktywnym) o zawar¬ tosci wody wynoszacej 50% i calosc miesza w cia¬ gu 15 minut, po czym filtruje. Kontakt przemywa sie czterokrotnie 50 ml porcjami metanolu, a na¬ stepnie dwukrotnie 50 ml porcjami wody. Po usunieciu nadmiaru wody kontakt przenosi sie do reaktora Parra, dodlaje sie 100 ml metanolu i 10,0 g p-toluenosulfonianu 6-dezoksy-6-demetylo-6^mety- leno-5-oksytetracykliny. Calosc miesza sie w ciagu 3 minut, a nastepnie uwodornia w ciagu 1 godziny.Mieszanine poreakcyjna filtruje sie na zwyklym lejku, a placek filtracyjny przemywa szesciokrotnie 100 ml porcjami metanolu. Przesacz i metanol z przemycia laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik, az do pojawienia sie zólto-pomaranczowej piany. 55 60 65 Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i rozciencza w kolibie miarowej do objetosci 50 ml. Po pobraniu ml próbki do analizy chromatograficznej, pozo¬ stale 45 ml roztworu przenosi sie do kolby stozko¬ wej, dodaje sie 13,5 g kwasu suilfosalicylowego, a nastepnie 50 ml wody. Po okolo 12-godzdmnym mieszaniu calosc filtruje sie. Placek filtracyjny przemywa sie starannie wodnym roztworem meta¬ nolu (1:1), a nastepnie acetonem i na koniec ete¬ rem. Surowy sutfasalicylan a-6-dezoksy-5-oksytet- racykliny suszy sie na powietrzu.W przykladzie XX trucizne (4,5 ml trucizny N) dodaje sie do 100 ml metanolu w reaktorze Parra i miesza stosujac mieszadlo magnetyczne. Do uzys¬ kanego roztworu dodaje 20,0 g kontaktu (5% palla¬ du osadzonego na weglu aktywnym) zawierajacego 50% wody. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie 10 g substancji wyjsciowej, miesza w ciagu dalszych 3 minirt, a nastepnie pod¬ daje uwodornieniu. Produkt wyodrebnia sie w sposób analogiczny do opisanego wyzej.71352 11 W przykladzie XXI postepuje sie jak w przykla¬ dzie XX, z ta róznica, ze kontakt przed wprowa¬ dzeniem do reaktora Fana przemywa sie dwurnie- tylotfomtainidem (DMF).Uzyskane wyniki przedstawiono w ponizszym zestawieniu: 12 zachodzi reakcja rozkladu. Uzycie trucizny pozwala na podwyzszenie stosunku izomeru a- do 0- do wartosci okolo 12:1 i wydatne zmniejszenie udzialu reakcji rozkladu. Obecnosc w produkcie uzyska¬ nym w procesie prowadzanym w obecnosci zatru¬ tego kontaktu pewnych ilosci 6-dezoksy-6^demety- Przyklad XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII Warunki Cisnienie 0,21 atm Cisnienie 2,8 atm Jak w przykladzie XVI, z ta róznica, ze do kontaktu dodaje sie 200 ml metanolu Jak w przykladzie XVI, z Ita róznica, ze stosuje sie 3,6 ml trucizny N i 16,0 g kon¬ taktu Jak w przykladzie XVII, z ta róznica, ze kontaktu po jego zatruciu nie poddaje sie fillitracji i nie przemywa Jak w przykladzie XX, z ta róznica ze kontakt przed jego zatruciem przemywa sie DMF Jak w przykladzie XX, z ta róznica, ze stosuje sie cisn. 0,21 atm Wydajnosc izomeru «-% 39 42 38 42 48 46 46 Wydajnosc izomeru 6 7,3 6 7,3 7,3 6 7,3 Sumaryczna wydajnosc izomerów a- i 0-% 45 49 44 49 55 52 53 Stosunek izomeru a- do 0- 6,5:1 ,7:1 6,3:1 ,8:1 6,5:1 7,7:1 6,2:1 Przyklad XXIII. 2g kontaktu palladowego (5% palladu osadzonego na Al2Os) miesza sie w ciagu 3 iminut z 1 ml trucizny N d 200 ml metanolu, a nastepnie dodaje sie 2,0 g p-toluenosulfonianu lla-cnloro-6Jdezoksy-6-demetylo-6-nietyileno-5^oksy- tetracyMiny i calosc uwodornia w ciagu 1 godziny pod cisnieniem okolo 2,8 atm. Mieszanine poreak¬ cyjna saczy sde (dla ulatwienia filtracji przez war¬ stwe ziemi okrzemkowej), a placek filtracyjny przemywa sie metanolem. Przesacz i metanol z przemycia laczy sie i odparowuje do sucha.Sucha pozostalosc przekrystalizowuje sie w sposób analogiczny do opisanego poprzednio, uzyskujac 1,815 g produktu w postaci soli kwasu sulfosalicy- lowego.W tych samych warunkach, lecz bez stosowania trucizny uzyskuje sie 1,11 g soli kwasu sulfosalicy- lowego.Analiza przesaczów i koncowych produktów pro¬ wadzona metoda chromatografii bibulowej, wska¬ zuje, ze jezeli nie stosuje sie trucizny, to uzyskuje sie produkt, w którym stosunek izomeru a- do (3- wynosi okolo 0,2:1, przy czym w znacznym stopniu lo-6nmetyileno-5-oksytetracykliny wskazuje na to, ze stosunek trucizny do kontaktu jest w procesie 45 nieco wyzszym od optymalnego.Przyklad XXIV. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie XXIII z ta róznica, ze zamiast kontaktu palladowego stosuje sie kontakt rodowy (5% rodu osadzonego na weglu).Bez uzycia trucizny uzyskuje sie produkt, w któ¬ rym stosunek izomeru 0,3:1. W procesie z uzyciem trucizny stosunek ten wynosi okolo 2:1. W procesie takim otrzymuje sie 0,99 g produktu (produktu z próbek kontrolnych nie wydziela sie). 50 55 60 Przyklad XXV. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie XXIII, z ta róznica, ze stosuje sie kontakt rodowy osadzony na A1^08 (5% rodu) i zmniejsza sie ilosc uzytej trucizny do 0,5 ml. Stosunek izo¬ meru a- do p- w produkcie z prowadzonego bez uzycia trucizny wynosi okolo 0,2:1, zas w obecnosci trucizny — okolo 1:1. W procesie prowadzonym w obecnosci kontaktu zatrutego uzyskuje sie 1,51 g71352 u 14 krystalicznego produktu (produktu z próbek kont¬ rolnych, nie wydzielanie).P r wanego kontaktu palladowego i(i5% paffitodu osadzo¬ nego na siarczanie barowym) miesza sie z 1,5 ml trucizny N i 50 ml metanolu, a nastepnie dodaje sie 5,0 g p-toluenasulfonianu lla-chloro-6-dezoksy- -6-metyleno-5-oksytetracykiliny. Proces uwodornie- nia prowadzi sie w sposób analogiczny do opisa¬ nego w popraedhich pirzyklaktech, uzyskujac a-4- -dezoksytetracykline z 47,5% wydajnoscia. Stosunek izomeru «- do 0- w produkcie wynosi okolo 6:1.W produkcie z procesu prowadzonego bez' uzycia trucizny stosunek ten wynosi okolo 1:1.Przyklad XXfVII. 10,0g kontaktu palladowe¬ go (5% palladu osadzonego na weglu) zawierajace¬ go 50% wody i 11,875 ml trucizny N dodaje sie do 200 ml metanolu. Calosc chlodzi do temperatury —75°C w lazni zawierajacej aceton i suchy lód. Do mieszaniny dodaje sie 5,0 g chlorowodorku lla- -cMoro-6-dezoksy-6-demetylo-6-metylenotetracyk- liny, calosc wyjmuje sie z lazni chlodzacej i pod¬ daje nastepnie uwodornieniu pod cisnieniem okolo 2,8 atm, w ciagu 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna filtruje sie, a placek filtracyjny przemywa meta¬ nolem. Przesacz i metanol z przemywania laczy sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 60 mi etanolu, po czym dodaje sie 60 ml 1,5 n roztworu kwasu solnego. Po okolo 12-godzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia otrzymany szlam saczy sie, a osad przemywa z mieszanina metanolu i 1,5 n roztworu kwasu solnego (1:1), a nastepnie acetonem i eterem, uzyskujac 2,33 g produktu w postaci chlorowodorku. Analiza wyko¬ nana metoda chromatografii bibulowej wskazuje, ze stosunek izomeru a- do (3- w produkcie wynosi okolo 1:1, przy czym wystepuja w nim takze nie¬ wielkie ilosci produktów reakcji rozkladu.W produkcie z procesu prowadzonego bez uzycia trucizny stosunek izomeru a- do p-wynosi okolo 0,2:1. Wystepuja w nim takze znaczne ilosci pro¬ duktów reakcji rozkladu.Przyklad XXVIII. Do 50 ml metanolu dodaje sie 2,0 g kontaktu .palladowego (5% palladu osadzo¬ nego na weglu) o zawartosci wody wynoszacej 50% i 0,4 ml trucizny N, a nasltepnie 1,0 g 6^dezoksy-6- -demetylo-6-metylenotetracykiliny. Po 1-godzinnym uwodornieniu w temperaturze otoczenia i pod cis¬ nieniem 2,8 atm mieszanine poreakcyjna saczy sie, a placek filtracyjny przemywa sie metanolem.Zgodnie z wynikami analizy wykonanej imetoda chromatografii bibulowej stosunek a-dezoksytetra- cykliny do izomeru 0- wynosi 1:1. W produkcie z procesu prowadzonego bez uzycia trucizny sto¬ sunek ten wynosi okolo 0,2:1. Produktów reakcji nie wydziela sie.Przyklad XXIX. 2,0g kontaktu palladowego (5% palladu osadzonego na weglu) o zawartosci wody wynoszacej 50% miesza sie w ciagu 15 minut z 100 ml dwumetyloformamidu (DMF), a nastepnie saczy i przemywa 100 mi swiezego DMF.Tak przy~ gotowany kontakt rwferowadza sie do roetwowt 0,225 ml trucizny iN w 100 ml DMF i miesza w ciagu minut Do mieszaniny dodaje sie nastepnie s 1,0 g p-tohienosu4foilianu lla^chioro^e-dezoksy-^- -demetylo-ft-metylenor^oksytetracyfeliny i uwodor¬ nia w ciagu godziny w temperaturze otoczenia i pod cisnieniem 2,8atm. Mieszanine poreakcyjna fijjtruje sie, a placek filtoacyjny przemywa pi^ckK *• krotnie 5^ml pot?cjami metanolu. Przesacz laczy sie metanolem i calosc rozciencza sia *tak,**fty stezenie substancji rozplaszczanych wynosilo okolo 1 mg/ml. Wyniki analizy otrzymanego roztworu wykonane metoda chromatografii feUbutoweJ wgfca- zuja, ze stosunek «^-&2zoksy~5-oksytetracytóiny do izomeru 0- wynosi okolo 10d. ^ •*•'' i < W procesie prowadzonym w identyczny sposób, lecz ibez uzycia trucizny otrzymuje sie prod&kt, w którym stosunek izomeru a- do 0- wynosi 0,1:1.Powstaja przy tym znaczne ilosci produktów rozkladu.Ponizej zestawiono wyniki uzyskane w procesie prowadzonym w sposób analogiczny do opisanego, lecz przy uzyciu innych rozpuszczalników: Rozpuszczalnik Acetonitryi Kwas octowy Etanol Eter jednometylowy glikolu etylenowego Stosunek izomeru a- do 0- _v - . ? '...¦¦' 4al 4fl 3:1 :1 Przyklad XXX. Proces prowadzi sie pod wy¬ sokim cisnieniem. Do 400 ml metanolu dodaje sie 80 g kontaktu palladowego (5% palladu osadzone¬ go na weglu) zawierajacego 50% wody, a nastep- 40 nie 40 g lla-chloro-6-dezoksy-6Hdemetylo-6^metyle- no-5-oksytetracykliny. Uwodornienie prowadzi sie pod cisnieniem okolo 105 atm, w ciagu 35 minut.Wydajnosc a-6-dezoksy^5^oksytetracykliny wyod¬ rebnionej w sposób uprzednio opisany wynosi ^ 47%, a stosunek izomeru «- do fl- wynosi okolo 7:1.W procesie prowadzonym pod cisnieniem nizszym od atoiosferycznego 1(2125 mm Hg) z uzyciem zatru¬ tych kontaktów utyskuje sie takze korzystny stQ- 50 sunek izomerów a- i 0-, lecz reakcja biegnie znacz¬ nie wolniej.Przyklad XXXI. 20g kontaktu palladowego (5% palladu osadzonego na weglu aktywnym), za- 55 wierajacego 50% wody miesza sie z iroztworem 0,120 g tiomocznika w 100 ml metanolu w ciagu minut, a nastepnie dodaje sie (10 g p-toiLuenosul- fomanu 11a-cMoro-6-ó^zoksy-6ndenietylo-6-ine|tyle-, no-5-oksyteJtracykliny. Po dalszym 5Hminutowy«n 60 mieszaniu calosc przenosi sie do reaktora Partra i przedmuchuje uklad azotem, a nastepnie. wp&cK wadza sie wodór do osiagniecia w ukladzie cisnier nia 3,5 atm. Po 1-godzinnej reakcji mieszanine filtruje sie; placek filtracyjny} przemywa sie 50 ml 65 metanolu, a nastepnie 75 ml wody. Przesacz laczy15 sie z roztworem z przemycia i po pobraniu próbki do badan analitycznych dodaje sie 100 mi wody i 10 g kwasu sultfosalicyloweigo. Po okolo 12 godzin¬ nym mieszaniu mieszanine saczy sie, a osad prze¬ mywa metanolem i suszy. Suchy produkt wazy 6,35g i zawiera lacznie 53,6% izomerów a- i fi-; zawartosc izomeru fi- wynosi 5,6%. Wydajnosc sul- fosalicylamu a-6-tiezoksy-5-oksytetracyfcliny odpo¬ wiada 30,6% konwersji substancji wyjsciowej.Oznaczony metoda chromatografii bibulowej sto¬ sunek izomeru 4:0,7. Oznaczenie to przeprowadza sie w sposób nastepujacy: Rozcienczona próbke nanosi sie na bibule chro¬ matograficzna Wihatmana nr 4 nasycona roztworem buforowym Mc Ilvainela o wartosci pH=4,2. Chro- matogram rozwija sie przy uzyciu roztworu skla¬ dajacego sie z 40 czesci objetosciowych octanu etylu, 25 czesci objetosciowych chloroformu, suszy i wywoluje dzialaniem par amondaku. Intensyw¬ nosc plam pochodzacych od izomerów a- i 0-po- równuje sie z intensywnoscia plam wywolanych przez standardowe roztwory przy dlugosci fali 366 mu.Poniewaz sole izomeru fi- sa lepiej rozpuszczalne niz odpowiednie sole izomeru ci-, wieksza czesc izomeru pozostaje w przesaczu i dlatego stosunek izomeru a- do fi- w koncowym produkcie jest wyzszy.Frocerotowa zawartosc sumy izomerów a- i fi- w koncowym produkcie oblicza sie na podstawie oznaczen spektirofotonetrycznych stosujac wzór _\ 7,95/ 218 LW " gdzie: D — oznacza gestosc optyczna w 0,01 n me¬ tanolowym roztworze HC1 przy wska¬ zanej dlugosci fali R — oznacza wspólczynnik rozcienczenia (odpowiadajacy objetosci próbki po rozcienczeniu w ml) L — grubosc warstwy i(om) W — ciezar próbki i(mg) Zawartosc izomeru fi- w koncowym produkcie oznacza sie metoda chromatografii bibulowej w sposób opisany wyzej.Przyklad XXXII. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opasanego w przykladzie XXX, lecz stosujac zamiast 0,120 g tiomocznika 0,300 g N,N- -dwu-III rz.-butylotiomocznika i mieszajac zawar¬ tosc reaktora w ciagu 15 minut przed i 15 minut po wprowadzeniu substancji wyjsciowej. Uzyskuje sie 6,85 g produktu zawierajacego lacznie 58,8% izomerów a- i fi-. Zawartosc izomeru fi- wynosi 7,0%. Wydajnosc a-6ndezoksy-5-oksytetracykliny odpowiada 35,6% konwersji substancji wyjsciowej.Stosunek izomeru a- do fi- wynosi 7,3:1 w pro¬ dukcie i 4:0,6 w przesaczu.Przyklad XXXIII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie XXXII, lecz 1352 16 stosujac zamiast N,N-dwai-III rz.-butylotiomocznika 0,300 g N,N'^iwu-ii-butyaotic«nocznika uzyskuje sie 6;8 g suchego produktu, zawierajacego lacznie 60% izomerów a- i fi-. Zawartosc izomeru fi- wynosi 7%.Wydajnosc suLfosalicylanu a-6^dezoksy-l5-oksytetra- cykliny odpowiada 36,4% konwersjd substancji wyjsciowej. Stosunek izomeru a- do fi- wynosi w produkcie 7,6:1, a w przesaczu 3:0,5. i# Przyklad XXXIV. Do reaktora Parra, w któ¬ rym znajduje sie i20g kontaktu palladowego <5% paMadu osadzonego na weglu) o zawartosci wody wynoszacej 50% i 100 ml metanolu wprowadza sie tlenek wegla, wytwarzajac w reaktorze podwyzszo- ne cisnienie. Calosc miesza sie przez wtrzasanie, az do momentu, kiedy cisnienie spadnie z 7 do 6,3 atm. Nastepnie dodaje 10 g p-toluenosulfonianu lla-chloro-6-dezoksy-6ndemetylo-6-metyleno-5-oksy- tetracykliny, wstrzasa w ciagu dalszych 5 minut 29 w atmosferze azotu, po czym uwodornia pod cisnie¬ niem 3,5 atm. Wodór doprowadza sie az do mo¬ mentu, w którym nie obserwuje sie znaczniejszego spadku cisnienia. Czas reakcji wynosi okolo 90 minut.Mieszanine poreakcyjna filtruje sie, a placek filtra- cyijny przemywa sie 50 ml metanolu i 75 ml wody. Do polaczonego przesaczu i roztworu z prze¬ mywania dodaje sie 100 ml wody i 10 g kwasu sulfo- salicylowego. Calosc miesza sie w ciagu okolo 12 go¬ dzin, a nastepnie wydziela sie przez filtracje wytracona sól, która przemywa sie metanolem i suszy, uzyskujac 6,19 g produktu. Wedlug wyników analizy spektrofotometrycznej zawartosc sumy izo¬ merów a- i fi- w produkcie wynosi 52,9%. Zawar¬ tosc izomeru fi- wynosi 7%. Stopien przemiany substancji wyjsciowej w sulfosalicylan a-6-dezoksy- -5-oksytetracykliny wynosi 28,4%, zas stosunek izomeru a- do fi- w filtracie — 3,5:1, a w pro¬ dukcie — 6,6:1. 40 Przyklad XXXV. Postepuje sie, jak opisano w przytklaldzie XXXI, lecz dbosujajc izaimiaisrt; tdwmoicz- nika nastepujace substancje zatruwajace: cztero- metylotiomocznik; dwusiarczek wegla; etyloksanto- genian potasowy; N-fenylotiomocznik: N-etylo, N- 45 -(lnnaftylo) -tiomocznik; N-(p-hydroksyfenylo)-tio¬ mocznik; kwas P-izotioureidopropionowy; 2-tionoi- midazolid^ne; izochinoline-S; chinaldyne-S; 4-me- tylochinoline-S; N,N'-dwuetylotiomocznik; 2-mer- kaptopirydyne, fL-cystyne lub N,N-dwuetylotio- 50 mocznik. Uzyskuje sie wysokie wydajnosci a-6-de- zoksy-5-oksytetracykliny.Podobne rezultaty uzyskuje sie redukujac do a-6-dezoksytetracykliny 6^dezoksy-6-demetylo-6-me- tylenotetracykline. 55 Przyklad XXXVI. Do 5 g kontaktu pallado¬ wego (5% palladu osadzonego na weglu aktywnym) o zawartosci wody wynoszacej 50% dodaje sie 100 ml rozpuszczalnika, sporzadzonego przez roz- 60 cienczenie 700 ml dwumetyloacetamidu woda do objetosci 1000 ml. Calosc miesza sie w ciagu 1—fi minut, po czym dodaje sie 0,75 ml trucizny N, mie¬ sza w ciagu 15 miniut, dodaje 10 g p-toluenosulfo¬ nianu illa-chloro-6-dezoksy-6^demetylo-6Hmetyieno- 65 ^5-oksytetracyklLny i miesza dalej w ciagu nastep-71352 17 nych 15 minut. Mieszanine uwodornia sie w reaktorze Parra pod cisnieniem poczatkowym wodoru wynoszacym 3,5 aftm, az do momentu, w którym szybkosc spadku cisnienia wynosi 0,0007— 0,0014 atm/min, po czym poddaje sie ja filtrowa¬ niu. Placek filtracyjny przemywa sie 50 mil rozpusz¬ czalnika, a nastepnie 75 ml wody. Do przesaczu polaczonego z roztworem z przemywania dodaje sie 10 g kwasu sulfosalicylowego. Otrzymany szlam miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze poko¬ jowej, po czym tfiitruje. Osad przemywa sie roz¬ tworem 1 czesci objetosciowej dwumetyloacetami- du w 2 czesciach objetosciowych wody, a nastepnie woda. Po wysuszeniu w temperaturze 40°C w ciagu 18 8 godzin uzyskuje sie sulfosalicyilan a-6-dezoksy-5- -oksytetracykliny w ilosci odpowiadajacej 48,2% konwersji substancji wyjsciowej. Stosunek izomeru a- do P- w filtracie wynosi 4,5:1.Równie wysokie wydajnosci uzyskuje sie, jezeli stosuje sie w procesie, zamiast rozpuszczalnika skladajacego sie z dwuacetyloamidu i Wody, wodny roztwór metyloetylLoketonu.Przyklad XXXVII--LXII. Postepujac, jak w przykladzie XXXVI, lecz stosujac zamiast roztworu dwumetyloacetamidu w wodzie stosunek objetoscio¬ wy 70:30 inne srodowiska reakcji, uzyskuje sie rezultaty podane w ponizszym zestawieniu.Przyklad 1 XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII Rozpuszczalnik Skladniki 2 Dwumetyloacetamid, woda Dwumetyloacetamid, woda Dwumetylaacetamid, woda Dwumetyloacetamid, woda Aceton, woda Aceton, woda Aceton, woda Aceton, woda Aceton, woda Aceton, woda N-metylo-2-prrolidon, woda Dwumietyloformaimid woda N^metyloformamid, woda N-butylofonmamid, woda NHmetylo,N-acetyloformamid, woda N^metyloacetamid N,N-idwuetyloacetoacetamid, woda Formamid, woda Glikol etylenowy, woda Czterowodorofuran, woda Czterometylomocznik, woda Acetonitryl, woda 2-etoksyetanol, woda Glikol propylenowy, woda Dioksan, woda Ester metylowy kwasu l-metylo-2-piro- lidono-4-karboksylowego, woda Stosunek objetosciowy 3 80:20 60:40 40:60 :80 80:120 70:30 GO .-40 40:60 :80 :90 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 70:30 Stopien przemiany w izomer «-% 4 41,4 51,1 51,0 <47,6 44,9 48,4 45,4 51,4 42,1 59 53 52,5 47,0 45,3 53,4 43,4 42,4 <41,3 44,8 58 46,4 54 <41,5 47,5 48 Stosunek izomeru a- do p- w filtracie €:0,6 6:0,6 :0,8 4:1,2 4:1 3:1,5 2,5:1,5 6:0,7 :0,6 6:1 :1,5 :0,7 :0,7 6:0,7 6:0,7 :1 :1 :171352 19 Przyklad LXIII. Do reaktora Parra wprowa¬ dza sie 20 g kontaktu palladowego (5% palladu osadzonego na weglu aktywnym) o zawartosci wódy wynoszacej 50% i 100 ml wodnego roztworu acetonu (stosunek Objetosciowy acetonu do wody wynosi 70:30). Calosc miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut i dodaje 3 md chinoliny-S. Po dalszym 15-mi- nutowym mieszaniu wprowadza sie do reaktora g p-toluenosulfonianu lla-chloro-6^iezoksy-6- -demetylo-6Hmetyleno^5-oksytetracykliny i miesza w ciagu nastepnych 15 rniimit, po czym po przed¬ muchaniu aparatury azotem — doprowadza wodór do osiagniecia cisnienia wynoszacego 3,5 atm.W momencie, gdy szybkosc spadku cisnienia osiaga wartosc 0,0021 atm/min., reaktor przedmuchuje sie azotem, a nastepnie jego zawartosc poddaje sie filtracji. Placek filtracyjny przemywa sie 50 ml wodnego roztworu acetonu (70:30), a nastepnie 75 ml wody. Do filtratu polaczonego z roztworem z przemywania dodaje sie 10 g kwasu sulfosalicylo- wego. Calosc miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 8 godzin, a nastepnie filtruje. Po prze¬ myciu osadu wodnym roztworem acetonu (50:50), woda i wreszcie acetonem oraz wysuszeniu uzys¬ kuje sie 6,61 g produktu zawierajacego 68,8% sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-oksytetracykliny. Sto¬ sunek izomeru a- do (3- w filtracie wynosi 4:0,5.Przyklad LXIV. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie LXIII, z ta róznica, ze reakcje prowadzi sie zamiast w srodo¬ wisku wodnego iroztworu acetonu (70:30) — w 100 ml mieszaniny zawierajacej 70 czesci 10 objetos¬ ciowych dwumetyloacetamidu i 30 czesci objetos¬ ciowych wody i stosujac jako substancje wyjscio¬ wa 40 g p-toluenosulfonianu — zwiazku uzytego w przykladzie LXIII. Po odfiltrowaniu katalizatora i przemyciu go roztworem wodno-dwumetyloaceta- midowym (stosunek Objetosciowy 50:50) do prze¬ saczu dodaje sie 40 g kwasu sulfosalrtcylowego.Wydzielona sól przemywa si? roztworem wodno- dwumetyloacetamidowym (stosunek objetosciowy 1:0,5) i suszy, uzyskujac 2:3,51 g produktu zawiera¬ jacego 93,6% 'sraJfiasailiicylainu a-6-deizokisy-5-dkisy- tetracyklliLny. Stosunek izomeru a- do (3- w filtracie wynosi 5,5:0,7.Przyklad LXV. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie LXIII, z ta róznica, ze kontakt miesza sie w roztworze aceto- nowo-wodnym l(stosunek objetosciowy 70:30) przed dodaniem trucizny (chinoliny-S) tylko w ciagu 1,5 minuty. W procesie uzyskuje sie 6,58 g suchego produktu zawierajacego 64,2% sulfosalicylanu a-6- -dezoksy-5-oksyteracykliny. Stosunek izomeru a- do P- w filtracie wynosi 3,5:0,5.Przyklad LXJVI. A. Wytwarzanie 7,8Jbenzodhl- noliny-S. Do okraglodennej kolby trójszyjnej o po¬ jemnosci 500 ml wprowadza sie 13,87 g 7,8-benzo- chinoliny i 1,665 g siarki. Calosc ogrzewa sie az do calkowitego rozpuszczenia i nastepnie luitrzyimuje sie w temperaturze 230°C w ciagu 5 godzin. Mie¬ szanine poreakcyjna schladza sie powoli do tempe¬ ratury otoczenia, a nastepnie ziebi w ciagu trzech dób, po czym dodaje sie 116,5 ml ksylenu. Zawie¬ sine saczy sie dwukrotnie, stosujac substancje ulatwiajaca filtracje w celu uzyskania klarownego roztworu. s B. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVI, 20 g kontaktu palladowego (5% palladu osadzonego na weglu) r o zawartosci wody 50% zadaje sie 100 nil roztworu acetonowo- -wodnego '(stosunek objetosciowy 70:30) i 4,5 mi 7,8-benzochinoliny-S. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie 10 g p-toluenosulfonianu lla-chloro-5-dezoksy-6-demetylo-6-metyleno-5-oksy- tetracykliny i miesza w ciagu dalszych 15 minut.Mieszanine te uwodornia sie w reaktorze Parra, po przeplukaniu go azotem, pod cisnieniem 3,5 atm, w ciagu 1 godziny, a nastepnie poddaje filtracji.Placek filtracyjny przemywa sie 50ml acetonem i 75 ml wody. Do filtratu polaczonego z roztworem z przemycia dodaje sie 100 ml wody i 10 g kwasu s^.LOisalicylowego. Calosc miesza sie w ciagu okolo 12 godzin, po czym odsacza sie wytracona sól, przemywa ja 'metanolem i suszy. Uzyskuje sie 6,8 g produktu zawierajacego 68,8% izomerów a- i (3-, pr^y czym zawartosc izomeru f5- wynosi 7%. Wy- dajnosc a-6-dezoksy-5-oksytetracykliny odpowiada • 42% konwersji substancji'wyjsciowej.Przyklad LXVII. Postepuje sie, jak opisano w przykladzie LXVI, z ta róznica, ze jako trucizne stosuje sie, zamiast 4,5 ml roztworu 7,8-benzoohino- liny-S, 0,120 g tiomocznika, a uwodornienie pro¬ wadzi sie pod cisnieniem 3,5 atm. w ciagu 45 minut.Uzyskuje sie 6,05 g suchego produktu zawierajacego 57,4% izomerów a- i j3-, przy czym zawartosc izomeru (3- wynosi 4%. Wydajnosc izomeru a- od¬ powiada 32,3% konwersji substancji wyjsciowej.Przyklad LXVIII. Postepuje sie w sposób 40 analogiczny do opisanego w przykladzie LXVI, za¬ stepujac 7,3jbenzochinoline-S tlenkiem wegla. Mie¬ szanina kontaktu i rozpuszczalnika wytrzasa sie w reaktorze pod cisnieniem tlenku wegla wyno¬ szacym poczatkowo 0,7 atm., az do imomentu, w 45 którym cisnienie obniza sie do wartosci 0,35 atm.Do mieszaniny dodaje sie 10 g p-toluenosulfonianu substancji wyjsciowej, calosc wstrzasa sie w ciagu minut, przedmuchuje aparature azotem i uwo¬ dornia w ciagu 70 minut. Uzyskuje sie 6,45 g su- 50 cnego produktu zawierajacego 75,3% izomerów a- i (3-, przy czym zawartosc izomeru (3- wynosi 4,2%. Wydajnosc sulfosalicylanu -oksytetracykliny odpowiada 45,9% konwersji sub¬ stancji wyjsciowej. 55 Przyklad LXIX. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie LXVI, stosu¬ jac 20 g tego samego katalizatora (zamiast 5 g) w srodowisku roztworu dwuimetyloacetamido-wodne- 60 go (stosunek objetosciowy 70:30) zamiast acetono¬ we-wodnego i 50 mg N-fenylo-N'-(2-hydroksyetylo)- -tiomocznika jako trucizne (zamiast 7,8-benzochi- noliny-S). Uwodornienie rozpoczyna sie pod cisnieniem 3,5 atm i prowadzi reakcje w ciagu 1 65 godziny. Uzyskuje sie 7,0 g suchego produktu za-wierajacego 78,8% izomerów a- i 0-, przy czyim zawartosc izomeru p- wynosi 0,7%. Wydajnosc sulfosalicylanu a-S-dezoksynS-otosytetracykliny od¬ powiada 54,7% konwersji substancji wyjsciowej.Stosunek izomeru a- do p- w filtracie wynosi :0,4.Przyklad LXX. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie LXIX, sto¬ sujac jako trucizne zamiast N-fenylo-N'- (2-hydro- ksyetylo)-tiomocznika 50 ml N-fenylo-N',N'-dwu (2-hydroksyetylo)-tiomocznika. Uzyskuje sie 5,65 g suchego produktu zawierajacego 81,4% izomerów a- i p-, przy czyim zawartosc izomeru p- wynosi 1,4%. Wydajnosc sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5Hok- sytetracykliny odpowiada 45,2% konwersji substan¬ cji wyjsciowej. Stosunek izomeru a- do P- w filtra¬ cie wynosi 4:0,4.Pr z y k l a d LXXI. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie LXVIII, za¬ stepujac roztwór acetonowodny 100 ml mieszaniny dwumetyloacetamidu z woda (stosunek objetoscio¬ wy 70:30) i przepuszczajac tlenek wegla w ciagu minut. Reakcje uwodornienia rozpoczyna sie pod cisnieniem 3,5 atm i prowadzi do momentu, w (którym sizylbkosc spadku cisnienia osiaga wartosc 0,0007 atm/imin. Uzyskuje sie 4,01 g suchego pro¬ duktu zawierajacego 78,5% izomerów a- i P-, przy czym zawartosc izomeru P- wynosi 10%. Wydaj¬ nosc sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-oksytetracykliny odpowiada 27,4% konwersji substancji wyjsciowej.Stosunek izomeru a- do P- w produkcie wynosi 7:1, a w filtracie — 3:1,5. PL