PL59593B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 14.IV.1967 (P 120 013) 22.IV.1966 Szwajcaria 25.VI.1970 59593 KI. 12 p, 5 MKP C 07 d UKD lM| Twórca wynalazku: dr Jeff Hamish Russel Wlasciciel patentu: dr A. Wander A. G., Berno (Szwajcaria) Sposób otrzymywania pochodnych 5,ll-metylenoimino-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo (a, d) cykloheptenu i Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych 5,ll-metylenoimino-10,ll-dwuwodoro- -5H-dwubenzo(a,d) cykloheptenów o wzorze 1, jak równiez kwasnych soli addycyjnych oraz ich czwartorzedowych pochodnych amoniowych. We 5 wzorze 1 Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, przy czym Ri i R2 nie moga równoczesnie oznaczac atomu wodoru. Przez nizszy rodnik alkilowy, alke- 10 nylowy lub alkinylowy rozumie sie grupe zawie¬ rajaca najwyzej 5 aitomów wegla w lancuchu.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze aminoaldehyd o wzorze 15 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywna pochodna, zwlaszcza acetal, w obecnosci kwasu Lewis'a, poddaje sie kondensacji w celu zamkniecia pierscienia, po czym w przypad¬ ku, gdy otrzymany zwiazek o wzorze 1 zawiera 20 podstawnik R1? a R2 oznacza atom wodoru ewentu¬ alnie zwiazek ten alkiluje sie, alkenyluje lufo alki- nyluje sie.Jako kwasy Lewis'a stosuje sie zwlaszcza kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas solny, pieciotlenek 25 fosforu, tlenochlorek fosforu, kwas polifosforowy, trójfluorek boru, chlorek cynku i im podobne.Zamkniecie pierscienia przeprowadza sie korzyst¬ nie przez ogrzewanie zwiazku wyjsciowego w obecnosci kwasuLewis'a. 30 2 Stosowane jako substancje wyjsciowe acetale al¬ dehydów o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzymac na przyklad przez reakcje aminy o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie z ibromoacetalem.Acetale aldehydów o wzorze 2, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, mozna otrzymac poddajac reakcji zasade Schiffa o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie ze zwiazkiem Grignarda o wzorze 5.Alkilowanie mozna przeprowadzic przez reakcje z odpowiednimi aldehydami w obecnosci srodka redukcyjnego, takiego jak kwas mrówkowy *lub analogicznie jak alkenylowanie, przez reakcje z reaktywnymi estrami, zwlaszcza halogenkami, al¬ koholi o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 5,llHmetylenoimino-10,ll-dwuwodoro-5H-dwuben- zo(a,d)cyklohepteny o wzorze 1, moga byc otrzy¬ mywane i stosowane nie tylko jako wolne zasady lecz równiez w postaci ich soli, z kwasami takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jablkowy, kwas maleinowy lub kwasy tolu- enosulfonowe.Czwartorzedowe pochodne amoniowe mozna otrzymac ewentualnie równoczesnie z alkilowa¬ niem zwiazku o wzorze 1, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, lub 595933 dodatkowo w znamy sposób, na przyklad przez dzialanie siarczanami dwualkilowymi, estrami al¬ kilowymi kwasu sulfonowego lub halogenkami alkilowymi.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie farmakologiczne, które moze byc wykorzystane w leczeniu chorób nerwowych, zwlaszcza jako srodki do centralnego zmniejszania napiecia miesni lub przeciwdrgawkowe. Dzialanie szczególnie skuteczne wykazuja zwiazki, w których Ri oznacza wodór, a R2 nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, jak równiez te zwiazki w których Ri oznacza rodnik metylowy, a R2 wo¬ dór lub rodnik metylowy.W tabeli przedstawiono wyniki oddzialywania farmakologicznego zwiazków otrzymanych wedlug wynalazku. Jako miare oddzialywania na central¬ ne zmniejszenia napiecia miesni przyjeto utrate przez myszy sily utrzymania sie na skosnie usta¬ wionej kratce — tak zwany efekt zeslizgu — przy czym ED 50 oznacza taka dawke substancji, przy której 50% myszy zeslizguje sie z wymienionej kratki. Jako miare oddzialywania przeciwdrgaw- kowego podano wyniki prób testu elektrowstrza- sowego, przeprowadzonego metoda Goodmann'a i innych; J. Pharmacol 108, 168 (1953), przy czym ED 50 oznacza taka dawke substancji, przy której 50% zwierzat doswiadczalnych (szczurów) jest chronionych przed skurczem tylnych konczyn. Dla oceny wskaznika terapeutycznego podano równiez w tabeli toksyczne doustne dawki dla myszy jako DL 50.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 1 1 1 5,11-metylenoimino- -10,11-dwuwodoro- -11-metylo-5H-dwu- benzo- (a, d) cyklo¬ hepten N-metylo-5,ll-mety- -lenoimino-10,11- -dwuwodoro-5H- -dwubenzo- (a, d) cyklohepten N-alkilo-5,11-mety- lenoimino-10,11- dwuwodoro-5-H- -dwubenzo- (a, d) cyklohepten Efekt ze¬ slizgu ED 50 mg kg p.o. (mysz) 2 63 160 140 Elektro¬ wstrzas ED 50 mg/ kg p. o. (szczur) 3 i,i 1,4 1,5 Toksycz¬ nosc DL 50 mg/ kg p.o. (mysz) 4 1 195 320 320 Czwartorzedowe pochodne amonowe zwiazków wedlug wzoru 1, moga byc równiez stosowane ja¬ ko produkty posrednie do otrzymywania dalszych substancji farmakologicznie czynnych. Przez roz¬ klad wymienionych czwartorzedowych pochodnych amonowych wedlug metody A. W. Kofmann'a do¬ chodzi sie do 5-aminometylowanych 5H-dwubenzo- (a,d)cykloheptenów, które maja specyficzne dziala¬ nie przeciwdrgawkowe. 4 Przyklad I. 6,5 g ibeta-N- lo)etylo-aminoacetaldehydo-dwuetyloacetalo-szcza- wianu (temperatura topnienia 145—146°C) podgrze¬ wa sie w 50 ml 75% kwasu siarkowego przez 1 go- 5 dzine w atmosferze azotu do 100°C. Po ostudzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 20 ml wody, alkalizuje 30% lugiem sodowym i Wytrzasa szescio¬ krotnie kazdorazowo z 10 ml chloroformu. Wyciagi chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodowym io i odparowuje. Otrzymuje sie 3,62 g (99% wydajnosci teoretycznej) 5,ll-meitylenoimino-10,ll-dwuwodoro- -ll-metylo-5H-dwubenzo staci prawie bezbarwnego oleju. Przez potraktowa¬ nie oleju alkoholowym roztworem kwasu solnego 15 otrzymuje sie 4,17 g odpowiedniego chlorowodor¬ ku w postaci bezbarwnych igiel o punkcie topnie¬ nia 350°C (z metanolu/eteru).Przyklad II. 2,5 g beta-[N-alfa-dwubenzylo- -N-metylo]amino-acetaldehydo-dwuetyloacetalo- 20 szczawianu (temperatura topnienia 190—192°C) podgrzewa sie w 25 ml 75% kwasu siarkowego przez 1 godzine do 100°C. Po ostudzeniu rozciencza sie mieszanine reakcyjna 20 ml wody, alkalizuje 30% lugiem sodowym i pieciokrotnie wytrzasa, 25 kazdorazowo z 40 ml eteru. Wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Przez potraktowanie etanolowym roztworem kwasu sol¬ nego otrzymuje sie 3,3 g (94% wydajnosci teoretycz¬ nej) chlorowodorku N-metylo-5,ll-metylenoimino- 30 -10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d) cykloheptenu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze top¬ nienia 221—222°C [z metanolu/eteru].Przyklad III. 6,5 g 5,11-metylenoimino-10,11- -dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d)cykloheptenu ogrze- 35 wa sie z 4,2 ml 30% roztworu formaldehydu i 2,8 g kwasu mrówkowego przez 2 godziny w temperatu¬ rze 100°C pod chlodnica zwrotna. Po ostudzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 10 ml wody, alkalizuje 30% lugiem sodowym i pieciokrotnie wy- 40 trzasa kazdorazowo z 20 ml chloroformu. Wyciagi chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w zwykly sposób w chlorowodorek, otrzymujac 7,6 g (95% teoretycznej wydajnosci) chlorowodorku 45 N-metylo-5,11 -metylenoimino-10,11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo(a,d)cykloheptenu o temperaturze topnienia 221—222°C [z metanolu/eteru], przy czym zwiazek ten jest identyczny z produktem otrzy¬ manym w przykladzie 2. 50 Przyklad IV. 4 g 5,ll-metylenoimino-10,ll- -dwuwodoro-i5H-idwubenzo(ayd) -cykloheptenu ogrze¬ wa sie w $0 ml benzenu z 2,2 g bromku allilu i 3,6 g trójetyloaminy przez 4 godziny pod chlod¬ nica zwrotna. Po ostudzeniu mieszanine reakcyjna 55 przesacza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w znany sposób w chlorowodo¬ rek, uzyskujac 4,96 g (92% wydajnosci teoretycz¬ nej) chlorowodorku N-allilo-541-metylenoiimino- -10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d)cykloheptenu 60 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze top¬ nienia 210—214°C [z metanolu/eteru].Przyklad V. 3,1 g chlorowodorku N-mety¬ lo-5,1 l-metylenoimino-10,ll-dwuwodoro-5K-dwu- 65 benzo(a,d) cykloheptenu (temperatura topnienia %59593 221—222°C) ogrzewa isie z 5 ml jodku metylowego w 50 imll metanolu przez 6 gadzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie. Pozostalosc wy¬ susza sie w acetonie i studzi. Po krótkim czasie wytraca sie 4,7 g (94% wydajnosci teoretycznej) metylojodku N-metylo-5,ll-metylenoimino-10,ll- dwuwódoro-5H-dwubenzo(a,d)cykloheptenu w po¬ staci bezbarwnych igiel o punkcie topnienia 236— 237°C.Przy analogicznym postepowaniu jak w wyzej wspomnianych przykladach otrzymuje sie ma przy¬ klad nizej podane zwiazki: chlorowodorek N-ety- lo-5,ll-metylenoimino-10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo(a,d)cykloheptenu o temperaturze topnienia 216—217°C; chlorowodorek N-n-propylo-5,ll-mety- lenoimino-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d)cy- kloheptenu o 'temperaturze topnienia 255—<2i57°C; chlorowodorek N-propargilo-5,11-metylenoimino- -10,ll-dwuwodoro-5H-dwuben:zo(a,d)cykloheptenu o temperaturze topnienia 207—208°C; chlorowodorek N-metylo-5,1l-metylenoimino-10,11-dwuwodoro-l 1 - -metylo-5H-dwubenzo(a,d)cykloheptenu o tempe¬ raturze topnienia 211—214°C; metylojodek N-me- tylo-5,ll-metylenoimino-10,l 1-dwuwodoro-l 1-mety- lo-5H-dwubenzo(a,d)cykloheptenu o temperaturze topnienia 203—206°C; chlorowodorek N-n-butylo- 6 -5,ll-metylenoimino-10,ll-dwuwodoro-5H-dwuben- -zo(a,d)cykloheptenu o podwójnej temperaturze topnienia 155°C i 217—222°C. 5 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania pochodnych 5,11-metyle- noimino^-10,lil -dwuwodoro-5H-dwu'benzo(a,d)cyiklo- hepltenu o wzorze 1, w flctórym Ri oznacza atom 10 wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 atom .wo¬ doru lub rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkiny- lowy, przy czym Rx i R2 nie moga jednoczesnie oznaczac atomów wodoru, znamienny tym, ze ami- noaldehyd o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja po¬ je dane wyzej znaczenie, lub jego reaktywna pochod¬ na poddaje sie kondensacji w obecnosci kwasu Le¬ wis^ w celu zamkniecia pierscienia, po czym w przypadku, gdy otrzymany zwiazek o wzorze 1 za¬ wiera podstawnik Ri o wyzej podanym znaczeniu, a R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa, ewentualnie alkiluje sie go, alkenyluje lub alkinyluje i otrzymany pro¬ dukt reakcji wydziela sie jako wolna zasade lub w postaci kwasnej soli addycyjnej, lub ewentual¬ nie przeprowadza sie w czwartorzedowa pochodna 25 amoniowa.KI. 12 p, 5 59593 MKP C 07 d C—N-CH2—CH \ O—alkll O—alkil WZÓR 4 WZÓR 1 CH2—MgCl WZÓR 5 WZÓR 2 r •\^ •<"—% N /\ l R2 H WZÓR 3 LZGraf. zam. 10. 2.1.70. 230. PL