PL58450B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.X.1969 58450 KI. 12p, 4/01 MKP C07d UKD Wspóltwórcy wynalazku: Edward Zukowski, Zygmunt Eckstein Jan Plenkiewicz Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania nowych pólsyntetycznych penicylin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pólsyntetycznych penicylin o wzorze 1, w którym X i Y, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupe alkilowa, alkoksylowa, aminowa lub nitrowa, a M oznacza atom wodoru, sodu lub potasu.Penicyliny pólsyntetyczne pochodne kwasu 6- -aminopenicylanowego (kwasu 6-AP) otrzymuje sie na drodze acylowania grupy aminowej tego kwasu resztami kwasów arylo-, alkilo-, aralkilo- luib heterocyklokaiiboksylowych.Wlasciwosci fizyko-chemiczne i dzialanie tera¬ peutyczne tych zwiazków sa zalezne od budowy czynnika acylujacego.Jest rzecza ogólnie znana, ze wszystkie penicy¬ liny pochodne kwasów fenoksykarboksylowych sa odporne na dzialanie niskiego pH srodowiska.Inna grupe penicylin pólsyntetycznych stanowia zwiazki otrzymane przez kondensacje kwasu 6-AP z chlorkami kwasów 3-arylo-5-alkiloizoksazolo-4- -karboksylowych. Substancje te sa odporne na dzialanie kwasnego pH srodowiska oraz penicyli- nazy. Jak dotad, trzy tego typu zwiazki sa sto¬ sowane w lecznictwie.Wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe pochod¬ ne kwasu 6-AP zacylowane reszta kwasu 5-mety- lo-3-benzhydrylo-izoksazolo-4-karboksylowego o o- gólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie. 15 20 25 30 Sposobem wedlug wynalazku, nowe penicyliny o wzorze 1 otrzymuje sie przez kondensacje chlo- rowcobezwodników, bezwodników lub bezwodni¬ ków mieszanych z alkilomrówczanami kwasu 5- ^metylo-3-ibenzyhydrylo-izoksazolo-4-karfboksylowe- go o wzorze 2 z kwasem 6-aminopenicylanowym lub z jego sola z metalami alkalicznymi lub trój- etyloamina w srodowisku wodno-organicznym.W przypadku zastosowania soli kwasu 6-amino- penicylanowego wartosc pH srodowiska na poczat¬ ku reakcji wynosi okolo 8, a podczas reakcji ob¬ niza sie do wartosci okolo 3, czyli naturalnego pH wolnego kwasu penicyliny.Reakcje korzystnie prowadzi sie w mieszaninie wody i polarnego rozpuszczalnika organicznego jak aceton, • metyloizobutyloketon w temperaturze —10 — +i30°. Otrzymany zwiazek po odfiltro¬ waniu i przemyciu zimna destylowana woda, su¬ szy sie w temperaturze 40—50° pod cisnieniem 20 mm Hg.W wyniku reakcji otrzymuje sie surowy wolny kwas penicyliny, który oczyszcza sie lub przepro¬ wadza w sól sodowa lub potasowa penicyliny przez reakcje z 2-etylokapronianem sodowym lub pota¬ sowym.Zwiazki o wzorze 2 oraz ich pochodne stoso¬ wane jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie wedlug znanych sposobów np. przez kondensacje chlorków dwuifenyloacetohydro.ksanowych z sodo- acetylooctanem alkilowym, hydrolize powstalego 584503 estru i reakcje wolnego kwasu z chlorkiem tionylu lub chloromrówczanem alkilowym.Procesy te przedstawia podany na rysunku sche¬ mat, w którym X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie. 5 Zwiazki o wzorze 1 sa aktywne biologicznie w stosunku do Bacillus subtilis, Streptococcus aureus, Escherichia coli oraz Sarcina lutea.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku. 10 Przyklad I. 0,01 mola kwasu 5-metylo-3-benz- hydrylo-izoksazolo-4-karboksylowego oraz 80 ml bezwodnego benzenu ogrzewa sie do wrzenia i w tej temperaturze wkrapla sie roztwór 2 g chlorku 15 tionylu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu jed¬ nej godziny w temperaturze wrzenia, nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik i nadmiar nieprze- reagowanego SOCl2 pod zmniejszonym cisnieniem. 2o Pozostalosc w kolbie rozpuszcza sie w bezwod¬ nym acetonie. 0,008 mola kwasu 6-AP zawiesza sie w 20 ml wody i alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodowego lulb potasowego.Nastepnie po rozpuszczeniu kwasu i nastawieniu wartosci pH na 7,2 dodaje 40 ml acetonu i wkrapla uprzednio otrzymany acetonowy roztwór chlorku kwasu 5-metylo-3Hbenzhydryloizoksazolo-4-karbo- ksylowego.Miesza sie godzine w temperaturze pokojowej, potem schladza do temperatury 0° i kontynuuje o0 mieszanie jeszcze w ciagu 2 godzin.Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej w czasie re¬ akcji spada do 3—4.Powstaly poczatkowo gesty olej przeksztalca sie nastepnie w osad.Osad ten odsacza sie, przemywa kilkakrotnie zimna destylowana woda i suszy w temperaturze okolo 40°C pod cisnieniem nie przekraczajacym 20 mm Hg. Otrzymuje sie surowy wolny kwas pe¬ nicyliny 40 Czysty kwas penicyliny otrzymuje sie przez roz¬ puszczenie 1 czesci wagowej suchego proszku wol¬ nego kwasu surowej penicyliny w 10 czesciach ob¬ jetosciowych acetonu lub izopropanolu, odbarwie¬ nie weglem aktywowanym i wytracenie osadu przez 45 dodanie pieciokrotnej objetosci wody.Wytracony osad przemyty zimna destylowana woda suszy sie w temperaturze 40° C pod cisnie¬ niem rzedu 20 mm Hg. Aktywnosc jodometrycz- na otrzymanego kwasu waha sie w granicach 92— 50 —96*/o.Sól sodowa lub potasowa penicyliny otrzymuje sie przez rozpuszczenie 1 czesci suchego proszku wolnego surowego kwasu penicyliny w 10 czesciach objetosciowych bezwodnego metyloizobutyloketonu, 55 odbarwienie otrzymanego roztworu weglem akty¬ wowanym i zadanie 1,1-krotnym molowym nad¬ miarem 2-etylokapronianu sodowego (lub potaso¬ wego). Otrzymana krystaliczna sól sodowa (pota¬ sowa) penicyliny odsacza sie, przemywa bezwod- 60 4 nym metyloizobutyloketonem oraz bezwodnym ace¬ tonem i suszy nad P205 pod cisnieniem rzedu 20 mm Hg. Jodometryczne oznaczenie zawartosci penicyliny wykazalo czystosc rzedu 94,5—98,0%.Przyklad II. 0,01 mola kwasu 5Hmetylo-3-(4- -¦metylobenzhydrylo)-izoksazolo-4-karboksylowego oraz 80 ml bezwpdnej mieszaniny 1:1 dwuchloro- metandioksan schladza sie do temperatury —10°.Nastepnie dodaje sie 0,01 mola trójetyloaminy i miesza 10 minut.Kontynuujac mieszanie wkrapla sie w. tempera¬ turze nie przekraczajacej —15° roztwór J0,01 mola chloromrówczanu etylu w 10 ml dwuchlórometanu i miesza 30 minut.Nastepnie dodaje roztwór kwasu 6-AP (0,08 mo¬ la kwasu 6-AP w 20 ml wody i 0,015 mola trój- etyHoaminy) schlodzony do temperatury 0° i mie¬ szano jeszcze 2 godziny podnoszac temperature do pokojowej.Po dodaniu 100 ml wody calosc ekstrahuje sie dwukrotnie metyloizabutyloketonem porcjami po 100 ml. Faze organiczna odrzuca sie, a faze wodna po schlodzeniu do temperatury 0° i zakwasze¬ niu do wartosci pH = 2—2,5 20 siarkowym, ekstrahuje dwukrotnie metyloizobutylo¬ ketonem porcjami po 30—40 ml. Ekstrakt orga¬ niczny suszy bezwodnym siarczanem sodowym.Przez dodanie 0,01 mola 2-etylokapronianiu sodo¬ wego wytraca sie sól sodowa penicyliny, która su¬ szy sie w temperaturze 40—50° pod cisnieniem nie przekraczajacym 20 mm Hg. Aktywnosc jodo- metryczna 89,2°/o. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pólsyntetycz- nych penicylin o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupe alkilowa, alko- ksylowa, aminowa lub nitrowa, a M oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, znamienny tym, ze chlo- rowcobezwodnik, bezwodnik lub mieszany bezwod¬ nik z alkilomrówczanami kwasu 5-metylo-3-benz- hydryloizoksazolo-4-karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem 6-amino- penicylanowym lub z jego sola z metalami alka¬ licznymi lub trójetyloamina w srodowisku wodno- organicznym, po czym, gdy pH srodowiska obnizy sie do wartosci okolo 3, uzyskany surowy kwas penicyliny oczyszcza sie lub przeprowadza w sól sodowa lub potasowa penicyliny przez reakcje z 2-etylokapronianem sodowym lub potasowym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku wody i po¬ larnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak aceton, metyloizobutyloketon, dioksan w tempera¬ turze —10° h30°.KI. 12 p, 4/01 58450 MKP C 07 d Schemat \. N-OH 'H-C^ + Na+]CH3COCH2 COOrA' n^-C C-COOfUK Na + ,0^ U-. hyd?oli2CL W-C—C-COOH N0 / fXf C-CA CO^tKI. 12 p, 4/01 58450 MKP C 07 d \l ru [—git—m-c- v U^t'CHB ccm rizór i -COOH nzór2 ZG „Ruch" W-wa, zam. 871-69 na-kl. 240 egz. PL