PL57601B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 2.III.1967 (P 119 251) 30.VTI.1969 57601 KI. 12 q, 6/01 MKP -G-OT-c UKD v/h Wspóltwórcy wynalazku: dr Wojciech Sobiczewski, doc. dr Jerzy Cies¬ lak, mgr Andrzej Waszkiewicz, dr Wawrzy¬ niec Chojnowski Wlasciciel patentu: Instytut Amtyfoiotyków, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania pochodnych wiomycyny Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania po¬ laczen wiomycyny z kwasami pirydynokarboksy- lowymi o wzorze R • 3X, w którym R oznacza czasteczke wiomycyny, a X czasteczke kwasu piry- dynokarboksylowego.Wiomycyna, antybiotyk znajdujacy szerokie za¬ stosowanie w leczeniu gruzlicy, wytwarzana jest w postaci siarczanu. Szeroko prowadzone badania farmakologiczne i kliniczne nad toksycznoscia stosowanego w lecznictwie siarczanu wiomycyny dowodza, ze jego toksyczne dzialanie zalezy w znacznym stopniu od obecnosci jonu siarczanowego wiazacego wapn w organizmie. Lepsze wyniki uzyskano stosujac siarczan wiomycyny lacznie z kwasem pantotenowym. Opracowano równiez spo¬ sób otrzymywania pantotenianu wiomycyny odzna¬ czajacego sie mniejsza toksycznoscia w porówna¬ niu z siarczanem wiomycyny.Stwierdzono, ze znacznie mniejsza toksycznosc w porównaniu ze znanymi zwiazkami wykazuje polaczenie wiomycyny z kwasami pirydynokarbo- ksylowymi np. z kwasem nikotynowym lub izoni- kotynowym. Zwiazki takie odznaczaja sie dobra rozpuszczalnoscia w wodzie i wyjatkowo niska tok¬ sycznoscia. Nadaja sie do stosowania we wszyst¬ kich formach farmaceutycznych.Toksycznosc ostra preparatów (LD50) otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku przy podaniu dozylnie wynosi 208—242 mg/kg wagi ciala my¬ szy, podczas gdy toksycznosc ostra siarczanu wio¬ lo 15 30 mycyny oznaczona w identycznych warunkach wy¬ nosi LD50 = 174 mg/kg wagi ciala myszy.Wedlug wynalazku polaczenie wiomycyny z kwa¬ sami pirydynokarboksylowyimi otrzymuje sie w ten sposób, ze do wodnego roztworu soli wiomycyny takiej jak siarczan, fosforan, kwasny fosforan, me- tafosforan lub szczawian dodaje sie odpowiednia stechiometrycznie ilosc kwasu pirydynokarboksylo- wego w obecnosci jonów metali dwuwartosciowych takich jak wapn, bar lub stront. Jony te wprowa¬ dza sie stosujac wodorotlenki lub weglany tych metali, przy czym dodaje sie je przed lub po wpro¬ wadzeniu kwasu pirydynokarboksylowego do sro¬ dowiska reakcji. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 10°—70°, korzystnie 10°—25°C. Po zakon¬ czeniu reakcji i odsaczeniu wytraconej soli metalu dwuwartosciowego, klarowny przesacz poddaje sie procesowi liofilizacji. Mozna równiez odparowac wodny roztwór do sucha na wyparce prózniowej, a nastepnie po rozpuszczeniu w niewielkiej ilosci metanolu wytracic produkt przez dodanie eteru etylowego. Po dokladnym wysuszeniu w eksyka- torze prózniowym nad P205 otrzymuje sie pola¬ czenie wiomycyny z kwasami pirydynokarboksy- lowymi z calkowita wydajnoscia powyzej 90%.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepu¬ jace przyklady: Przyklad I. Do zawiesiny 5 g kwasu niko¬ tynowego w 30 ml wody dodano 6,35 g osmiowod- nego wodorotlenku barowego i mieszano do chwili 57601s calkowitego przereagowania skladników. Otrzyma¬ ny klarowny roztwór wkroplono przy mieszaniu do roztworu 10,5 g siarczanu wiomycyny w 20 ml wody, a nastepnie calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 mirrat. Wytracony osad siar- czaru barowego odsaczono z dodaniem niewielkiej ilosci ziemi okrzemkowej, a przesacz zageszczono na wyparce prózniowej. Sucha pozostalosc roz¬ puszczono w 25 ml metanolu, a nastepnie dodano 150 ml eteru etylowego. Po kilkunastominutowym mieszaniu wytracony osad odsaczono i suszono w eksykatorze prózniowym nad P205 do stalej wagi.Otrzymano 12,6 g jaikotynianiu wiomycyny o mocy 564 //g/mg, co stanowi 93,0% wydajnosci.Przyklad II. Do zawiesiny 1,67 g kwasu izo¬ nikotynowego w 15 ml wody dodano 2,12 g osmio- wodnego wodorotlenku barowego i po uzyskaniu klarownego roztworu calosc wkroplono przy mie¬ szaniu do roztworu 3,5 g siarczanu wiomycyny w 20 ml wody. Wytracony osad siarczanu barowego odsaczono, a klarowny przesacz poddano proceso¬ wi liofilizacji* Otrzymano 4*26 g iz wiomycyny o mocy 548 wydajnosci. 4 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowi 1. Sposób otrzymywania pochodnych wiomycyny z kwasami pirydynokarboksyl&wymi o wzorze R. 3X, w którym R oznacza czasteczke wiomy- fi cyny, a X czasteczke kwasu pirydynokarboksy- lowego, znamienny tym, ze na sól wiomycyny dziala sie kwasem pirydynokarboksylowym w obecnosci jonów metali dwuwartosciowych w temperaturze 10°—70°C, korzystnie 10°—*25°C 10 po czymr— po odsaczeniu wytraconego osadu — z przesaczu wydziela sie produkt znanymi spo¬ sobami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako sól wiomycyny stosuje sie siarczan, fosforan, 15 kwasny fosforan, metafosforan i szczawian.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 znamienny tym, te reakcje prowadzi sie w obecnosci wodorotlen¬ ków liifo wejgiaaiów wapnia, baru lub strontu.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3 znamienny tym, ze -m na sól wiomycyny dziala sie kwasem pirydyno¬ karboksylowym, a wodorotlenki lub weglany metali dwawariosciowych dodaje sie przed lub po wprowadzeniu kwasu pirydynokarboksylo- wego do srodowiska reakcji. Lub. Zakl. Graf. Zam. 1452. 19.IV.69. 230 PL