PL57602B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 2.III.1967 (P 119 250) 30.YIUM9 57602 KI. 12 q, mi MKP ca^a 93 UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Wojciech Sóbiczewski, doc. dr Jerzy Cies¬ lak, mgr Andrzej Waszkiewicz, dr Wawrzyr niec Chojnowski Wlasciciel patentu; Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania dobrze penicylinianów i Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania do¬ brze rozpuszczalnych w wodzie penicylinianów wiomycyny o wzorze R • 3X, w którym R oznacza czasteczke wiomycyny, a X oznacza czasteczke do¬ wolnej penicyliny naturalnej lub pólsyntetycznej. 5 Wiomycyna jest antybiotykiem wykazujacym silne dzialanie na pratki kwasoodporne i znajdu¬ je szerokie zastosowanie w leczeniu gruzlicy zwlaszcza w przypadkach, w których stosowanie streptomycyny nie daje pozytywnych rezultatów. 10 Antybiotyk ten wykazuje ponadto pewne dzialanie na drobnoustroje Gram-ujemne.W celu poszerzenia zakresu dzialania przeciw- bakteryjnego wiomycyny, podobnie jak w przy¬ padku streptomycyny, antybiotyk ten stosowany 15 jest w lecznictwie równoczesnie z penicylina.Dzialanie terapeutyczne obu preparatów bylo rozpuszczalnych w wodzie wiomycyny 2 wynikiem sumowania aktywnosci przeciwbakteryj- nej poszczególnych skladników, natomiast sposo¬ bem wedlug wynalazku otrzymuje sie nawe zwiaz¬ ki o zmienionym mechanizmie dzialania, o szero¬ kim spektrum przeeiwbakteryjnym obejmujacym mikroorganizmy Gram^dodatnia, Gram-ujemnt, pratki kwasoodporne, a takie szczepy opora* na dzialanie innych antybiotyków np. streptomycyny.Penicyliniany wiomycyny, w sklad których wchodza równiez penicyliny polsyntetyczne wyka¬ zujace opornosc na dzialanie penicyKnaiy bakte¬ ryjnej, odznaczaja sie dobra rozpuwczalnoicja w wodzie i dzieki temu moga byc stosowane we wszystkich formach farmaceutycznych. Omawiane polaczenia wiomycyny wykazuja wysoka aktyw¬ nosc antybiotyczna oraz niska toksycznosc, co uwi¬ doczniono w tablicy.Nazwa zwiazku benzylopenicylinian wiomycyny a-aminobenzylopenicylinian wiomycyny fenoksymetylopenicylinian wiomycyny fenoksyetylopenicylinian wiomycyny fenoksypropylopenicylinian wiomycyny 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazolilopenicylinian wiomycyny 5-metylo-3-o-chlorofenylo-4-izoksazolilope- nicylinian wiomycyny 2,6-dwumetoksyfenylopenicylinian wiomycyny Vionactan (siarczan wiomycyny produkcji f-my CIBA) Minimalne stezenie hamujace wzrost szczepów*) w fig/ml 25,0 12,5 12,5 25,0 6,25 25,0 25,0 25,0 12,5 100,0 75,0 25,0 50,0 12,5 100,0 100,0 25,0 10,4 100,0 100,0 100,0 25,0 75,0 1,25 0,8 1,64 — 0,1 1,56 0,1 0,3 0,1 100,0 166,0 100,0 — 0,1 1,56 0,05 0,4 0,4 1,57 0,98 8,S — Tokayci* 1 notc oatrd w mffef 1 365 1 461 396 406 369 6TG 1 sto 050 174 | *) Szczepy uzyte do badan 1 — Mycobacterium phlei 2 — Mycobacterium smegmatis 3 — BaciUus suptihs ATCC 6633 4 — Bacillus cereus 8579 5 —- Micrococcus pyogenes var. aureus 20#-p 57602:;?.'" a- ¦ - - Wedlug wynalazku penicyliniany wiomycyny otrzymuje sie dzialajac sola wiomycyny na sól pe¬ nicyliny z metalami dwuwartosciowymi w tem¬ peraturze 10^50°, korzystnie 10—20°C.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie na¬ stepujaco: wolny kwas lub sól potasowa lub so¬ dowa dowolnej penicyljny naturalnej lub pólsyn- tetycznej jak np. penicyliny benzylowej, a-amino- benzylowej, fenoksymetylowej, fenoksyetylowej, fenoksypropylowej, 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazo- lilowej, 5-metylo-3-o-ehlorofenylo-4-izoksazolilo- wej, 5-metylo-3-p-chlorofenylo-4-izoksazolilowej, 2,6-dwumeioksyfenylowej przeprowadza sie w sól metalu dwuwartosciowego droga ekstrakcji z kwasnego roztworu wodnego* do eteru oraz reeks- trakcji z fazy eterowej do wody zawierajacej wo¬ dorotlenek lub weglan* meitalu dwuwartosciowego takiego jak wapn, stront, bar, a nastepnie dodaje sie odpowiednia stechiometrycznie ilosc roztworu wodnego soli wiomycyny takiej jak siarczan, fos¬ foran, kwasny fosforan, mefcafosforan lub szcza¬ wian i po kilkunastominotowym mieszaniu odsa¬ cza sie wytracona sól metalu dwuwartosciowego, zageszcza przesacz do niewielkiej objetosci i roz¬ puszcza pozostalosc w metanolu, po czym wytraca sie gotowy produlkt przez dodanie eiteru etylowego lub innego rozpuszczalnika organicznego, w któ¬ rym penicyliniany wiomycyny sa nierozpuszczalne.Gotowy produkt mozna równiez otrzymac droga liofilizacji klarownych roztworów wodnych. W obu przypadkach otrzymuje sie preparaty penicylinia- nówr. wiomycyny z calkowita wydajnoscia rzedu 7O%-^90%.Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wy¬ jasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. Benzylopenicylinian wiomycyny 5*g soli potasowej penicyliny benzylowej (G) roz¬ puszczono w 25 ml wody, dodano 50 ml eteru ety¬ lowego i przy silnym mieszaniu doprowadzono pH do wartosci 2,5 przy uzyciu 2n kwasu solnego. Do oddzielonej fazy eterowej przy silnym mieszaniu dodawano 0,1 n wodorotlenek barowy do chwili uzyskania wartosci pH — 7,5. Nastepnie warstwe wodna oddzielono i odparowano do sucha na wy¬ parce prózniowej. Otrzymano 4,75 g soli barowej penicyliny benzylowej, która rozpuszczono w 50 ml wody i przy silnym mieszaniu wkroplono do niej roztwór 3 g siarczanu wiomycyny w 30 ml wody. Po mieszaniu calosci w ci4gu 30 minut wy¬ tracony osad siarczanu barowego odsaczono, a' przesacz odparowano do sucha w niskiej tempera¬ turze na wyparce prózniowej. Sucha pozostalosc rozpuszczono w 40 ml metanolu i dodano 200 ml eteru etylowego, a wytracony osad penicylinianu wiomycyny suszono w eksykatorze prózniowym nad P2Os do stalej wagi. Otrzymano 5,0 g pro¬ duktu, co stanowi 92% wydajnosci w przeliczeniu ha sól barowa penicyliny.Oznaczenie zawartosci azotu calkowitego: obliczono — 15,65% oznaczono — 15*24% Przyklad II. Fenoksymetylopenicylinian wio¬ mycyny.Do 4;15 g penicyliny fenoksymetylowej (V) doda¬ wano 0,1 n roztwór wodorotlenku barowego do 4 chwili calkowitego przereagowania skladników. Do klarownego roztworu wkroplono przy mieszaniu roztwór 3 g siarczanu wiomycyny w 30 ml wody.Po mieszaniu trwajacym 30 minut wydzielony osad 5 siarczanu barowego odsaczono, a klarowny prze¬ sacz odparowano do sucha na wyparce próznio¬ wej, po czym rozpuszczono w niewielkiej objetosci metanolu i wytracono przez dodanie 200 ml eteru etylowego. Wytracony osad rozpuszczono w 20 ml 10 wody i poddano procesowi liofilizacji. Otrzymano 5,85 g fenoksymetylopenicylinianu wiomycyny, co stanowi 89% wydajnosci w przeliczeniu na sól ba¬ rowa penicyliny V.Oznaczenie zawartosci azotu calkowitego: 15 obliczono — 15,20% N oznaczono — 15,45% N Przyklad III. Fenokisyetylopenicylinian wio¬ mycyny Do roztworu 3,05 g soli barowej penicyliny fenoksy- 20 etylowej (Broxil) w 40 ml wody wkroplono przy silnym mieszaniu roztwór 1,8 g siarczanu wiomy¬ cyny w 20 ml wody i mieszano w ciagu 30 minut.Wytracony osad siarczanu barowego odsaczono, a pozostaly klarowny roztwór odparowano do su- 25 cha na wyparce prózniowej w niskiej temperatu¬ rze. Sucha pozostalosc rozpuszczono w 25 ml me¬ tanolu i wytracono produkt przez dodanie eteru etylowego w ilosci H50 ml. Otrzymano 3,48 ,g fe- noksyetylopenicylinianu wiomycyny (86% wydaj- 30 nosci), który po rozpuszczeniu w niewielkiej ilosci wody poddano procesowi liofilizacji.Analiza na zawartosc azotu calkowitego: obliczono — 14,83% N oznaczono — 15,56% N 35 Przyklad IV. 5-metylo^3-fenylo-4Hizoksazo- lilopenicylinian wiomycyny.Do roztworu 1,85 g soli barowej penicyliny 5-me- tylo-3-fenylo-4-izoksazolilowej w 40 ml wody do¬ dano roztwór 1,0 g siarczanu wiomycyny w 40 ml 40 wody. Po mieszaniu trwajacym 30 minut i odsa¬ czeniu wydzielonego siarczanu barowego klarowny przesacz odparowano do sucha na wyparce próz¬ niowej, a nastepnie rozpuszczono w 40 ml meta¬ nolu, po czym wytracono produkt przez dodanie 45 eteru etylowego. Po wysuszeniu otrzymano 2,11 g produktu, co stanowi 88,5% wydajnosci.Oznaczenie zawartosci azotu calkowitego: obliczono — 16,25% oznaczono — 16,43% 50 PrzykladV. a-aminobenzylopeniicylinian wio¬ mycyny.Postepowano analogicznie jak w przykladzie II, przy czym do reakcji uzyto 1,31 g penicyliny a-ami- nobenzylowej f 1,0 g siarczanu wiomycyny. Otrzy- 55 mano 1,9 g produktu, co stanowi 91,8% wydajnosci.Oznaczenie zawartosci azotu calkowitego: obliczono — 17,89% oznaczono — 18,18% Przyklad VI. 5-metylo-3-o-chlorofenylo-4- 60 -izoksazolilopenicylinian wiomycyny Postepowano analogicznie jak w przykladzie IV.' Uzyto do reakcji 9,95 g soli barowej penicyliny i 5,0 g siarczanu wiomycyny. Otrzymano 10,5 g 5-metylo-3-o-chlorofenylo-4-izoksazoliIopenicyli- 65 nianu wiomycyny, co stanowi 83,0% wydajnosci,57602 S Oznaczenie zawartosci azotu calkowitego: obliczono — 15,37% oznaczono — 15,18% Przyklad VII. 2,6-dwuinetoksyfenylopenky- linianwiomycyny. 5 2,0 g soli sodowej penicyliny 2,6-dwumetoksyfeny- lowej rozpuszczono w 20 ml wody, dodano 30 ml eteru etylowego i doprowadzono pH do wartosci 2,5 przy uzyciu In HC1. Po ekstrakcji oddzielona fa¬ ze eterowa przemyto woda, a nastepnie reekstra- 10 2. howano produkt do 0,1n wodorotlenku barowego przy wartosci pH — 7,0, po czym klarowny ekstrakt wodny odparowano do sucha. Sucha pozostalosc rozpuszczono w 30 ml wody, dodano 1,0 g siarczanu wiomycyny i po mieszaniu trwajacym 30 minut od- 15 saczono wydzielony siarczan barowy, a przesacz 3. odparowano do sucha. Sucha pozostalosc rozpusz¬ czono w 30 ml metanolu i wytracono produkt przez dodanie 300 ml eteru etylowego. Wydzielony osad 4. odsaczono i po rozpuszczeniu w niewielkiej ilosci 20 wody poddano procesowi liofilizacji. Otrzymano 2,07 g pochodnej wiomycyny, co stanowi 73% wy- 5. dajnosci.Oznaczenie zawartosci azotu calkowitego: obliczono — 14,00% 25 oznaczono — 13,63% PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. laposób otrzymywania dobrze rozpuszczalnych w wodzie penicylinianów wiomycyny o wzorze 6 R • 3X, w którym R oznacza czasteczke wiomy¬ cyny, a X oznacza czasteczke dowolnej penicy¬ liny naturalnej lub pólsyntetycznej, znamienny tym, ze na sól penicyliny z metalami dwuwar- tosciowymi dziala sie sola wiomycyny w tem¬ peraturze 10°—50°C, korzystnie 10—20°C, po czym — po odsaczeniu wytraconego osadu — z przesaczu wydziela sie produkt znanymi spo¬ sobami. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcji z sola wiomycyny poddaje sie sól penicy¬ liny z metalami dwuwartosciowymi otrzymana przez reakcje penicyliny lub jej soli sodowej lub potasowej z wodorotlenkami lub weglanami me¬ tali dwuwartosciowych. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 znamienny tym, ze stosuje sie sól penicyliny z wapniem, strontem lub barem. Sposób wedlug zastrz. 1—3 znamienny tym, ze jako sole wiomycyny stosuje sie siarczan, fosfo¬ ran, kwasny fosforan, metafosforan i szczawian. Sposób wedlug zastrz. 1—4 znamienny tym, ze na sól wiomycyny dziala sie sola penicyliny benzylowej, a-aminobenzylowej, fenoksymetylo- wej, fenoksyetylowej, fenoksypropylowej, 5-me- tylo-3-fenylo-4-izoksazolilowej, 5-metylo-3-o- -chlorofenylo-4-izoksazolilowej, 5-metylo-3-p- -chlorofenylo-4-izoksazolilowej, 2,6-dwumeto- ksyfenylowej. PL