PL48121B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 4-aminochilnoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza dwuwartosciowy, nasycony, alifatyczny, lancuch weglowodorowy, prosty lub rozgaleziony, zawierajacy 2 — 6 atomów wegla, przy czym obydwa symbole A moga byc takie sa¬ me lub irózne, Rt oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, rodnik alkilowy, alkiloksylowy, alkilotio-, c?lkainosu!fonylowy, dwualkilosulfamylowy, amino¬ wy, alkanyloaminowy, nitrowy, cyjanowy lub trój- fluorometylowy, w polozeniu 5, 6, 7 lub 8 pierscie¬ nia chinoliny, przy czym czesci alkilowe lub alka- nylowe tych rodników posiadaja 3 atomy wegla, a dwa atomy Rt moga byc takie same lub rózne, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilo¬ wy, fenylowy lub fenylowy podstawiony atomem chlorowca lub rodnik alkilowy w pozycji 2 lub 3 pierscienia chinoliny, przy czym czesci alkilowe tych rodników maja najwyzej 3 atomy wegla, *a dwa symbole R2 moga byc takie same lub rózne, n oznacza liczbe calkowita równa 2 lub 3, pierscien heterocykliczny o wzorze 2 moze byc podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi zawie¬ rajacymi kazdy 1 — 4 atomów wegla, lacznie z róz¬ nymi formami stereoizomerycznymi, gdy lancuchy A posiadaja atomy wegla asymetrycznego.Nowe pochodne 4-aminochinoliny o wzorze ogól¬ nym 1 mozna wytwarzac jedna z nastepujacych metod: a) Dzialaniem chinoliny o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom lub ugrupowanie zdol¬ ne do reakcji, takie jak atom chloru lub rodnik fenokisylowy, a R± i Rj maja znaczenie powy¬ zej podane, na zwiazek o wzorze ogólnym 4, w 5 którym A i n imaja znaczenie poprzednio po¬ dane, przy czym srodkowy pierscien heterocy¬ kliczny moze byc podstawiony jednym lub kil* koma rodnikami alkilowymi zawierajacymi po 1 — 4 atomów wegla. io Reakcje te mozna prowadsaic z rozpusaczalLni- kiem lub bez, w obecnosci lob bez srodka bon- densujacego. Korzystnie jest prowadlaic ja ogrzewajac do (temperatury 120—250° w obec¬ nosci rozpuszczalnika organicznego o wysokiej 15 temperaturze wirzenia, takiego jak weglowodór aromatyczny (ksylen), amid (dwumetyloforma- mid) lub fenol, b) Dzialaniem zwiazku heterocyklicznego o wzo¬ rze 5, w którym atomy wegla moga nosic jer 20 den lub kalka rodników alkilowych, a n ozna¬ cza liczbe calkowita równa 2 lub 3, na pochod¬ na ^chinoliny o wzorze ogólnym 6, w którym R oznacza atom wodoru lub ugrupowanie chro¬ niace grupe aminowa, które daje sie nastepnie 25 latwo usunac, takie jak rodnik allkanylowy zawierajacy korzystnie 1—4 atomów "wegla, bemzodlowy lub benzylowy, X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlo¬ rowca lub reszte estru kwasu siarkowego lub 30 kwasu sulfonowego, taka jak reszta metanosiul-fonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, a At Hi i R2 maja znaczenie podane powyzej.Kondensacje mozna prowadzic korzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak weglo¬ wodór aromatyczny (toluen), amid (dwuimety- loformamid) lub sulfotlenek tylu). Rodnik chironiacy atom azotu mozna na¬ stepnie usunac za pomoca metod klasycznych, c) Dzialaniem zwiazku o wzorze ogólnym 7 na wspomniany powyzej zwiazek o wzorze 6, lacz¬ nie z postaciami optycznie czynnymi, w któ¬ rych symbole maja znaczenie podane poprzed¬ nio. Po przeprowadzonej kondensacji rodnik ochraniajacy atom azotu rodnika aminowego mozna usunac za pomoca metod klasycznych.Reakcje te mozna prowadzic korzystnie w roz- puszczailniku organicznym grupy weglowodorów aromatycznych lub ketonów, w obecnosci srodka kondensujacego z grupy pochodnych metali alka¬ licznych lub amin trzeciorzedowych. Korzystnie jest prowadzic operacje w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Nowe zwiazki otrzymane powyzszymi sposobami mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami za pomoca znanych metod. Zatem, mozna je wy¬ tworzyc dzialaniem kwasu na pochodna o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak al¬ kohol, eter, keton, woda. Utworzona sól wytraca sie z roztworu po ewentualnym zageszczeniu i od¬ dziela przez odsaczenie lub dekantacje.Produkty o wzorze 1 i ich sole posiadaja wlasci¬ wosci przeciwzapalne, przedwreuimatyczne, prze- ciwmalaryczne, sa srodkami przeciw robakom w przewodzie pokarmowym i waznymi srodkami przeciw pelzakom.Przytoczone przyklady nie ograniczaja zakresu wynalazku, wyjasniaja jak stosowac go w praktyce.Przyklad I. W ciagu 5 godzin ogrzewasie dotem¬ peratury okolo Vt 5°C, mieszajac, 16,3 4-cnlorochino- liny (wytworzonej wedlug C. Hauser'a i G. Rey¬ nolds^, J. Org. Chem. 15, 1229 (1950) z 10 g 1,4- -bis-(3'-aminopropylo) ^piperazyny, 55 g fenolu i 0,2 g chlorku amonowego. Otrzymany produkt wlewa sie do 500 cm8 wody i 100 ams roztworu wo¬ dorotlenku sodowego (d = 1,33), po czym przesacza, pozostalosc otrzymana rozciera sie w mozdzierzu z 80 cm8 wody i 20 cm8 roztworu wodorotlenku so¬ dowego osad przemywa 500 cm8 wody i suszy pod próznia.Przekiystolizowuje sie z mieszaniny 450 cm8 me¬ tanolu i 50 cm8 wody. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 15,9 g l,4-bis-/3<-(4"-chinolilo)^ami- nopropylo/-piperazyny w postaci bialych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad II. W ciagu 5 godzin ogrzewa sie do temperatury okolo 185°C, mieszajac, 19,3 g4Hchloro- 6-metofcsychinoliny /wytworzonej wedlug V.Ram- sey'a i L. Gretcher'a, Am. Soc. 69, 1659 <1947)/ z 10 g l,4-ibis-(3'-aminopropylo)-piperazyny, 56 g fe¬ nolu i 0,2 g chlorku amonowego. Postepujac jak w przykladzie I i pi^krysitalizowujac z 200 cm8 me¬ tanolu, a nastepnie z 100 cm8 dwumetyloformanii- du otrzymuje sie 10,5 g 1,4 -bis/3'-(6"-metoksy-4"- chinolUo-a'rninopTopylo/-p!iperazyny w postaci iól- 121 tych krysztalów o temperaturze topnienia 945*C,: Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie' I i wychodzac z 10,8 g 4-cMoro-7-dwtimetylosulfamy- lochinoliny, 4 g 1,4-bis :(3,-aminopropylo)Hpiperazy- 3 ny, 22 g fenolu i 0,1 g chlorku amonowego, otrzy¬ muje sie po przekrystaflizowaniu z 65 cm8 dwume- tyloformamidu, 7,2 g l,4-bis/3'- (7"-dwumetylosul- famyilo-40-chinolilo) -animopropyilo/-piperazyny w .postaci bialych krysztalów o temperaturze topnie- 10 nia okolo 271°C. 4^chloro-7-dwumetylosulfamylochinoline otrzymu- je sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 67 g 3-dwumetyiosulfamyloaniliny z 76 g etoksymetylenomaileinianu etylu w 230 g 15 tlenku fenylu ogrzewa sie, szybko oddestylowujac powstaly etanol. W ciagu 1 godziny utrzymuje sie wewnetrzna temperature 236°C, po czym odstawia do ochlodzenia i dodaje 165 cm8 cykloheksanu.Utworzone krysztaly odsacza sie, przemywa 500 20 cm' cykloheksanu i suszy. ^Otrzymuje sie 102 g 3-karboetoksy-4-hydroksy-7 -dwumetylosulfamylo- chinoliny, o temperaturze topnienia okolo 335°C.Hydrolizuje sie i(zmydla) ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin z 155 cm8 roztworu wo- 25 dorotlenku sodowego (d = 1,33) i 465 cm* wody, •przemywa roztwór cykloheksanem i dekantuje.Przez dodanie do warstwy wodnej 150 cm* HCl (d = 1,19) wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. W ten sposób otrzymuje 30 sie 59 g 3-karboetoksy -4-hydroksy-7- dwumety- losulfamylochanoliny, o temperaturze topnienia z rozkladem okolo 310°C.Produkt powyzszy odkarboksylowuje sie przez ogrzewanie do temperatury okolo 2O0cC w ciagu 35 1/2 godziny w 250 cm8 chinoliny, w obecnosci 0,6 g sproszkowanej miedzi. Nastepnie dodaje sie w tem¬ peraturze okolo 80°C 250 cm8 cykloheksanu. Kry¬ stalizuje produkt, który odsacza sie. Po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny 400 om8 etanolu i 400 cm8 40 wody, po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 29 g 4-hydnoksy -7ndwuniety(losulfamylochinoliny, o temperaturze topnienia okolo 288°C. Produkt ten nastepnie ogrzewa sie powoli, mieszajac z 20 g tlenochlorku fosforowego w 120 cm8 benzenu, po 45 czym umieszcza pod chlodnica zwrotna na okres 3 godzin. Nastepnie odstawia sie do ochlodzenia, wy¬ lewa na lód i roztwór alkaHizuge 40 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33), utrzymujac temperature okolo + 5°C. Nastepnie przesacza sie, 50 przemywa woda, suszy i otrzymuje w ten sposób 24 g 4^chloix7^wumetyIosuLfamylochinoliny w po¬ staci bezowych krysztalów, o temperaturze topnie¬ nia 170°C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie Ii gg wychodzac z 9,25 g 4^hloro-7-trójfluorcmetylochi- noliny ((wytworzonej wedlug K. Snyder'a i coli., Am.Soc. 69, 372 (1947)/, 4 g 1,4-bis (3'-aminopropylo)- piperazyny, 22 g fenolu i 0,1 g chlorku amonowego otrzymuje sie po przekrystaMzowaniu z .100 om1 60 clwumetylofoanmamidiu, 8,7 g l,4Hbis/3-- (70-trójfluo- ronietylo-4'*^chmolilo)-aniinclpropylo/ -piperazyny w postaci krysztalów, o temperaturze topnienia 293°C Przyklad V. W ciagu20godzin ogrezwa sie pod €5 chlodnica zwrotna mieszanine utworzona z 33,2 g i48 h 4-/<5'-piperazyno) (ac€tylo)/-arrjinoehinoliny, 33 £ 4-/(5<-metanosiulfonyloksy -2'-pentylo) (acetylo)/- emdnochinoliny* 15,1 g trójetyttoaminy i 700 cm* to* lueniu. Nastepnie odstawia sie do oziebienia, zakwa¬ sza przez dodanie 250 om8 2 n HCl, dodaje 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesacza przez ziemie okrzemikowa. Roztwór przemywa sie 100 cm8 ben¬ zenu, a nastepnie zdekantowana kwasna warstwe wodna zadaje sie 80 cm8 wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego (d = 1,33). W ten sposób uwol¬ niona zasade organiczna ekstrahuje sie 250 cm8, a nastepnie 5 razy po 50 cm8 chlorku metylenu i otrzymany roztwór organiczny przemywa woda, dekantuje, suszy nad siarczanem sodowym i prze¬ sacza. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostaje 48,8 g brazowej zywicy, która rozpuszcza sie w 200 cm3 etanolu. Przez dodanie roztworu 37,1 g kwasu ma¬ leinowego w 150 cm8 etanolu, przesaczenie i wysu¬ szenie utworzonego produktu otrzymuje sie 52,5 g soli, która po przekrystalizowaniu z 550 cm8 izo- propanolu daje 38,9 g kwasnego dwumaleinianu 1,4-[4-/(4"-chinolilo) razyny, o temperaturze topnienia okolo 155°C.Z otrzymanej w ten sposób soli uwalnia sie po¬ nownie zasade przez dodanie weglanu sodowego i ekstrakcje chlorkiem metylenu. Po zwyklym trak¬ towaniu otrzymuje sie 20,3 g zasady (w postaci zy¬ wicy), która odacetyiowuje sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin w mie¬ szaninie 400 cm3 glikolu etylenowego, 42,5 g we¬ glanu potasowego w pastylkach i 30 cm8 wody. Za¬ geszcza sie do sucha pod cisnieniem 20 mim Hg, wylewa do 2000 cm8 wody, miesza w ciagu 3 go¬ dzin, otrzymana substancje stala oddziela przez przesaczenie, przemywa woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem (20 mm Hg). Po rozpuszczeniu otrzymanej substancji stalej w 15 cm3 dwumetylo- formamidu, przesaczeniu na goraco, wykrystalizo¬ waniu i wysuszeniu w suszarce, o temperaturze 70°C pod cisnieniem 1 mm Hg, otrzymuje sie 7,3 g 1,4-bis /4l-(4"-chinolilo) -aminopentylo/ -piperazyny w postaci krysztalów, o temperaturze topnienia okolo 100°C. 4-/(5-'-metanosulfonyioksy -2'-pentylo) - (acetylo) '-aminochinoline otrzymuje sie w isposób nastepu¬ jacy: Przygotowuje sie mieszanine z 65,4 g 4-chlorochi- noliny i 82,4 g 2-amino-5^pentanolu. Reakcje roz¬ poczyna sie z jedna trzecia mieszaniny doprowa¬ dzonej do temperatury 170°C. Nastepnie utrzymu¬ jac te temperature, dodaje sie stopniowo reszte mieszaniny i ogrzewa w dalszym ciagu w ciagu 2 godzin do temperatury 170°C. Mase wylewa sie do 200 cm8 wody, odsacza powstaly osad, przemywa 200 cm8 wooy, suszy pod cisnieniem 20 mm Hg i przekrystalizowuje z 200 cm8 etanolu. Otrzymuje sie 68,7 g 4H(5'-hydroksy -2'-pentylo)-aminoicirnnoli- ny, o temperaturze topnienia 158°C.Po przeprowadzonym acetylowaniu za pomoca 490 cm3 bezwodnika octowego wedlug zwyklej me¬ tody, nastepnym oczyszczeniu otrzymanego produk¬ tu przez przemycie wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego, po rozpuszczeniu w benzenie, przemyciu woda, wysuszeniu i odparowaniu roz¬ tworu benzenowego otrzymuje sie 86 g 4-/(5'-ace- 121 6 toksy-2'spentylo)- (acetylo) /-arninochinoliny w postaci brazowej zywicy.Produkt ten czesciowo odacetylowiuje sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go- 5 dzin z 330 cm8 etanolu i 20 cm8 12,4 n wodorotlen¬ ku potasowego. Po normalnej obróbce oczyszczaja¬ cej, otrzymuje sie 52,3 g 4-/(5'-hydroksy-2<-pentylo)- (acetylo)/-aniinochinolijny w postaci brazowej zy¬ wicy. 10 Produkt ten rozpuszcza sie w 475 cm8 toluenu, dodaje 19,2 g trójetyloaniiny, a nastepnie oziebiajac na lazni wodnej —'roztwór 21,7 g metanosulfo- chlorku w 190 cm8 toluenu. Temperatura wewnetrz¬ na podnosi sie do 36°C. Po odstawieniu na noc do- 15 daje sie 300 cm8 wody, dekantuje, przemywa roz¬ twór toluenowy 4 razy po 125 cm8 wody, ponownie dekantuje warstwe organiczna, która suszy sie nad siarczanem sodowym i przesacza. W ten sposób otrzymuje sie 700 cm8 roztworu toluenowego za- 20 wierajacego 66 g 4-/(5'-metanosulfonyloksy-2<-pen- tylo)-(acetylo)/^aminochinoliny; 4-/(5'-piperazyno — 2'^pentylo -(acetylo)/-aniino- chinoline mozna wytworzyc w sposób nastepuja¬ cy: 25 W ciagu 15 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac, mieszanine 350 cm8 roztworu toluenowego 4-/(5'-metanosulfonylofcsy-2'-penjtylo)- -(acetylo)/ -arninochinoliny wytworzonej poprzednio i 40,8 g bezwodnej piperazyny. Nastepnie odstawia 30 sie do oziebienia^ zakwasza przez dodanie 300 cm3 4 n HCl, dodaje 0,5 g wegla odbarwiajacego, prze- sacza przez ziemie okrzemkowa i przesacz przemy¬ wa 100 om8 benzenu. Kwasna warstwe wodna de¬ kantuje sie, zadaje 150 om8 roztworu wodorotlen- 35 ku sodowego (d — 1,33) i ekstrahuje 200 om8, a na¬ stepnie 2 razy po 100 cm3 chlorku metylenu. War¬ stwe organiczna przemywa sie woda, ponownie dekantuje, suszy nad siarczanem sodowym, prze-, sacza, nastepnie zageszcza do sucha pod cisnieniem 40 20 mm Hg. W ten sposób otrzymuje sie 21,5 g 4-/i(5'-piperazyno -2'-pentylo) - (acetylo)/-aminochi- noliny, w postaci brazowej zywicy.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V i 45 wychodzac z 16 g 4-/(5'ipiperazyno-2'-penty]o)-{ace- tylo)/-amino-6nme1oksychinolmy i 13,9 g 4-/(5<-me^ itianosulfcjnydioikstyHZ^enitylo^^aicetylo)/ -amino -6- metoksychinoliny otrcymiuje. sie kolejno: 18 g kwasnego dwumaleinianu 1,4-bis- 50 metoksy-4" -chinoliloMacetylo) /- aminopenty¬ lo-piperazyny, o temperaturze topnienia 155°C. 3,6 g l,4-/4^(6"^metoksy - 4,'-chinolilo)-aminopen- tylo/^piperazyny w postaci jasno zóltych kry¬ sztalów, o temperaturze topnienia 180°C, które 55 ponownie sie zestalaja i maja druga tempera¬ ture topnienia 190°C. 4-/(5'-metanosulfonyloksy-2t - pentylo)- (acety- lo)/-aminó-6-metoksychinoline, stosowana jako 60 substancje wyjsciowa wytwarza sie sposobem opK sanym w przykladzie V dla wytwarzania 4-/5'-me- tanosulfonyloksy-2<-penitylo)- (acetylo)/- arninochi¬ noliny. Stosujac jak substancje wyjsciowe 33,3^ g 4-chloro-6Hmetoksychinoliny i 35,5 g 2-amino-5- 65 pentanolu otrzymuje sie 38,8 g 4-<5'-hydroksy-2H,.48121 8 pentylo)^almiii0-6Hme(fcpksychinoliny W postaci zy¬ wicy. Po calkowitym zacetylowaniU produkt ten przeksztalca sie w 4-/<5'^acetok$y-2<-peintylo)- (a- cetylo)/-anriiio -6-metoksychinoline, która czescio¬ wo odacelyflowuje (sie w ^-/(^-hydroksy-^-penty- lo) (acetylo)/ nainino^metoksychiLnioliaie. Produkt ten wystepuje M .postaci bezowych krysztalów, o temperaturze ippmeiria 132aC. Bod dzialaniem metooodulfiochlorku przeksztalca sie go w 4-/(5'- mifetawwuifci^loksy ^acetylo)/-amino- 6-merfoksychinoline, która wyosabnia sie i stosu¬ je w postaci roztworu itóLuenowego* 4-/(5'-pdperazyno-2'-pentylo) - {acetyio)/-amino- 6-metoksychinoiine (16 g) otrzymuje sie dziala¬ niem piperazyny (21,5 g) na czesc poprzedniego roztworu toluenowego, badz na 194 6 4-/<5'-me- tóiiDsulflónyfloksy-2' -pentyloMacetylo) J^aimnio-6- medoJteychinoline.Przyklad VII. W ciagu 18 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszajac, mieszanine 89,5 g 4-<5<-piperazyno-2 noliny, 65 g 4-(2'-c±loroetylo)-amino-7^Worochi- noiiny, 40,5 g jodku sodowego, 27,2 g bezwodnej tiojetylóaminy ii 1000 cm3 metyloetyloketonu.Po oziebieniu przemywa sie 3 razy po 100 cm8 wody, odparowuje roztwór organiczny, pozosta¬ losc gumowata roztwarza w 1000 cms chlorku metytetiu i 300 cm* n NaOH. Po wymieszaniu warstwe organiczna dekantuje sie, po czym odpa¬ rowuje ja do sucha. Przez dodanie do otrzymanej oleistej pozostalosci 500 cm* metyloetyloketonu powstaje krystaMczny produkt, który odsacza sie i przemywa 3 razy po 100 cm8 acetonu. Po wyr suszeniu pod próznia stezonego kwasu siarkowego wytrzymuje sie 93 g surowego produktu, o temperaturze topnienia 140 —150°C. Ten produkt surowy rozpuszcza sie ponownie w 200 cm8 wrzacego metanolu, dodaje 1000 cms aoetonditrylu1 i odstawia na 24 godziny do lodówki. Powstaly produkt krystaliczny odsacza sie, przemywa 2 razy po 100 cm8 acetonu i suszy w ciagu 8 godzin w temperaturze 100°C pod cis¬ nieniem 0yl mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 69 g l-/4M7"-chlo- ro-4"^hmolilo)-aminopenityk^ 4 -/2* -(7"-chloro - 4'<-chinolilo)-amiinoetylo)-piperazyny, o tempera¬ turze .topnienia 190 —191°C, (która (ponownie ze¬ stala sie i nastepnie znowu topnieje w tempera¬ turze 213-215'C.Przyklad VIII. Mieszanine 56 g 4,7-dwuchioro- chinoJiny i 52,5 g fenolu ogrzewa sie do tempera¬ tury 150°C, po czym dodaje w ciagu 5 minut 27 g l,4^bds/2S-amino|wopylo)- 1,4 - szesciowodorodiwua- zepdny. Temperatura podnosi sie do 210°C.Odstawia sie, aby temperatura powoli zrówna¬ la sie z temperatura otoczenia;, po czym otrzyma¬ na mieszanine wlewa sie do mieszaniny 500 cm8 wody i 90 cm3 10 n NaOH, ekstrahuje sie 600 cm8 chloroformu, wyciag chloroformowy wytrza¬ sa sie z 500 cm8 normalnego roztworu wodnego kwasu metanosuiLfonowego, otrzymany roztwór wodny oddziela, alkalizuje za pomoca 50 cm3 10 n NaOH, ekstrahuje 600 cm' chloroformu i chro- matogirafuje w kolumnie o dlugosci 60 cm, za¬ wierajacej 600 g tlenku glinowego. Eluuje sie 1500 cm8 chikffoformU, eUwaty odparowac sie do sucha lia lazni wodnej, a {pozostalosc oleista roz¬ twarza sie w 300 cni* wtóacego metyloetyloketo¬ nu. Przez oziebienie otrzymuje sie krysztaly, któ- 5 re odsacza sie, Jpirzemywi 100 cm3 metyloetyloke¬ tonu i suszy w temperaturze 60°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. W ten sposób otrzymuje sie 34 g 1,4- bis/fi<-(7,<-cMoro-4"-chanolilo) - aminopropylo/--1,4- sze&iowotiorodwuazepdny o temperaturze topnie- io nia 169°C. l,4-tois<2' -aminopropylo) - 1,4 - szesciowodoro- dwuazeptine stanowiaca produkt wyjsciowy w tym przykladzie wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy: 15 Przez kondensacje 76 g monochioroacetonu z 40 g 1,4-szesciowodorodwuazepiny otrzymuje sie 1,4- bis-(2'-ketopropylo) -1,4 - szesciowodorodwuazepi- ne, której nie wyosabnia sie. Produkt ten dodaje sie do 69,5 g chlorowodorku hydroksyloaminy, W 20 ten sposób otrzymuje sie 70 g l,4-bas-(2<-izonitro- zopropylo) - 1,4-szesciowodorodwuazepiny o tem¬ peraturze topnienia 180 — 181X1. Przez redukcje 35 g tej iminy w obecnosci niklu Raney'a otrzy¬ muje sie 27 g l,4^bis(2'-aminopropylo)-l,4-szescio- 25 wodorodwuazepiny.Przyklad IX. W ciagu4godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine zawierajaca 20 g. l,4^biM2'-anTmopropylo) - 2,5 - dwumetylopipe- razyny, 34,7 g 4,7 -dwuchiorochinoliny, 117 g fe- 30 nolu i 0,5 g chlorku amonowego. Nastepnie poste¬ pujac jak w przykladzie I i przekrystalizowujac z 1200 cm3 n propanolu otrzymuje sde 12,6 g 1,4- bis-/2W7"-chloro - 4"-chinolilo) -aminopropylo/- 2,5^dwumetylopiperazyny, w postaci bialego kry- 35 stailicznego proszku o temperaturze topnienia 264 Przyklad X. W ciagu 4 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine zawierajaca 15 g 1.4^bis<3'-aminopax)pylo)^perazyny, 29,9 g 4,6- 40 dwucMorochinoliny, 82,5 g fenolu i 0,5 g chlorku amonowego. Postepujac nastepnie jak w przykla¬ dzie I i przekrystalizowujac z 3340 cms n-butano¬ lu, otrzymuje sie 29,9 g l,4^bis/3'-(6"-chloro-4"- chinolilo) -aminopropylo/-piperazyny w postaci 45 kremowego krystalicznego proszku, o temperatu¬ rze topnienia 264°C.Wyjsciowa 4,6^wuchlorochinoline wytwarza sie wedlug D. Stanley Tarbell Am. Soc. 68, 1278 (1946). 50 Przyklad XI. Postepuje sie jak w przykladzie I stosujac jako substancje wyjsciowe 8 g 1,4-bis- -(2,-aminopropylo)-piperazyny» 18,5 g 4-chloro-7- trójffluorometylochinoliny, 60 g fenolu i 0,02 g chlorku amonu. Po przekrystalizowainiu z 800 cm3 55 metyloetyloketonu, otrzymuje sie 12 g l,4-bis/2'- (7w-trójflnjorometyilo-4"-cm^olilo) -aminopropylo)- piperazyny w postaci bialego krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 240°C.Przyklad XII. W ciagu 18 godzin ogrzewa sie 60 pod chlodnica zwrotna mieszanine zawierajaca 33,2 g 4-<5<-piperazyno-^2'Hpentylo)-amino-7-chloro- chinoiiny, 25,5 g 4-(3'-chloro-2'-ipropylo) -aanino- 7-chlorochinoliny, 15 g jodku sodowego, 11 g trój- etyfloaminy i 400 om8 metyloetyloketonu. Po od- 65 parowaniu rozpuszczalnika w temperaturze 50°C 448121 9 10 pod cisnieniem 20 min Hg, pozostalosc roztwarzac sie w 100 cm8 metanolu. Alkalizuje sie przez do¬ danie 20 cm3 roztworu wodorotlenku sodowego (d ¦ = 1,33), po czym calosc wlewa sie do 10ÓO cm8 wody. Surowy produkt wydziela sie w postaci gumowatej, brazowej. Oddziela sie go i rozpusz¬ cza w 16550 cm* mieszaniny metyloetyloketonu i acetonitrylju (i : 1.0). Nastepnie odstawia sie na 6- fcres 48 godzin 'do krystalizacji, po czym odsacza sie krysztaly, przemywa mieszanine metyloetylo¬ ketonu i acetonitrylu i suszy. Po przekrystalizo- wamiu z 300 cm8 metyloetyloketonu, a nastepnie z 100 cm3 dwumetylofórmamidu, otrzymuje sie 10 g l-/5*-(7"^chloro - 4"^chinolilo) -aminó^-penty- lo/-4-/2*H(7<<-chloro-4<< - chinolilo) -aminbpropylo,/- piperazyny w postaci bialego krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 210 — 212°C. 4^3'-cMoro-2'Hpropylo)-amino - 7- chlorochinoli- ne istanowiiaca substancje wyjsciowa w tym przy¬ kladzie mozna wytworzyc w sposób nastepujacy: Przez kondensacje 41,2 g 2-aminopropanolu z 99 g 4,7^wucWorochinoliny rw 275 g wrzacego fenolu otrzymuje sie 63,1 g 4H(3Shydroksy-2'-pro- pylo)^amino-7-ohlorochinoliny, o temperaturze topnienia 210°C. 62,0 g tego produktu zadaje sie 47,5 g chlorku tionylu w roztworze 180 cm3 chloroformu. Otrzy¬ muje sie w ten sposób 54,9 g 4^3'-chloro-2'-pro- pylo)-amino-7-chlorochiinoliny ó temperaturze topnienia 148 —150°C.Przyklad XIII. W ciagu 4 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine z 15 g 1,4 -bis <3'-aminopropylo)-piperazyny, 29 g 4-ohloro -7- metoksjrchinoliny /wytworzonej wedlug W. Lau- er'a i coli. Am. Soc. 6i8, 1268 (1946)/, 83 g fenolu i 0,3 g chlorku amonowego. Mieszanine reakcyjna wlewa sie nastepnie do 1000 cm3 1,7 n NaOH.Wydziela sie brazowy olej, (który rozpuszcza sie w 3000 cm3 mieszaniny chloroformu i etanolu (9 :1).Roztwór ten chromatografuje sie w kolumnie o wysokosci 50 om zawierajacej 650 g tlenku gli¬ nowego. Eluuje sie 5 litrami mieszaniny chloro¬ formu i etanolu. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ków proilukt przekrystalizowuje sie z 550 cm3 e- tanoiu. Odsacza sie, przemywa etanolem i suszy.W ten sposób otrzymuje sie 10,8 g l^bis/S'-^"- metoksy - 4"^chinolilo) - aminopropylo/-piperazyny w postaci kremowego krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 200°C.Przyklad XIV. Postepuje sie jak w przykladzie I stosujac jako substancje wyjsciowe 17,1 g 1,4- bis<3'-aminópiropylo) - 2,5 - dwumetylopiperazy- ny, 30,8 g 4-chloro-7nmetoksychinoliny, 82,5 g fe¬ nolu i 0,3 g chlorku amonowego, po czym po 2 kolejnych krystalizacjach z 300 cm3 etanolu kaz¬ da, otrzymuje sie 12,1 g l,4Hbis-/3'-(7"-metoksy- 4<<-chinolilo)-aminopropylo/-2y5 - dwumetylopipe- razyny w postaci blado zóltego krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 216°C.Przyklad XV. Postepuje sie jak w przyklaclzie I, wychodzac z 30 g l,4nbds (3'-aminopropylo) -pi¬ perazyny, 63,6 g 3-me1ylo-4,7-dwucMorócnmoliny /wytworzonej wedlug H. Andersag (194)8)/, 165 g fenolu i 0,6 g chlorku amonowego, po czym po przekrystalizowaniiu z 2000 cm* n-pro- panolu ofo^mfajje sie 55,5 g i,4Hbis-^'^3u-mety- lo-7*'-chioró-4"Krhdriólilój- amfoopropylo/ - tpipera-' zyny, o temperaturze topnienia 196°C.' .' Przyklad XVI. Mieszanine 4i,6 g 4,7-di^cftlo7 5 rochinoliny i 39,5 g fenolu ogrzewa sde do i45°C,' po czym doclaje sie .w ciagu 5 minut 22,6 g 1,4- bis {3'-aminopTopylo) -l,4nszesciowódorodwuaze- piny. Temperatura podnosi sie do 200°C. Odsta¬ wia sie aby temperatura zrównala sie z tempera- io tura otoczenia i mase reakcyjna wlewa do 500' cm3 wody, do której dodano 70 cm* 10 ri NaÓH.Ekstrahuje sie uwolniona zasade za pomoca 500 cm8 chlorku metylenu, wyciag: ten zadaje 400 cm* normalnego kwasu metanosuMonowego, oddziela 15 warstwe wodna i aflkalizuje ja 46 cm8 10 n NaOH. ? Uwolniona zasade ekstrahuje sie 800 cm8 chlor¬ ku metylenu, chromatógrafuje sie na 6(KS g tlen¬ ku glinowego w kolumnie o .wysokosci 50 cm d 20 srednicy 5 cm i eluuje za pomoca lOÓO cni8 chlor¬ ku metylenu.Eluaity odparowuje sie na lazni wodnej, a po¬ zostalosc krystaliczna oczyszcza przez przefcry- stalizowanie ^ 150 cm8 drwoimetylofoiinamidu. Po 25 wysuszeniu w ciagu nocy w temperaturze 70°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg otrzymuje sie 14 g l,4-bis-/3cH(7"-chloro-4" -chinolilo) -amlnopropy- lo/-l,4Hszesciowodorodwuazepdny o temperaturze topnienia 186°C. 30 1,4-bis (3'-aminopropylo) - 1,4- szestiowodoro- dwuazepine stanowiaca substancje wyjsciowa w tym przykladzie, otrzymuje sie przez redukcje ni¬ klem Raney*a 33 g 1,4 - bis <2'-cyjanoetylo) - 1,4- szesciowodorodwuazepiny. Ten ostatni produkt o- 35 trzymuje sie przez kondensacje 20,8 g akryloni¬ trylu z 18,6 g 1,4-szesciowoó^rodiwuazepiny.Przyklad XVII. W ciagu 8 godzili ogrzewa sia pod chlodnica zwrotna mieszanine 46 g 4^3^-chlo- ropropylo)-ammo-7-cMorochmoliny, 60 g 4- (5*- 40 piperazyno-2' -pentylo) -amino - 7-cMorochinoli- ny, 27 g jodku sodowego, 18,2 g trójetyioaiminy i 450 cm8 metyloetyloketonu, po czym otrzymana zawiesine przesacza sie i osad przemywa 50 cm3 metyloetyloketonu. Przesacz dolacza sie do roz- 45 tworu z przemycia i w ten sposób otrzymany roz¬ twór organiczny z kolei przemywa sie woda de¬ stylowana. Zdekantowana warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym, po czym chro- matografuje na 1 kg tlenku glinowego w kolum- 50 nie o wysokosci 70 cm i srednicy 6 cm, Eluuje sie 2 litrami metyloetyloketonu, odpejdza'rozpusz¬ czalnik z eluatu i otrzymany wyciag roztwarza w 200 cm8 wrzacego acetonitrylu. Po przekrystali- zowamiu i wysuszeniu w temperaturze 50°C pod 55 próznia i(0,2 mm Hg) w ciagu 16 godzin, otrzymu¬ je sie 50,5 g l-/4<-(7"-chloro^"-chinolilo) -amino- pentylo/-4-/3<-(7"-chloro- 4"^chinolilo) -aminopro- pylo/-piperazyny, o temperaturze topnienia 160 — 162°C. eo Przyklad XVIII. W ciagu 1Q godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine 13,2 g 4-(3'ipi- perazyno-2'-propylo)-amino-7^Morochinoliny, li,0 g 4_ <3'- liny, 6,4 g jodku sodowego, 2,3 g bezwodnej trój-' es etyloaminy i 200 om1 metyloetyloketonu. 548121 ii la Po odparowaniu rozpuszczalnika pod cisnieniem 20 mm Hg, pozostalosc roztwarza sie w 100 cm8 metanolu, alkalizuje przez dodanie 110 cm8 roz¬ tworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i wlewa i4ó 1000 cm* wody. Wytraca sie osad, który odsa¬ cza sie, przemywa wioda i suszy. Po przekrystali¬ zowaniu z 100 cm8 dwuinetyloformamidu, a na¬ stepnie z 60 cm8 tego samego rozpuszczalnika, o- trzymuje sie 11,0 g l-/2<-(7"-chloro-4l< -chinolilo)- amtinopropylo/-4-/2M6"-chloro - 4" - chinolilo) - a- mmopropyloZ-piperazyny w postaci bialego prosz¬ ku krystalicznego, o temperaturze topnienia 206 - 210°C. 4-{3i-chloro-2<- propylo)- amino -6-chloroehjino- line stanowiaca substancje wyjsciowa w tym przykladzie mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Przez kondensacje 8,25 g 2-aminopropanolu z 19,8 g 4,6-dwuchlorochinoliny w 55 g wrzacego fenolu, otrzymuje sie 16,0 g 4-(3'-hydroksy-2'-pro- pylo)-amino -6-chlorochinoliny, o temperaturze topnienia 192°C. 14,0 g tego ptrodukitu zadaje sie 10,6 g chlorku tionylu w roztworze w 40 cni8 chloroformu. W ten sposób otrzymuje sie 12,5 g 4-(3<-chloro-2'- propylo) -amino-^chlorochinoliny, o temperatu¬ rze topnienia 142X2.Przyklad XIX. W ciagu 18 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine 19,4 g 4-(3'^pi- perazyno^2' -propylo)- amino -7 - chloroohinoliny, 16,0 g 4-<(3<^chloro-2<-propylo) -amino -7Hmetoksy- chinoliny, 9,6 g jodku sodowego, 3,3 g bezwodnej trójetyloaminy i 300 cm3 metyloetyloketonu.Po odparowaniu rozpuszczalnika póki cisnieniem 20 mm Hg, pozostalosc roztwarza sie w 100 cm3 metanolu1, alkalizuje przez dodanie 10 cm8 roz¬ tworu, wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i wle¬ wa do 1000 cm3 wody. Tworzy sie brazowy gu¬ mowaty produkt, który wyosabnia sie i rozpusz¬ cza w 120 cm8 wrzacego metyloetyloketonu. Przy oziebieniu tworza sie krysztaly które odsacza sie, przemywa 20 cm3 metyloetyloketonu i suszy. Po dwóch kolejnych krystalizacjach z 50 cm3 dwu- metyloformamidu otrzymuje sie 10,4 g l-/2*-{7"- chloro-4"Chinolilo) -amdnopropylo/-4-/2*- (7"-me- toksy-4" -chinolilo) - aminopropylo/-piperazyny w postaci bialego. proszku krystalicznego, o tempe¬ raturze topnienia 206—208°C. 4-(3'-chloro-2 line stanowiaca substancje wyjsciowa w lym przykladzie mozna wytworzyc w nastepujacy Przez kondensacje 16,5 g 2-anainopropanolu z 38,6 g 4-cMoro-7-metoksychmoliny w 110 g wrza¬ cego fenolu otrzymuje sie 20,6 g 4-(3'-hydroksy- 2'-propylo) ^amino-7-metoksychinoliny, o tempe¬ raturze topnienia 170°C. 20,0. g tego produktu zadaje sie 15,2 g chlorku tionylu w 60 cm8 chloroformu. W ten sposób o- trzymuje sie 17,1 g 4^3'-ohloro-2'-propylo) -amii- rio-7-metoksychinoliny, o temperaturze topnienia 16a°C. ......Przyklad XX. W ciagu 16 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine 15,2 g ^^'-pi¬ perazyno '-2'-propyloX . -'^mino -7-chloroch^olrny, 10 15 20 35 40 45 60 65 12,0 g ^-^'-ehloroetylo)-amino -T-chloirochinolin^ 7,5 g jodku sodowego, 5,5 g bezwodnej trójetyloa¬ miny i 200 cm8 metyloetyloketonu.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod cisnieniem 20 mm Hg, pozostalosc roztwarza sie w 120 cm8, metanolu i otrzymana zawiesine wlewa do 1000 cm8 0,5 n NaOH. Wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. Ponownie rozpusz¬ cza sie go w 265 cm8 mieszaniny chlorku metyle¬ nu i etanolu {95 :5) chromatografuje sie na ko¬ lumnie o wysokosci 60 cm, zawierajacej 530 g tlenku glinowego i eluuje 500 cm8 mieszaniny chlorku metylenu i etanolu (95 :5).Eluaty zageszcza sie do sucha na lazni wodnej i pozostalosc ponownie rozpuszcza w 700 cm8 wrzacego metyloetyloketonu. Przy oziebieniu kry¬ stalizuje produkt. Oldsacza sie go, przemywa 60 cm8 metyloetyloketonu i suszy w temperaturze 150°C pod cisnienliem 0,5 mm Hg. W ten sposób otrzymuje sie 13,2 g l-/2^(7u-chloro-4"-chinolilo) -aminopropyflo/ - 4-/2' - (7"-chloro - 4"-chinolilo)-a- minoetylo/-piperazyny w postaci bialego krysta¬ licznego proszku, o temperaturze topnienia 178°C Przyklad XXI. W ciagu 4 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine 11,7 g 4-chlo- ro-6-acetamidochinaldyny, 5,0 g 1,4-bis (2'-ami- nopropylo) -piperazyny, 28 g fenolu i 0,1 g chlor¬ ku amonowego.Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do 200 cm3 acetonu. Wydziela sie substancja gu¬ mowata, która oddziela sie i miesza w ciagu 16 godzin z 400 cm8 acetonu, po czym saczy, prze¬ mywa 300 cm8 acetonu i suszy. Produkt ponow¬ nie rozpuszcza sie w 250 cm3 wody i alkalizuje 10 cm3 roztworu wodorotlenku sodowego ('d = 1,33). Wydzielona zasade odsacza sie, przemywa i suszy. Po przekrystalizowaniu z 100 cm8 etanolu, a nastepnie z 70 cm8 etanolu, otrzymuje sie 2,7 g l,4-/!2<-<2"-metylo- 6"-acetamido- 4''-chinolilo) -a- minopropylo/-piperazyny w postaci bialego kry¬ stalicznego proszku, o temperaturze topnienia 330

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych chino¬ liny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza dwuwartosciowy nasycony lancuch weglowodoro- 20 wy alifatyczny, prosty lub rozgaleziony, zawie¬ rajacy 2^6 atomów wegla* pnzy czym obydwa symbole A moga byc takie same lub rózne, Ri o- znacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alki¬ lowy, alkiloksylowy, alMlotio-, alkanosulfonylo- 25 wy, dwualkilosulfamylowy, aminowy, alkanyloa- minowy, nitrowy, cyjanowy lub trójfluoromety- lowy, w polozeniu 5, 6, 7 lub 8 pierscienia chino¬ liny, przy czyim czesci alkilowe lub alkanylowe tych rodników posiadaja najwyzej 3 atomy wegla, 30 a symbole Ri moga byc takie same lub rózne, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy, fenylowy Hub fenylowy podstawiony a- tomem chlorowca albo rodnik alkilowy w pozy¬ cji 2 lub 3 pierscienia chinoliny, przy czym 35 czesci alkilowe tych rodników pasiadaja najwyzej 3 atomy wegla, a dwa symbole R2 moga byc takie same lub rozne, n oznacza liczbe calko- wita równa 2 lub 3, a pierscien heterocykliczny o wzorze 2 moze ^byc podstawiony jednym lub 40 kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierajacymi, kazdy 1—4 atomy wegla, lacznie z róznymi for¬ mami stereoizomerycznymi, gdy lancuchy A po¬ siadaja atomy wegla asymetrycznego, znamienny tym, ze dziala sie chinolina o wzorze ogólnym 3, 45 w którym Y oznacza atom lub zdolna do reakcji grupe, a Ri i R2 maja znaczenie podane poprzed¬ nio, na dwiuamine o wzorze ogólnym 4, w którym pierscien srodkowy moze posiadac rodniki alkilo¬ we, a A i n maja znaczenie podane poprzednio, 50 albo dziala sie zwiazkiem heterocyklicznym o wzorze 5, w którym n = 2 lub 3|, a atomy wegla moga byc podstawione jednym lub kilkoma rod¬ nikami alkilowymi, na chinoline o wzorze ogól¬ nym 6, w którym 4, Ri i R2 maja znaczenie po- 55 dane poprzednio, R oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca atom azotu grupy aminowej, któ¬ ry daje sie nastepnie latwo usunac, a X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, albo dziala sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 6 na pochodna o 60 wzorze ogólnym 7, w których symbole maja zna¬ czenie podane poprzednio lub zwiazki o wzorze 1 przeksztalca w inne zwiazki o wzorze 1, .przy za¬ stosowaniu znanych metod. 948121 HH^A.-H 2 ^-A-NH w WZ.ÓR1 -Vk WZÓR ^ N / /(OL) WZÓR 2 WZÓR 4 HN * Nm \ / WZÓR 5 R-H-A-X WZÓR 6 R-H-A-H \ / /YS «i—r |i-K VV WZÓET 176. RSW „Prasa".. Kielce. Nakl. 250 egz. PL