PL49231B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 10.IV.1965 49231 KI 42 f, 1/10 MKP C07d WSI UKP Wlasciciel patentu: Rhóne — Poulenc S.A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminochinoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy, dwuwartosciowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, zawierajacy 2—6 atomów wegla, Z oznacza rodnik heterocykliczny, aroma¬ tyczny, w którym heteroatomami jest jeden lub dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony jednym lub kilku podstawnikami z grupy obejmujacej ato¬ my chlorowca, rodniki alkilowe, alkoksylowe, alki¬ lotio, alkanosulfonylowe, dwualkilosulfonylowe, aminowy, alkanoiloaminowy, nitrowy, cyjanowy, trójfluorometylowy, fenylowy, fenyloaminowy, pod¬ stawiony w7 rdzeniu femylowym rodnik fenylowy i fenyloaminowy, przy czym podstawnikami w rdzeniu fenylowym sa atomy chlorowca lub rod¬ niki alkilowe, a rodniki alkilowe lub alkanoilowe wszystkich poprzednich podstawników maja naj¬ wyzej 3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy, alkdksylowy, alkilotio, alkanosulfonylowy, dwualkilosulfamylowy, amino¬ wy, alkanoiloaminowy, nitrowy, cyjanowy lub trój¬ fluorometylowy w polozeniu 5, 6, 7 lub 8 rdzenia chinolinowego, przy czym alkile i alkanoile w tych rodnikach maja najwyzej 3 atomy wegla, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy, fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony ato¬ mem chlorowca lub alkilem w polozeniu 2 lub 3 rdzenia chinolinowego, przy czym alkile tych rod¬ ników maja najwyzej 3 atomy wegla, n=2 lub 3, 20 25 30 a rdzen heterocykliczny o wzorze 2 moze byc pod¬ stawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowy¬ mi o 1—4 atomach wegla lub jednym albo kilkoma rodnikami fenylowymi.Nalezy zaznaczyc, ze jesli rodnik A zawiera je¬ den atom wegla niesymetrycznego odpowiednie zwiazki moga wystepowac w trzech postaciach ste- reoizomerycznych: jako dwie postacie optycznie czynne i jedna racemiczna. Wytwarzanie tych róz¬ nych postaci tego samego zwiazku jest równiez objete zakazem wynalazku.Rodnik Z moze przedstawiac szczególnie rodnik o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w naste¬ pujacy sposób: przez kondensacje zwiazku o wzo¬ rze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5, przy czym A, Ri, R2, Z i n maja wyzej podane znaczenie, rdzen hetero¬ cykliczny o wzorze 2 zostal wyzej zdefiniowany, a Xa oznacza atom chloru lub rodnik fenoksylowy.Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, w obecnosci lub bez czynnika kondensujacego. Korzystnie reakcje prowadzi sie ogrzewajac do temperatury 150—250°C w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, w wysokiej tempe¬ raturze wrzenia takiego jak fenol. Przez kondensa¬ cje zwiazku o wzorze Z—Xb, w którym -Xb oznacza atom chlorowca, rodnik fenoksylowy, reszte estru siarkowego lub reszte estru sulfonowego taka jak metanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa, 4923110 15 20 25 30 '£/ (- para — toluenosulfonyloksylowa, a Z ma wyzej po¬ dane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ri, R2 A i n maja wyzej podane znaczenie, a rdzen o wzorze 2 zostal wyzej z&etiniowany^... _, Jesli Xb oznacza atom chlorowca lub reszte estru siarkowego lub sulfonowego, reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicznym z grupy" weglowodorów aromatycznych lub ketonów, w- obecnosci czynnika kondensujacego z grupy po-~ chodnych metali alkalicznych lub trzeciorzedowych amin. Korzystnie stosuje sie temperature wrzenia rozpuszczalnika.Jesli Xb oznacza rodnik fendksylowy, reakcje prowadzi sie korzenie: w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak weglowodory aroma¬ tyczne (na przyklad ksylen) lub amid (na przyklad dwumetyloformamid), korzystnie w temperaturze 120—200°C.Zwiazki o^wzofze^lTmozh^^ re¬ akcje zwiazku o wzorze 4 z l-aminoalkilo-4-alko- ksykarbonylopiperazyna i nastepnie usuniecie gru¬ py" alkoksykarbonylowej z otrzymanego produktu.Zamiast tego dwustopniowego postepowania mo¬ zna, jezeli zwiazek o wzorze 1 jest typu przedsta- wionego^w^orem 7, w kjórym grupy RL sajtakie sa¬ me i grupy R2 sa takie same, mozna dzialac wprost co najmniej dwoma czasteczkami zwiazku o wzo¬ rze 4 na zwiazek o;wzorze 8, w którym A i n ma¬ ja wyzej podane -znaczenie, a rdzen o wzorze 2 zde¬ finiowano wyzej. Przez kondensacje zwiazku o wzo¬ rze 9, w którym Z i n maja wyzej podane znacze¬ nie ze zwiazkiem o wzorzjp 10, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy lub benzylowy, Xc oznacza atom chloru, reszte estru siarkowego lub reszte estru/sulfonowego, taka jak metanosuifonyloksylówa, benzenosulfonyloksylowa lub parartoluenosulfonyloksylowa, a pozostale sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie. Kondensacje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczali niku organicznym, na przyklad w alkoholu, weglo¬ wodorze aromatycznym lub w ketonie,, w obecnosci czynnika kondensujacego, talkiego jak na przyklad trzeciorzedowa amina, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po zakonczeniu kondensacji usu¬ wa sie grupe R w znany sposób.Przez redukcje pochodnej 4-aminochinoliny, o wzorze ogólnym 11, w którym Ri, R2, Zim maja wy¬ zej podane znaczenie, rdzen o wzorze 2 zdefiniowa¬ no równiez wyzej, a B oznacza rodnik o wzorze —CO—A'— lub —A*—CO—, w którym A* oznacza rodnik weglowodorowy alifatyczny, dwuwartoscio- wy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawie¬ rajacy 1—5 atomów wegla, przy czym rodnik —CH2—A'— lub —A!CH2— jest identyczny z —A—.Redukcje prowadzi sie korzystnie za pomoca wo¬ dorku litowo-glinowego w temperaturze otoczenia lub przy lekkim ogrzewaniu, na przyklad do tem¬ peratury 20—40°C, w obecnosci lub bez rozpusz- szczalnika organicznego, takiego jak aromatyczny weglowodór (ksylen), podstawiony amid (dwumety¬ loformamid) lub eter (tetrahydrofuran).Pochodne o wzorze 11 mozna otrzymywac w zna¬ ny sposób, na przyklad pochodne, w których B oznacza rodnik —CO—A'— wytwarza sie przez re- 65 ** *: ''f.XHM 35 40 45 50 55 60 akcje chlorku kwasu karboks^lówóge, o Wzorze ogólnym 12, z 4-aminochinolina o wzorze; 13, a po¬ chodne w których B oznacza rodnik —K'C<— przez .. ^zialar^^e chlor^jern. kwasu karboksylowego, o wzo¬ rze 14 na zwiazek heterocykliczny o wzorze 9, przy czym we wzorach 12, 13, 14 i 9 symbole A', Z, Ri, —R^j i n maja wyzej podane znaczenie, a %rdz£n o wzo¬ rze 2 zostal równiez wyzej zdefiniowany* .'¦¦* Z niektórych zwiazków ó wzorze 1 mozna przejsc do innych zwiazków o wzorze 1 za pomoca znanych metod, ja/k na przyklad zwiazek, w którym Rx ozna¬ cza grupe alkiloaminowa mozna przeprowadzic w zwiazek, w którym Ri oznacza grupe-* arninowa.Nowe pochodne chinoliny o wzorze 1 mozna prze¬ prowadzac w sole addycyjne z ^wasainii znanymi metodami. A wiec mozna je wytwarzac przez dzia¬ lanie kwasem na, pochodna o wzorze-1; w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter, ketqn,_woda. Sól_wytrac^na^ ewentualnie^po steze¬ niu roztworu, wyosabnia sie przez odsaczenie lub dekantacje.Nowe pochodne o wzorze 1 i ich sole maja cie¬ kawe wlasciwosci chemoterapeutyczne, sa szcze¬ gólnie aktywne jako srodki przeciwmalaryczne, przeciw robaczycy i przeciw roztoczom. Sposród .zwiazków^o.-^wzorze. Ir -nastepujace zwiazki wyka--. zuja szczególna aktywnosc: 1- [(7"- chloro- 4"-chinolilo)- 4-aminopentylo]- 4- -(7",-chloro-4,"-chinolilo)rpiperazyna, 1-[^"-chlo¬ ro- 4"-chinolilo)- 4'-aminopentyló]- 4-(6'"- chloro- -4'"-chinolilo)-piperazyna i l-[(7"-chloro-4"-chino- lilo)- 4,-aminopentylo]- 4-(7"'Hmetoksy- 4"'-chinoli- lo)-piperazyna sa szczególnie interesujace jako srodki przeciwmalaryczne o zapobiegawczym dzia¬ laniu;. l-[(7"-chloro-4"-chinolilo)- 2,-aminopropylo)- -4-(7,"-chloro-4,,,-chinolilo)-piperazyna racemiczna i Jej optycznie czynne izomery sa szczególnie inte¬ resujace jako srodki przeciwmalaryczne, o dziala- niu leczniczym; l-[(7"-chloro-4,,-chinolilo)-3,-ami- nopropylo]- 4-(7"'-chloro-4m- chinolilo)-piperazyna szczególnie aktywna jako srodek przeciw rozto¬ czom.Do celów terapeutycznych zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci zasad lub w postaci soli addycyjnych farmaceutycznie dopuszczalnychi Przykladami farmaceutycznie dopuszczalnych soli moga byc sole kwasów mineralnych (takich jak kwas solny, siarkowy, azotowy, fosforowy) lub orga¬ nicznych (takich jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, benzoesowy, fumarowy, maleinowy, salicylowy, metyleno-bis-/?-oksynafoesowy, zwany równiez kwasem embonowym, rezorcylowy, para- -hydroksyftalowy.Dawki zaleza od pozadanego skutku terapeutycz¬ nego, sposobu podawania, dlugosci traktowania* Dawki na ogól wynosza 0,5—15 mg na kilogram wagi ciala traktowanego osobnika.Przyklad I. Ogrzewa sie podczas mieszania w ciagu 4 godzdn'do temperatury 180°C mieszanine 133 g (5,-piperazyno-2,^pentylo)-4-amino-7-chloró- chinoliny, 87 g 4,7-dwuchlorochinoliny, 720 g fe¬ nolu krystalicznego i 2 g chlorku amonowego.Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do roztworu utworzonego z 1150 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i 7 litrów wody deskowanej. Uwol-45231 niona, zasade ekstrahuje sie dwa razy- 2 litrami chloroformu, roztwór chloroformowy przemywa 1 litrem wody, a nastepnie 2 litrami 3,5%-ego kwasu solnego. Do otrzymanego roztworu chloro¬ wodorku dodaje sie 10 g. wegla, odbarwiajacego 5 i przesacza. Do przesaczu dodaje sie 250 cm3 lugu sodowego (d = 1,33). Wytracona zasade w postaci zóltego esadu odsacza sie, przemywa woda desty¬ lowana i rozpuszcza, ponownie w mieszaninie 2500 cm3 wody destylowanej i 82 cm3 kwasu meta- 10 nosulfonowego. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 10 g wegla odbarwiajacego i saczy. Do przesa¬ czonego roztworu dodaje sie 150 cm3 lugu sodo¬ wego (d = 1,33). Otrzymany osad odsacza sie, prze¬ mywa 1730 cm3 wody destylowanej i suszy w próz- 15 ni. Otrzymuje sie 166 g l-[(7"-chloro-4"-dhinolilo)- -4,-amiinopentylo]-4-(7",-chloro -4m-chinolilo)-pip2 - razyny, o temperaturze topnienia 125°C.Zasade te oczyszcza sie przez przeprowadzenie w etanolu w pikrynian, który przekrystalizowany 20 w dwumetyloformamidzie topnieje w temperaturze 200°C. Uwolniona z pikrynianu oczyszczona zasada topnieje w temperaturze 125QC.Przyklad II. Ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do temperatury 125°C mieszanine 200 g ^'-pipera- 25 zyno-2,-pentylo)-4-amino-7-chlorochinoliny, 119 g 4,7^dwuchlorochinoliny i 113 g fenolu.Produkt reakcji nie zupelnie oziebiony wlewa sie do 1300 cm3 wody destylowanej zawierajacej 92 g wodorotlenku sodowego. Dodaje sie 1500 cm3 chlo- 30 roformu i miesza w ciagu 16 godzin w celu osiag¬ niecia calkowitego rozpuszczenia zasady w roz¬ puszczalniku. Dekantuje sie warstwe wodna, po czym ekstrahuje znowu 1100 cm3 chloroformu.Polaczone wyciagi chloroformowe traktuje sie 35 roztworem sporzadzonym z 188 g kwasu metanosul- fonowego i 100 cm3 wody destylowanej, nastepnie warstwe chloroformowa dekantuje i przemywa 3-krotnie stosujac w sumie 450 cm3 wody desty¬ lowanej. Do polaczonych wyciagów wodnych do- 40 daje sie 1000 cm3 chlorku metylenu, po czym akla- lizuje do wartosci pH 10 roztworem 92 g wodoro¬ tlenku sodowego w 215 cm3 wody destylowanej.Oddziela sie warstwe organiczna przez dekan- tacje i ekstrahuje sie znowu wodna warstwe 1500 cm3 chlorku metylenu. Polaczone wyciagi or¬ ganiczne przesaczone z 15 g siarczanu sodu chro¬ matografuje sie na kolumnie z 1050 g tlenku glino¬ wego o 5 cm srednicy i 63 cm wysokosci. Eluuje sie 2400 cm3 chlorku metylenu. Przez odparowanie rozpuszczalnika na lazni wodnej otrzymuje sie 330 g surowej zasady. Te surowa zasade rozpuszcza sie w 225 cm3 octanu etylu ogrzewajac do wrzenia. Do wrzacego roztworu dodaje sie 225 cm3 tlenku izo¬ propylu. Przy oziebianiu oddziela sie lepki produkt, który powoli krystalizuje w lodówce. Po odsacze¬ niu, przemyciu 250 cm3 tlenku izopropylu i wysu¬ szeniu w prózni (0,2 mm Hg, ^temperatura 20°C) w ciagu 15 godzin, otrzymuje sie 199 g produktu topniejacego w temperaturze 142—144°C.Produkt ten oczyszcza sie znowu przez dwie ko¬ lejne krystalizacje, najpierw w 800 cm3 metylo- etyloketonu, nastepnie w 250 cm3 octanu etylu, po odsaczeniu, przemychi i wysuszeniu w prózni {0,2 mm Hg, temperatura 5Q°C) w.ciagu 20 godzin 65 45 50 55 60 Otrzymuje sie 125 g l-[(7"-chlOTOT^"-Chin6l!llo)-4f*- -aminopenitylo]-4-(7"^ chloro-4m^hinol'ilo)-pipera- •zyny, topniejacej w temperaturze 157-—i580C. (5,-piperazyno-2i,-pentylo)^-amino-7-dhlórochl- noline, stosowana jako produkt wyjsciowy wytwo¬ rzono przez dzialanie piperazyna na :(5,-chlóro-2,- ^pentylo)-4^amino-7-chlorochinoline, otrzymywana przez dzialanie chlorkiem tionylu na (5'-hydroksy- -2,-pentylo)-4-amino-7^chlorochinoline, przy czym te ostatnia otrzymano przez dzialanie 4-aminopen- tanolu na 4,7-dwuchlorochinoline.Przyklad III. Mieszanine 72,7 g (2,-pipera- zynoetylo)-4-amino-7^chlorochinoliny, 54,5 g 4,7- -dwuchlorochinoliny, 450 g fenolu i 1,25 g chlorku amonowego ogrzewa sie mieszajac w ciagu 4 go¬ dzin do temperatury 180°C.Oziebiony produkt reakcji wlewa sie do 5200 cms wody destylowanej, zawierajacej 340 g wodoro¬ tlenku sodowego. Zasade, 'która oddziela sie, ekstra¬ huje sie trzykrotnie stosujac w sumie 1500 cm3 chloroformu. Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie 2 litrami wody destylowanej, po czym osusza siarczanem sodowym. Po odparowaniu chlo¬ roformu w prózni (20 mm Hg, temperatura 50°C) otrzymuje sie 173 g surowej zasady. Te surowa za¬ sade rozpuszcza sie w 2 litrach chlorku metylenu; przesacza w celu oddzielenia czesci nierozpuszczal¬ nych i chromatografuje na 1250 g tlenku glino¬ wego w kolumnie o 5 cm srednicy i 1 m wyso¬ kosci. Eluowanie prowadzi sie 1 litrem chlorku metylenu, a nastepnie 3 litrami metyloetyloketonu.Frakcje eluowana chlorkiem metylenu doprowadza sie w prózni do suchosci, po czym krystalizuje w 200 cm3 metyloetyloketonu. Krystaliczny pro¬ dukt odciaga sie, przemywa 80 cm3 metyloetyloke¬ tonu i suszy w prózni (0,2 mm Hg, temperatura 45^C) w eiagu 30 godzin. Otrzymuje sie 49 g pro¬ duktu topniejacego w temperaturze 21&-^218°C.Frakcja eluowana metyloetyloketonem, stezona do okolo 100 cm3 krystalizuje. Po odcisnieciu, prze¬ myciu 50 cm3 metyloetyloketonu i wysuszeniu jak wyzej, otrzymuje sie 16 g produktu, topniejacego w temperaturze 215°C.Obie te frakcje laczy sie i przekrystalizowuje w 3250 cm3 octanu izoamylu. Po odsaczeniu, prze¬ myciu 150 cm3 absolutnego alkoholu i wysuszeniu w prózni (0,2 mm Hg, temperatura 60°C) w ciagu 13 godzin, otrzymuje sie 42,5 g l-[(7"-chloro-4"- -chinolilo)-2,-aminoetylo)] -4-(7"'-chloro 4m-chmo- lilo)-piperazyny, topniejacej w temperaturze 217— 218°C. j^-piperazynoetylo) - 4 - amino-7-chlorochinoline, stosowana jako produkt wyjsciowy, wytworzono przez reakcje piperazyny z (2,-chloroetylo)-4-ami- no-7-chlorochinolina.Przyklad IV. Prowadzac operacje jak w przykladzie poprzednim, lecz wychodzac z 50 g ^-piperazynopfopylo) - 4 -amino-7-chlorochinoliny, 35,6 g 4,7-dwuchlorochinoliny, 30G g fenolu i Ig chlorku amonowego otrzymuje sie dwie frakcje wazace odpowiednio 26 g i 10 g.Te polaczone frakcje krystalizuje sie w acetoni- trylu, a nastepnie w mieszaninie acetonitrylu i eta¬ nolu (90:10), odsacza, przemywa i suszy .w prózni49231 10 20 25 30 przy 0,2 mm Hg w temperaturze 40°C w ciagu 48 godzin. Otrzymuje sie 13 g l-[(7"-chloro-4"-chino- lilo) S^aminopropylo] -4-(7"'- chloro-4",-chinolilo)- -piperazyny, topniejacej w temperaturze 178— —179°C. (3,-piperazynopropylo)-4-amino-7-chlorochinoline stosowana jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie przez dzialanie piperazyna na (3,-chloropropylo)-4- -amino-7-chlorochinoline, otrzymywana przez dzia¬ lanie chlorkiem tionylu na (3,-hydroksypropylo)-4- -amino-7-chlorochinoline, przy czym te ostatnia wytwarza sie przez dzialanie 3-aminopropanolem na 4,7-dwuchlorochinoline.Przyklad V. Mieszanine 30,5 g (3'-pipera- zyno-2,-propylo)-4-amino-7-chlorochinoliny, 22 g 15 4,7-dwuchlorochinoliny, 193 g fenolu i 0,5 g chlorku amonowego ogrzewa sie do temperatury 175°C w ciagu 4 godzin, mieszajac.Produkt reakcji niezupelnie oziebiony wlewa sie do 2000 cm3 wody destylowanej zawierajacej 116 g wodorotlenku sodowego w roztworze.Wytracona zasade ekstrahuje sie 500 cm3 chloro¬ formu. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda destylowana, nastepnie traktuje roztworem sporza¬ dzonym z 20 cm3 czystego kwasu metanosulfono- wego i 500 om3 wody destylowanej. Warstwe wod¬ na dekantuje sie, oziebia do temperatury +5°C, po czym alkalizuje roztworem 14 g wodorotlenku sodo¬ wego w 35 cm3 wody destylowanej. Wydzielajaca sie zasade w stanie stalym przemywa sie 500 cm3 wody lodowatej, po czym suszy w prózni przy 0,2 mm Hg, w temperaturze 20°C w ciagu 20 godzin.Otrzymuje sie 40 g surowej zasady. Te surowa za¬ sade rozpuszczona w 670 cm3 chlorku metylenu chromatografuje sie na 500 g tlenku glinowego 35 w kolumnie o 3,6 cm srednicy i 55 cm wysokosci.Eluowanie prowadzi sie 5 litrami chlorku metylenu, a nastepnie 3 litrami metyloetyloketonu. Odparowa¬ nie eluatu daje w calosci 33,8 g produktu. Produkt ten krystalizuje sie dwukrotnie w alkoholu, po 40 czym suszy w ciagu 16 godzin w prózni przy 0,1 mm Hg w temperaturze 80PC. Otrzymuje sie 16,5 g l-[(7,,-chloro-4,,-chinolilo)-2,-amino-propylo]- -4-(7m-chloro-4m-chinolilo)-piperazyny, topniejacej po pierwszej krystalizacji w temperaturze 140°C, po 45 drugiej — w 194—195°C. (3,-piperazyno-2,-propylo)-4-amino-7-chlorochiino- line stosowana jako produkt wyjsciowy otrzymuje sie wychodzac z l-[(7"-chloro-4"-€hinolilo)-2'-ami- nopropylo]-4-etoksykarfoonylopiperazyiny, otrzyma- 50 nej przez kondensacje 4,7-dwuchlorochinoliny z l-(2'-aminopropylo)- 4 - etoksykarbonylopiperazyna, przy czym te ostatnia otrzymuje sie przez dziala¬ nie oksymuchloroacetonu na etoksykarbonylopipe- razyne. 55 Przyklad VI. Ogrzewa sie w Ciagu 5 godzin do temperatury 140X1 mieszanine 46,5 g (3*-pipera- zyno-2,,2,-dwumetylopropylo)-4-amino-7-chilorochi- noliny z 45,5 g 4-fenoksy-7-chlorochinoliny i 60 cm3 60 dwumetyloformamidu. Oziebiony produkt reakcji wlewa sie do 700 cm3 wody destylowanej zawiera¬ jacej 16 g wodorotlenku sodowego w roztworze.Wydzielona zasade ekstrahuje sie 500 cm3 chlorku metylenu. 65 Wyciag ten ekstrahuje sie mieszajac z roztworem sporzadzonym z 67 g kwasu metanosulfonowego i 700 cm3 wody.. Otrzymany roztwór wodny alkalizuje sie roztwo¬ rem z 32 g wodorotlenku sodowego w 75 cm3 wody destylowanej.Uwolniona zasade ekstrahuje sie 1 litrem chlor¬ ku metylenu. Do wyciagu organicznego dodaje sie siarczan sodowy, przesacza i odpedza rozpuszczal¬ nik na lazni wodnej, a nastepnie w prózni (20 mm Hg, temperatura 20°C). Otrzymana zólta pozostalosc krystalizuje sie w 250 cm3 acetonu, po odsacze¬ niu suszy w prózni (0,2 mm Hg, tempertura 20°C) w ciagu 16 godzin. Otrzymuje sie 32 g produktu, topniejacego w temperaturze 222—223°C.Surowy produkt rozpuszcza sie w 100 cm3 wrza¬ cego chloroformu, dodaje 400 cm3 octanu etylu i pozostawia na 4 godziny w lodówce. Po odsacze- - niu, przemyciu 50 cm3 octanu etylu i wysuszeniu w prózni przy 0,2 mm Hg w temperaturze 60°C w ciagu 8 godzin, otrzymuje sie 28,5 g l-[(7"-chloro- -4,,-chinolilo)-3,-amklO-2,, 2,-dwumetylopropylo]-4- -(7,"-chloro-4,"-chinolilo)Hpiperazyny, topniejacej w temperaturze 224°C. (3,-piperazyno-2,»2,-dwumetylopropylo)-4-amino- -7-chlorochinoline, stosowana jako produkt wyj¬ sciowy otrzymano wychodzac z l-[(7,,-chloro-4,,- -chi'nol,ilo)-3,-amino-2,,2,-dwumetylopropylo]-4-eto- ksykarbonylopiperazyny, która wytworzono przez kondensacje 4-fenoksy-7-chlorochinoliny z l-(3'- -amino-2\ 2'-dwumetylopropylo) -4 -etoksykarbony- lopiperazyny. Te ostatnia otrzymano przez redukcje l-(3,-ofesyimino-2', 2,-dwumetylopropylo) -4-etoksy- karbonylopiperazyny, otrzymanej przez dzialanie hydroksyloaminy na l-(2,-formylo-2,-metylopropy- lo)-4-etdksykarbonylopiperazyny, która znów wy¬ tworzono za pomoca reakcji Mannich'a z aldehydu izomaslowego, formolu i etoksykarbonylopipera- zyny.Przyklad VII. Ogrzewa sie w ciagu nocy 9,6 g 4-[(5'-metanosulfonyloksy-2^pentylo) (acety- lo)-amino]-7-chlorochinoliny, 6,2 g 4-piperazyno-7- -chlorochinoliny i 2,5 g trójetyloaminy w 100 cm3 etanolu.Po odparowaniu alkoholu, olejowa pozostalosc traktuje sie w 50 cm3 2 n wodorotlenku sodowego, 100 cm3 eteru i 300 cm3 octanu etylu. Wyciagi orga¬ niczne, przemyte i wysuszone odparowuje sie.Otrzymuje sie pozostalosc olejowa wazaca 12,5 g (pikrynian topnieje w temperaturze 185—188°C). 7,8 g tej pozostalosci traktuje sie roztworem 4,7 g bezwodnika ftalowego w 70 cm3 bezwodnej piry¬ dyny i ogrzewa w ciagu nocy do wrzenia. Po odpa¬ rowaniu pirydyny olejowa pozostalosc (15 g) miesza sie z mieszanina 100 cm3 2 n kwasu solnego i 175 cm3 benzenu. Wodny roztwór alkalizuje sie 45 cm3 lugu sodowego (d = 1,33). Wytraca sie zywica, któ¬ ra przemywa sie w 100 cm3 chlorku metylenu, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Wy- osabnia sie w ten sposób 7 g l-[(7"-chloro-4"-chi- nolilo) (acetyloM^aminopentyloM-^^chloro-^"- -chinolilo)-piperazyny. 6,5 g tego produktu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin w roztworze; * 9 alkalicznym skladajacym sie z 6,8 g potasu, 75 cm3 etanolu i 10 cm3 wody.Nastepnie alkohol odparowuje sie i (pozosta¬ losc olejowa miesza sie w ciagu 1 godziny i 30 minut z 250 cm3 wody. Zwiazek powoli zestala sie. W koncu odsacza sie go, przemywa woda i su¬ szy. Otrzymuje sie 4,6 g bezpostaciowego produktu, który przeprowadza sie w zawiesine w 200 cm3 bezwodnego benzenu. Pozostale slady wody usuwa sie za pomoca destylacji azeotropowej, po czym roztwór benzenowy przesacza sie i odparowuje. Zy- wicowata pozostalosc (5 g) rozpuszcza sie w 40 cm3 octanu etylu, zapoczatkowuje krystalizacje, która postepuje powoli i pozostawia na noc w lodówce; Po odsaczeniu otrzymuje sie 1.980 g l-[(7"-chloro- -4,,-chiinolilo)-4,-aminopentylo]-4-piperazyny, top¬ niejacej w temperaturze 142°C. 4-[^'-metanosulfonyldksy^-pentylo) (acetylo)- -amino]-7-chlorochinoline, 'stosowana jako produkt wyjsciowy wytworzono dzialajac chlorkiem meta- nosulfonylu na 4-[(5,-hydroksy-2,-pentylo) (acetylo)- amino]-7-chlorochinoline w benzenie "w normalnej temperaturze w obecnosci trójetyloaminy. 4-[(5'- -hydrOksy-2,-pentylo) (acetylo)-amino]-7-chlorochi- noline (temperatura topnienia 107—108°C) otrzyma¬ no przez dzialanie wrzacym alkoholowym roztwo¬ rem wodorotlenku potasowego na 4-[(5,-acetoksy- -2'-pentylo) (acetylo)-amino]-7-chlorochinoline, wy¬ tworzona przez dzialanie wrzacym bezwodnikiem octowym na (5,-hydroksy-2,-pentylo)-4-amino-7- -chlorochinoline.Przyklad VIII. Ogrzewa sie do temperatury 130°C w ciagu 24 godzin, mieszajac, mieszanine 20,8 g (5'-piperazyno-2'-pentylo)-4-amino-7-chloro- chinoliny, 12,4 g 4,6-dwuchlorochinoliny i 11,9 g fenolu. Po czesciowym oziebieniu do temperatury okolo 90°C dodaje sie 25 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i 100 cm3 wody. Przesacza sie, rozciera otrzy¬ many staly produkt w mozdzierzu ze 100 cm3 nor¬ malnego lugu sodowego, przesacza i przemywa 350 cm3 wody. Staly produkt rozpuszcza sie w 100 cm3 2 n kwasu metanosulfonowego, dodaje wegla odbarwiajacego i przesacza. Do przesaczu dodaje sie 25 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje uwolniona zasade 300, 100 i 50 cm3 chloroformu.Roztwory chloroformowe suszy sie siarczanem sodowym, przesacza i steza w prózni 20 mm Hg na lazni wodnej. Otrzymuje sie 26,5 g zywicy, która rozpuszcza sie w 530 cm3 benzenu. Chromatografuje na kolumnie zawierajacej 530 g tlenku glinowego, eluitje kolejno benzenem, a nastepnie mieszanina benzenu i octanu etylu, Wreszcie samym octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzy¬ muje sie zywice. Przez rozpuszczenie jej w etanolu w 20% wody, krystalizacje i odsaczenie otrzymuje sie 15,3 g bialych krysztalków l-[(7"-chloro-4"- -chinolilo-4,-amino)-penty'lo] -4-6",-ichloro-4"'-chi- nolilo)-piperazyny, topniejacej w temperaturze 110°C.Przyklad IX. Prowadzac operacje jak w przykladzie VIII i wychodzac z 20,8 g (5'-pipera- zynp-2,-pentylo)-4-amino-7-chlorochinoliny i 12,1 g 4-chloro-7-metoksychinoliny otrzymuje sie zólte, przezroczyste krysztaly [(7"-chloro-4-chilnolillo)-4,- -aminopentylo] -4-(7'"-metojray -4'"-chinolilo)-pipe.- W razyny, która po przekrystalizówaniu w metyloety- loacetonie topnieje w temperaturze 140°C (mono¬ hydrat) i 192°C (bezwodna).Przyklad X. Prowadzac operacje jak w przy¬ kladzie VIII i wychodzac z 13,3 g (5'-piperazyno-2'- -pentylo)-4-amino-7-chlorochinoliny i 10,8 g 4-chlo- ro-7-dwumetylosulfamylochinoliny, otrzymuje sie 5 g jasnozóltych krysztalków l-[(7",-chloro-4",- -chinolilo)-4,-aminopeintylo]-4-(7,"-dwumetylosulfa- 10 mylo-4"'-chinolilo)-piperazyny, o temperaturze top¬ nienia okolo 120qC.Przyklad XI. Prowadzac operacje jak w przykladzie VIII i wychodzac z 13,3 g (5'-piperazy- 15 no-2,-pentylo)-4-amino-7-chlorochmoliny i 9,3 g 4-chloro-7-trójfluorometylochinoliny otrzymuje sie 6,2 g jasnozóltych krysztalów l-[(7,,-chloro-4,,- chinolilo)-4,-amilnopentyJlo]-4j(7,"-trójfluorometylo- -4m-chinoliio)-piperazyny, o temperaturze topnienia okolo 90—100°C. 20 Przyklad XII. Prowadzac operacje jak w przykladzie VIII i wychodzac z 33,3 g (5'-pipera- zyno-2,-pentylo)-4-amino-7-chlorochinoliny i 21,2 g 3-metylo-4,7-dwuchlorochinoliny otrzymuje sie 25 6,8 g bialych krysztalków l-[(7"-chloro-4"-chino- lilo)-4,-aminopentylo] -4-(3H,-metylo ^"'-chinolilo)- -piperazyny, o temperaturze topnienia 130°C po. przekrystalizówaniu w octanie etylu.Przyklad XIII. Prowadzac operacje jak w przy- 30 kladzie VIII i wychodzac z 21,4 g (5'-piperazyno- -2,-pentylo)-4-amino-6-chlorochinolmy, 12,7 g 4,7- -dwuchlorochinoliny i 12,1 g fenolu otrzymuje sie 20 g bialych krysztalów, zawierajacych benzen.Krysztaly te rozpuszcza sie w 120 om3 normalnego 35 kwasu isolnego i 80 cm3 wody, dodaje wegla od¬ barwiajacego i przesacza. Do cieplego przesaczu dodaje sie mieszajac 125 cm3 normalnego wodoro¬ tlenku sodowego. Oziebia, przesacza i mieszajac przemywa dwa razy 200 cm3 wody wrzacej. 40 Otrzymuje sie 13,7 g l-[(6"-chlOTO-4"-chinolilo)- -4-aminopentylo] -4-(7*"-chloro-4,M- chmolilo)-pipe¬ razyny, topniejacej w temperaturze 110°C. ^'-piperazynom'- pentylo)-4 -amino-6 -chlorochi- noline stosowana jako produkt wyjsciowy otrzy- 45 muje sie w sposób nastepujacy: Przez ogrzewanie do temperatury 140ÓC w ciagu 6 godzin mieszaniny 39,6 g 4,6-dwuchlorochinoliny, 41,2 g 2-amino-5-pentanolu i krysztalka jodku po- A tasowego otrzymuje sie 46 g (5,-hydroksy-2,-pen- 50. tylo)-4-amino-6-chlorochinoliny topniejacej w tem¬ peraturze 142°C. Przez dzialanie 48 g chlorku tio- nylu na 45 g otrzymanego produktu wyosabnia sie 34,8 g (5,-chloro-2,-pentylo)-4-amino-6-chlórochino- liny, topniejacej w temperaturze 156°C. Przez ógrze- 55. wanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin tego produktu z 54 g bezwodnej pipera¬ zyny, 18,8 g jodku sodowego w 400 cm3 metylo- etyloketonu otrzymuje sie 41 g zywicy, która prze- krystalizowuje sie w 100 cm3 acetonitrylu. Po 00 przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 21,5 g (5,-piperazyno-2,-pentylo)-4-amino-6-chlorochinoli- ny, topniejacej w temperaturze 90°C.Przyklad XIV. Ogrzewa sie do temperatury 125°C podczas 5 godzin mieszaniny 21 g fenolu, 11,1 es g 4,7-dwuchlorochinoliny i 18 g (4'-piperazyno-2?-u -butylo)-4-amino-7-chlorochinoliny. Otrzymana mase wlewa sie do roztworu 20 g wodoro¬ tlenku sodowego w 200 cm3 wody destylowanej i ekstrahuje uwolniona zasade 700 cm3 chlorku me¬ tylenu. Wyciagi organiczne suszy sie nad siarcza^ nem sodowym, po czym traktuje 18 g kwasu me- Lanosulfonowego w 400 cm3 wody destylowanej w celu usuniecia niezasadowych produktów. Wod¬ ny roztwór traktuje sie roztworem 12 g wodoro¬ tlenku sodowego w 25 cm3 wody destylowanej i wy¬ tracona surowa zasade ekstrahuje sie 300 cm3 chlorku metylenu. Wyciagi organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym, chromatografuje w ko¬ lumnie o srednicy 4 cm i 60 cm wysokosci, zawie¬ rajacej 400 g tlenku glinowego. Eluowanie prowadzi sie 1500 cm3 chlorku metylenu. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) i otrzymany staly produkt krystalizuje w 70 cm3 acetonitrylu.Otrzymuje sie 17,1 g l-[(7,,-chloro-4"-chinolilo)- -3,-a!mindbutylo]-4-(7,"-chloro-4,,,-chinolilo)-pipera- zyny, topniejacej w temperaturze 172—173^0.Stosowana jako produkt wyjsciowy (4'-pipera- zyno-2'-butylo)-4-amino-7-chloropiperazyne otrzy¬ mano przez usuniecie grupy etoksykarbonylowej z l-[(7"-chloro-4,,-chinolilo)-3-aminobutylo]-4-eto- ksykarbonylopiperazyny (której pikrynian topnieje w -temperaturze 268—269°C), wytworzonej przez dzialanie 4,7-dwuchlorochinoliny na l-(3,-amino- butylo)-4-etoksypiperazyne (temperatura wrzenia przy 0,5 mm Hg 134—135°), otrzymanej przez uwo¬ dornienie w obecnosci niklu Raney'a l-^-oksy- iminobutylo)-4-etoksykarbonylopiperazyny, wy¬ tworzonej przez dzialanie hydroksyloamina na l-(3'-'ketobutylo)-4-etoksykarbonylopiperazyne, top¬ niejaca w temperaturze 172°C, otrzymana za pomo¬ ca reakcji Ma-nnich'a miedzy etoksykabronylopipe- razyna i formolem w octanie.Przyklad XV* Ogrzewa sie w ciagu 15 minut do temperatury 160°C i miesza mieszanine 176 g 4,7-dwuchlorochinoliny, 167 g fenolu i 58 g l-fl'- -metylo^-aminoetyloj-piperazyny. Po oziebieniu do temperatury 1Ó0°C dodaje sie 50 cm3 dwumetylo- formamidu i wlewa mase. reakcyjna do. roztworu 140 g wodorotlenku sodowego w 2 litrach wody destylowanej. Wytracona zasade ekstrahuje sie 2 litrami chlorku metylenu i otrzymany roztwór ekstrahuje roztworem 115 g kwasu metanosulfo- nowego w 2 litrach wody destylowanej. Zobojetnia sie do wartosci pH 5, dodaje 5 g wegla odbarwia¬ jacego, przesacza, przesacz alkalizuje roztworem 60 g wodorotlenku sodowego w 1,5 litra wody de¬ stylowanej. Wytracona zasade ekstrahuje sie 1,5 litra chilorjcu metylenu. Odpedza sie rozpuszczalnik na lazni wodnej i otrzymana olejowa pozostalosc rozpuszcza w roztworze 5Q0 cm3 acetonu i 60 cm3 wody. Zasiada krystalizuje. Odsacza, sie ja- i przer kryistalizowuje mokry produkt.w roztworze 500 cm* etanolu i 60 cm3 wody destylowanej. Przesacza sie, przemywa 50, cm3 tego samego rozpuszczalnika i $u- szy w prózni (0,2 mm Hg) w ciagu }6 godzin w tem¬ peraturze 2Q°C.~ i Otrzymuje, sie 11$ g monohydratu l-[(7"-chloro- rl^hinoMoJ^-amin^ 12 -ro-4,M-chinolilo)-piperazyny, topniejacego w tem^ peraturze okolo 130°C. l-(r-metylo-2,-aminoetylo)-piperazyne stosowana jako produkt wyjsciowy w tej syntezie otrzymano 3 wychodzac z l-benzylo-4-(rmetylo-2,-aminoetylo)- piperazyny (temperatura wrzenia przy 0,05 mm Hg 132—135°C) wytworzonej z l-benzylo-4-(l,-cyja- noetylo)-piperazyny (temperatura wrzenia,przy 0,5 mm Hg 155—159°C). Ten ostatni zwiazek otrzymano io z benzylopiperazyny, acetaldehydu, cyjanku sodo¬ wego i pirosiarczynu sodowego.Przyklad XVI. Prowadzac operacje jak w przykladzie XV wychodzi sie z 32 g l-(5'-aminopen- tylo)-piperazyny, 79,2 g 4,7-dwuchlorochinoliny i !' 75,2 g fenolu, lecz do ekstrakcji zasady zastepuje sie chlorek metylenu chloroformem i otrzymuje 43 g l-[(7,,-chloro-4,,-chinolilo)-5,-aminopentylo]- -4-(7",-chloro-4,,,-chiriolilo)-piperazyny, o tempera¬ turze topnienia 168°C po przekrystalizowaniu z eta- 20 nolu. l-^-aminopentyloJ-piperazyne, stosowana jako produkt wyjsciowy otrzymano przez hydrolize l-(5,-ftalimidopentylo)-4-etokBykarbonylopiperazy- ny (temperatura topnienia 196—198°C), wytworzo- 25 nej przez kondensacje l-ftalimido-5-bromopentanu (temperatura topnienia 61—62°C) z chlorowodor¬ kiem etoksykarbonylopiperazyny.Przyklad XVII. Ogrzewa sie w ciagu 24 go¬ dzin do temperatury 125°C mieszajac mieszanine 30 20 g (2,-piperazyno-l,-izobutyloetylo)-4-amino-7- -chlorochinoliny, 10,9 g 4,7-dwuchlorochinoliny i 10,35 g fenolu. Po oziebieniu do temperatury okolo 90°C wlewa sie mase reakcyjna do roztworu 20 g wodorotlenku sodowego 'w 500 cm3 wody destylo- 35 wanej, ekstrahuje uwolniona zasade 450 cm3 chlorku metylenu i przemywa otrzymany roztwór 150 cm3 wody destylowanej. Nastepnie suszy sie warstwe organiczna nad siarczanem sodowym i chromatogra¬ fuje na 250 g tlenku glinowego w kolumnie o 2 cm 40 srednicy i 40 cm wysokosci. Eluuje sie 2,5 litra chlorku metylenu. Odparowanie eluatów prowadzi do 23 g suchego wyciagu, który krystalizuje sie w 110 cm3 acetonitrylu. Odsacza sie, przemywa 50 cm3 acetonitrylu i suszy w prózni (0,2 mm Hg) 4fr w ciagu 16 godzin w temperaturze 50°C. Przez roz¬ puszczenie otrzymanego produktu (19,5 g) w wrza¬ cej, mieszaninie 570 cm3 acetonitrylu i 220 cm3 metyloetyloketonu i nastepnie oziebienie, oczysz¬ czona zasada krystalizuje. 5fr Po 18 godzinach pozostawienia w normalnej temperaturze, odsacza sie, przemywa mieszanine 70 cm3 acetonitrylu i 30 cm3 metyloetyloketonu i suszy w prózni (0,2 mm Hg) w ciagu 16 godzin w temperaturze 50°C.» Otrzymuje sie 13,5 g l-[(7"-chloro-4',-chinolilo)- ^2,^amino-2,-izobutyloetylo]-4-(7-"-chloro-4,,,-chino- liló)-piperazyny, o temperaturze topnienia 153— 154°C. 21 g (2,-piperazyno-l,-izobutyloetylo)-4-amino-7- ep: -chlorochinoliny, o, temperaturze topnienia 178— 180^C stosowanej jako produkt wyjsciowy otrzyma¬ no przez 'kondensacje 59,5 g (2,-chloró-l,-izobutylo- etylo)-4-amino-7-chlorochinoliny topniejacej w temperaturze-148—149*C z 86 g bezwodnej pipera^ 6t zyny, w obecnosci 30. g suchego jodku sodowego49231 13 25 30 w metyloetyloketonie. 82 g poprzedniej pochodnej chlorowej wytworzono przez chlorowanie 100 g (2'Miydroksy-r -izobutyloetylo)- 4-amino-7 -dhlorct- chinoliny, o temperaturze topnienia 168—169°C za pomoca 82 g chlorku tionylu w roztworze w chlo- s rofonnie,.* Alkohol powyzszy wytworzono przez konden¬ sacje 117,5 g d.l. leucynolu z 99 g 4,7-dwuchloro- chinoliny.Przyklad XVIII. Prowadzac operacje jak w io przykladzie XVII wychodzi sie z 24 g (3'-piperazy- no- #- metylopropylo)- 4-amino-i 7- chlorochinoliny, 14,9 g 4,7^dwuchlorochinóliny i 29 g fenolu, lecz zastepuje chlorek metylenu 500 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i chloroformu (1:1) do ekstraho- i5 wania zasady. Eluujac chloroformem (5 litrów) i krystalizujac w trójchloroetylenie otrzymuje sie po przekrystalizowaniu w metyloizobutyloketonie 15 g l-[(7,,-chloro-4"-chinolilo)-3,-amino-2,-metylo- propylo]-4-(7,"-chloro-4",-chiinolil'0)-piperazyiiytop- 2o niejacej w temperaturze 218—220^0.Stosowana jako produkt wyjsciowy (3'-p;perazy- no-2'nmetylopropylo)- 4-amino-7-chlorochinoline, o temperaturze topnienia 159—160°C, wytwarzano nastepujaco: Przez redukcje a-cyjanopropionianiu etylu za po¬ moca wodorku litowo-glinowego w eterze otrzy¬ mano 2-hydroksymetylopropyloamine (temperatu¬ ra wrzenia przy 760 mm Hg = 182—184,5°C). Przez kondensacje tego produktu z 4,7-dwuchlorochinoli- na wytworzono (2,-hydroksymetylopropylo)-4-ami- no-7-chlorochinoline (temperatura topnienia 156— —158PC) która chlorowano chlorkiem tionylu. Na¬ stepnie kondensowano otrzymana a-chlorornetylo- propylo)-4-amino-7-chlorochinoline (temperatura 35 topnienia 141—143°C) z bezwodna piperazyna w obecnosci jodku sodowego.Przyklad XIX. Ogrzewa sie do temperatury 120°C mieszajac, mieszanine 41,6 g 4,7-dwuchloro¬ chinoliny i 40 g fenolu. Temperatura podnosi sie 40 wskutek reakcji do 160*C. Oziebia sie do okolo 100*0, dodaje 68,8 g (4'-piperazyno-butylo)-4-ami- no-7-chlorochinoliny i ogrzewa do temperatury 150° w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu do okolo 100°C wylewa sie mieszanine reakcyjna do roztworu 80 g 45 wodorotlenku sodowego w 800 cm3 wody destylo¬ wanej. Wytracona surowa zasade odsacza sie, prze¬ mywa 1500 cm3 wody destylowanej i suszy pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) w ciagu 24 godzin w temperaturze60°C. 5° Otrzymany produkt (65 g) rozpuszcza sie w 2 li¬ trach wrzacego trójchloroetylenu i steza roztwór do 500 cm3 objetosci, wykrystalizowany produkt od¬ sacza sie, przemywa 200 cm3 trójchloroetylenu i suszy w prózni (0,2 mm Hg)w ciagu 20 godzin w 55 temperaturze 55°C Otrzymana (50 g) zanieczyszczo¬ na zasade rozpuszcza sie w 1000 cm3 chlorku me¬ tylenu i roztwór chromatografuje na 700 g tlenku glinowego w kolumnie o 5,7 cm srednicy i 41 cm wysokosci. Eluuje sie 16 litrami chlorku metylenu. 60 Suchy wyciag eluatu wazy 24 g. Przekrystalizowu- je sie go w 400 cm3 metyloetyloketonu i suszy w prózni (0,2 mm Hg) w ciagu'8 godziny w tempera¬ turze 65°C. Otrzymuje7 sie 18 ^ l-[(7,,-chloro-4,,- chinolilo)- 4'-aminobutylo]- 4-(7"^chloró-4,"-chmo- 65 14 lilo)-piperazyhy, o temperaturze topnienia 173r- —175°C. (4'-piperazynobuitylo)- 4-amino- 7-chlorochinoline, topniejaca w temperaturze 140—142°C, stosowana jako produkt wyjsciowy, otrzymano analogicznie jak (4,-piperazyno-2,-butylq)-4-amino-7-chlorochi<- noline, opisana w przykladzie XIV, Przyklad XX. Ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do temperatury 125^C mieszajac mieszanine 60 g (2'ipiperazyno- l^etyloetylo^-amino- 7-chlorochi- noliny, 38 g 4,7-dwuchlorochinoliny i 36 g fenolu.Oziebia sie do temperatury lOO^C i wlewa produkt reakcji do roztworu 24 g wodorotlenku sodowego i 500 cm3 wody destylowanej. Wytracona zasade odsacza sie, przemywa 1000 cms wody destylowanej, a nastepnie 500 cm3^ octanu etylu. Otrzymuje sie 43 g zasady, która bez suszenia rozpuszcza sie w 500 cm3 metyloetyloketonu. Otrzymany roztwór chromatografuje sie na 500 g tlenku glinowego w kolumnie o 3,5 cm srednicy i 45 om wysokosci.Eluuje sie 2 litrami metyloetyloketonu. Wyciag otrzymany przez odparowanie rozpuszczalnika elu- ujacego rozpuszcza sie w 800 cm3 wrzacego aceto- nitrylu. Po oziebieniu produkt krystalizuje, odsacza sie go po 16 godzinach w normalnej temperaturze i przemywa 20 cm3 acetonitrylu, po czym suszy w prózni (0,2 mm Hg) w ciagu 20 godzin w tempera¬ turze 50°C. Otrzymuje sie 13,5 g l-[(7"-chloro-4"- -chinolilo)-2,-aminobutylo]- 4-(7,"-chloro-4"'-chino- lilo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 177— —178°C. ^'-piperazyno- T-etyloetylo)- 4-amino-7-chloro- chinoline stosowana jako produkt wyjsciowy otrzy¬ mano analogicznie jak (2'Hpiperazyno-l,-izobutylo- etylo)-4-amino-7-chloropiperazyne opisana w przykladzie XVII.Przyklad XXI. Ogrzewa sie stopniowo do temperatury 130*C mieszajac, mieszanine 22,9 g D (—) (3,-piperazynylo-2,-propylo)-4-amino-7-chlo- rochinoliny, 16,35 g 4,7-dwuchlorochinoliny i 15,5 g fenolu. Reakcja rozpoczyna sie i temperatura pod¬ nosi sie do 185°C bez ogrzewania z zewnatrz. Na¬ stepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do tempera¬ tury 185°C. tylase reakcyjna oziebiona do tempera¬ tury 160°C wlewa sie do roztworu 12 g wodorotlen¬ ku sodowego w 100 cm3 wody destylowanej- Wy¬ tracona zasade ekstrahuje sie 220 cm3 chloroformu.Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie dwukrot¬ nie roztworem 30 g czystego kwasu metanosulfo- .nowego w 180 cm3 wody destylowanej i do otrzy¬ manego roztworu wodnego metanosulfonianu do^ daje. sie 2 g wegla odbarwiajacego i saczy. Zasade wytraca sie przez dodanie 35 cm3 lugu sodowego (d = 1,33), przemywa przez dekantacje 200 cm3 wo¬ dy destylowanej. Wilgotna zasade rozpuszcza sie w mieszaninie 750 cm3 toluenu i 230 cm3 alkoholu i odwadnia oddestylowujac rozpuszczalnik pod normalnym cisnieniem, po czym konczy sie susze¬ nie pod cisnieniem zmniejszonym (20 mm Hg) w temperaturze 50°C. Odwodniona zasade (49 g) roz¬ puszcza sie w 300 cm3 chlorku metylenu i chroma- tografuje na 500 g tlenku glinowego w kolumnie o 3,6 cm srednicy i 50 cm wysokosci. Eluuje sie 3 litrami-chlorku: metylenu, a nastepnie 2 litrami metyloetyloketonu;-1 odparowuje sie rozpuszczalni-49231 15 16 ki. Otrzymane wyciagi 10,8 g i 28 g rozpuszcza sie odpowiednio w 50 i 100 cm3 metyloetyloketonu.Po 20 godzinach stania w lodówce odsacza sie, przemywa takim samym rozpuszczalnikiem i suszy.Laczy sie obie otrzymane frakcje, wazace w sta- 5 nie wilgotnym 12,3 g i 17,5 g i przekrystalizowuje w 1100 cm3 wrzacego octanu etylu. Podczas oziebia¬ nia krystalizuje oczyszczona zasada. Odsacza sie ja, przemywa 50 cm3 octanu etylu i suszy w prózni (0,1 mm Hg) w ciagu 24 godzin, w temperatu- 10 rze 50°C.Otrzymuje sie 16,3 g D (—) l-[(7"-chloro-4"-chi- nolilo)- 2,-aminopropylo]- 4-{7'"-chloro-4",-chinoli- lo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 182— 184°C, wykazujacej skrecalnosc (a) g = —180 ± 15 ± 1° (c = 2, etanol).D (—) (3,-piperazyno-2,-propylo)-4-amino-7-chlo- rochinoline, stosowana jako produkt wyjsciowy, otrzymano jak nastepuj e: 60,1 g tego zwiazku [o temperaturze topnienia 20 131—132°C, (a) g = —137 ±1° (c = 2, etanol)] otrzymano przez kondensasje 70 g D (—) (3'-chloro- -2,-propylo)-4-amino-7-chlorochinoliny [o tempera¬ turze topnienia 146—147°C, (a) g = — 130,5 ± 1° ^ (c = 2, etanol)] z 118,5 g bezwodnej piperazyny w obecnosci 41,25 g suchego jodku sodowego w 825 cm3 metyloetyloketonu. 71,9 g pochodnej chlorowej otrzymano przez chlo¬ rowanie 78 g D (—) (3,-hydroksy-2,-propylo)-4- -amino-7-chlorochinoliny [o temperaturze topnie- 30 nia 223—224

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania, nowych pochodnych 4-ami- 65 nochinoliny, o wzorze ogólnym li w którym A ozna- 50 5521 msv 22 cza lancuch weglowodorowy, alifatyczny, dwuwar- tosciowy, prosty lub rozgaleziony, o 2—6 atomach wegla, Z oznacza rodnik heterocykliczny, o cha¬ rakterze aromatycznym, w którym heteroatomami sa jeden lub dwa atomy azotu ewentualnie podsta¬ wiony jednym lufo kilkoma podstawnikami z grupy obejmujacej atomy chlorowca, rodniki alkilowe, alkoksylowe, alkilotio, alkanosulfonylowe, dwual- kilosulfamylowe, aminowy alkanoilaminowy, ni¬ trowy, cyjanowy, trójfluorometylowy, fenylowy, fe- nyloaminowy, fenylowe i fenyloaminowe podsta¬ wione w rdzeniu fenylowym, przy czym podstaw¬ nikami rdzenia fenylowego sa atomy, chlorowca lub rodniki alkilowe, a grupy alkilowe lub alka- noile wszystkich poprzednich podstawników maja najwyzej 3 atomy wegla, Hi oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy, alkoksylowy, alki¬ lotio, alkanosulfonylowy, dwualkilosulfamylowy, aminowy, alkanoiloaminowy, nitrowy, cyjanowy lub trójfluometylowy w polozeniu 5, 6, 7 lub 8 rdze¬ nia chinoliny, przy czym grupy alkilowe lub alka- noile w tych rodnikach maja najwyzej 3 atomy wegla, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rod¬ nik alkilowy, fenolowy lub fenylowy podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym w po¬ lozeniu 2 lub 3 rdzenia chinoliny, przy czym grupy alkilowe tych rodników maja najwyzej 3 atomy wegla, n — 2 lub 3, a rdzen heterocykliczny o wzo¬ rze 2 moze byc podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub jednym lub kilkoma rodnikami fenylowymi, lacznie z odpowiednimi postaciami stereoizomarycznymi tych zwiazków, jesli lancuch A zawiera asymetry¬ czny atom wegla, znamienny tym, ze kondensuje sie zwiazek o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5, w których to wzorach A, n, Rlf R2 i Z maja wyzej podane znaczenie, a Xa oznacza atom chloru (lub rodnik fenoksylowy lub kondensuje sie zwiazek o wzorze Z — Xb, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, a Xb oznacza atom chlorowca, reszte estru siarkowego lub sulfonowego lub rodnik fe¬ noksylowy ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, lub zwiazek o wzorze 9 ze zwiazkiem o wzorze 10, w których to wzorach R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy lub benzylowy, Xc ozna¬ cza atom chloru lub reszte kwasu siarkowego lub sulfonowego, a pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, przy czym rodnik R usuwa sie w znany sposób, lub redukuje sie zwiazek o wzorze 11, w którym Rlf R2 n^i Z maja wyzej podane zna¬ czenie, B oznacza rodnik o wzorach —CO—A*— lub —A'—CO—, w których gdy rodnik A' jest ta¬ kim rodnikiem jak —CH^—A'—? lub —A'—CH2— jest identyczny z A, a rdzen o wzorze 2 tak jak po¬ przednio moze byc podstawiony jednym lub kilko¬ ma rodnikami alkilowymi lub jednym lub kilkoma rodnikami fenylowymi, po czym otrzymane zwiaz¬ ki o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca w sole ad- s dycyjne. 10 15 *, -/^ KH-A-H *n5-2 -^ WZ6JU 20 VfflVv WZÓR 2 ,25-/.- 30 35 WZÓBit 40 i -Ha 45 VZÓR5 50 ' 55 V "Ma WZ0R 6 10 15 *, -/^ KH-A-H *n5-2 -^ WZ6JU 20 VfflVv WZÓR 2 ,25-/.- 30 V2(JR3 35 ^(CH2K WZÓRit 40 i -Ha 45 WZÓR 5 50 ' 55 V "Ma WZ0R649231 HH-A-li ,(CHJ. 2'iK *\/\ •V* \Y**-hY^ *t WZÓH7 HgN-A-fl m WZÓR 8 HN Z n W-Z "WZÓR 9 R-tf-AOt -A/ WZÓR 10 HH-B-H * n W-Z \ / WZCR H ^^. C1-C0-A'-N L"N-Z WZÓR 12 WZÓR 13 JW-A'-C0-C1 *1 ^Y WZÓR lit ZG „Ruch" W-wa, zam. 2205-64 naklad 250 egz. PL