PL47445B1 - - Google Patents

Description

Opis wydaiu^dru)dem dnia 31 pazdziernika 19C3 r.Jy £ 3^ *, ^ POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 47445 KI. 12 o, 5/02 KI. internat. C 07 c Dr Karl Thomae G.m.b.H.*) BiberacJi an der Riss, Niemiecka Republika Federalna Sposób wytwarzania dwuhydro- i czterohydropiranylokarbinoli i ich pochodnych O-acylowych Patent trwa od dnia 22 maja 1961 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych dwuhydro- lub czterohydropiranylo¬ karbinoli o ogólnym wzorze 1, w którym Ki oznacza niepodstawiona reszte dwuhydropira- nylowa • lub czteronydiopiranylowa, Z — reszte alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, a R2 — wodór lub ewentualnie podstawiona re¬ szte fenylowa, lub ich pochodnych O-acylo¬ wych.Nowe karbinole wytwarza sie przez reak¬ cje aldehydów dwuhydro- ewentualnie czte- rohydropiranu, o ogólnym wzorze 2 z halo- idkami zwiazków magnezoorganicznych, o o- gólnym wzorze 3, przy czym we wzorach tych Z i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca. Reakcje pro¬ wadzi sie w warunkach zazwyczaj stosowa¬ nych przy reakcji Grignard'a, a wiec w roz- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca wynalazku jest Dr Ernst Seeger. puszczalniku takim; jak eter, benzen, cztero- hydrofuran, dioksan lub eter dwubutylowy, albo tez w mieszaninie tych rozpuszczalni¬ ków. Haloidek magnezoorganiczny stosu]e sie zazwyczaj w pewnym nadmiarze, na przy¬ klad w ilosci 0,2—0,5 mola. Po zakonczeniu dodawania skladników mieszanine reakcyjna ogrzewa sie delikatnie w celu ukonczenia re¬ akcji. Dalsza obróbke prowadzi sie w znany sposób, na przyklad przez rozklad utworzo¬ nego zwiazku za pomoca rozcienczonego kwa^ su.W przypadku, gdy jako substancje wyjscio¬ we stosuje sie aldehydy dwuhydropiranu, mozna wytworzone dwuhydropiranylokarbi- nole przeprowadzic nastepnie w czterohydroi- piranylokarbinole. Przeprowadza sie to przez uwodamianie podwójnego wiazania pierscie¬ nia dwuhydropiranowego za pomoca wodoru in statu nascendi, lub wodoru wzbudzonego katalitycznie. Jako katalizatory stosuje sieznane katalizatory uwodornienia, a zwlaszcza katalizatory z metali szlachetnych lub kata¬ lizatory z niklu *Kaney'a. Reakcje prowadzi sie celowo przy umiarkowanym nadcisnieniu i w temperaturze otoczenia lub lekko pod¬ wyzszonej.Wytworzone dwuhydro- ewentualnie czte- rohydropiranylokarbinole mozna ewentualnie przeprowadzic w znany sposób za pomoca kwasów karboksylowych, ich bezwodników lub haloidków w odpowiednie pochodne O- acylowe. Stosowac mozna alifatyczne i aro¬ matyczne, jedno- i wielozasadówe kwasy kar¬ boksylowe, takie jat kwas octowy, propiono- wy, bursztynowy, maleinowy, benzoesowy lub fenylooctowy.Nowe karbinole wykazuja cenne wlasciwo¬ sci farmakologiczne. Wykazuja silne dzialanie choleretyczne, które nieoczekiwanie przewyz¬ sza znacznie dzialanie znanych choleretycznie czynnych karbinoli, takich jak p-tolilometylo- karbinol i 1-fenylopropanol, podczas gdy ich toksycznosc jest bardzo mala. I tak na przy¬ klad wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku (5, 6-dwuhydirop!ropanylo-3) _ benzylokar- binol wykazuje przy doustnym podaniu LD5o wynoszaca u myszy 3.000 mg/kg. Zwiazek ten posiada dodatkowo te zalete, w przeci¬ wienstwie do wszystkich dotychczas znanych karbinoli o dzialaniu oholeretyczinym, ze jest on staly w temperaturze pokojowej, co znacz¬ nie upraszcza jego zastosowanie w prepara¬ tach farmaceutycznych.' Dzialanie cfcioleretyiczne tych zwiazków o- kreslono na szczurach pod narkoza ureitano- wa metoda podana przez Engelhorna (Arzned- mittelforschung 10, 255/1960. Rejestrowano krople zólci wyplywajace z duktus choledo- chus przed i po intraduodenalnym podaniu substancji rozpuszczonych w oliwie z oliwek.Nizej podano w procentach wzrost sekrecji zólci w stosunku do próby zerowej.Substancja (5,6-dwuhydropiranylo-3)- benzylokarbiriol (5,6-diwuhydropiranylo-3)- propylokairbinol (5,6-dwuhydropiranylo-3)- pen lylokarbinol ester mono-[a-<5,6-dwuhydro(pirainylo- butylowy kwasu bursztynowego (5,6Hdwuhydropirajiylo^3)- fenyloetyloikarbinol 1-fenylopropanol (znany) dawka mg/kg 25 50 100 100 100 -3)]- 100 100 100 Wzrost wydzielania zólci w 1 godz. + + + + + + + + 74 105 129 126 133 100 82 71 2 godz. + 57 + 88 + 123 + + + + + 98 125 71 87 62 3 godz. + 41 + 71 + 96 + 44 + 117 + 50 + 61 + 39 % ' 4 godz.T + + + + + + + 28 35 74 20 92 35 32 18 % 5 godz.+ I? + I* + 48 + U + 75 + 29 + 7 + 5 p-tolilometylokarbinol (znany) 100 + 27 + U + 1 — 5 — Nowe estry tych zwiazków wykazuja rów¬ niez dzialanie choleretyczne. Monoestry wie- lozasadowych kwasów karboksylowych wy¬ kazuja ponadto zdolnosc tworzenia rozpusz¬ czalnych w wodzie soli.. Przy zastosowania w terapii zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku, dawki pojedyncze wynosza 25—200 mg, a zwlaszcza 75—100 mg.W nizej podanych przykladach wyjasniono sposób wytwarzania wedlug wynalazku. Przy¬ klady te nie ograniczaja jednak zakresu wy^ nalazku. - 2 -Przyklad I. (5, 6-dwuhydropiranylo-3) -propylókarbinol.Do zwiazku Grignard'a, wytworzonego z 7,5 g magnezu i 38 g bromku propylu w bez¬ wodnym eterze dodaje sie kroplami podczas mieszania w temperaturze pokojowej 23 g 3-formylo-5, 6-dwuhydropiranu, rozpuszczone¬ go w eterze. Po zakonczeniu dodawania mie¬ sza sie mieszanine reakcyjna w ciagu dalszej pól godziny, lekko ogrzewajac. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i rozklada wytworzo - ny zwiazek podczas chlodzenia przez dodanie wody i kwasu octowego. Warstwe eterowa oddziela sie, a roztwór wodny wytrzasa po¬ nownie z eterem. Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik od¬ destylowuje sie. Pozostalosc destyluje sie. U- zyskuje sie 19 g bezbarwnej cieczy, o tempe¬ raturze wrzenia KP 0,2 87—88°C.Przyklad II. (5, 6-dwuhydropiranylo-3) -benzylokarbinol.Do zwiazku Grignard'a wytworzonego z 18 g sproszkowanego magnezu i 95 g chlorku benzylu rozpuszczonych w 200 ml mieszaniny benzenu i iczlterohydrofuranu (1:1) dodaje sie. kroplami w temperaturze 10—20°C pdczas chlodzenia 57 g 3-formylo- 5, 6-dwuhydropi¬ ranu, rozpuszczonego w 100 ml mieszaniny benzenu i czterohydrofuranu. Nastepnie mie¬ sza sie mieszanine reakcyjna w ciagu dal¬ szych 2 godzin w temperaturze 25—30°C.Mieszanine te rozklada sie przez dodanie lodu i rozcienczonego kwasu octowego. WTarstwe rozpuszczalnika oddziela sie, a warstwe wod¬ na wytrzasa z benzenem. Warstwy substancji organicznych laczy sie. Po wysuszeniu ich oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc destyluje pod próznia. Otrzymuje sie 63 g cieczy, o temperaturze wrzenia Kpo,i 133— 134°C, która po krótkim czasie krzepnie. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego otrzy¬ muje sie bezbarwne krysztaly, o temperatu¬ rze topnienia 63°C.Przyklad III. (Czterohydropiranylo-3)- propylokarbinol.Roztwór 10 g (5, 6-dwuhydropiranylo-3)- propylokarbinolu w 150 ml estru etylowego kwasu octowego zadaje sie mniej wiecej 2 g niklu Raney'a i uwodornia przez wprowadze¬ nie wodoru pod cisnieniem 5 atm. w tempe¬ raturze pokojowej. Wodór wprowadza sie), az do zakonczenia pochlaniania go. Trwa to o- kolo 6 godzin. Po tym czasie mieszanine re¬ akcyjna saczy sie, oddestylowuje przesacz i destyluje pozostalosc. Otrzymuje sie 7 g bez¬ barwnej cieczy o temperaturze wrzenia Kpi2 119—121°C. W analogiczny sposób, jak poda¬ no w przykladach I 5 II wytwarza sie naste¬ pujace karbinole: Karbinol <5,6^dwuhydropira- nyio-3)-etylokarbinol (5,6-dWiUhydropira- nylo-3)-butylokar- b'nol (5,6-dwuhydropira- nylo-3)-izopropylo- karbino! (5,6-dwuhydroipira- nylo-3) -pentyl0- karbinol Temperatura wrzenia °C 83° —84° (0,15 mm) 98° (0,15 mm) 78° (0,15 mm) 107° (0,2 mm) Wydaj¬ nosc 21 g 9 g 14 g 12,5 g Stosowany aldehyd 30 g 3-for- myLo-5,6- dwuhydropiran 8,5 g 11,5 g 11,5 g Stosowany haloidek 44 g bromek etylu 13,7 g bromek butylu 18,4 g bromek izopropylu 22,6 g bromek amylu Mag¬ nez 9,7 g 2,4 g 3,6 g 3,6 g (5,6-diwuhydropira- nylo-3)-fenyloetylo- karbinol 162° —163° (0,3 mm) 14 g 11,5 g 27,8 g chlorek fenylo etylowy 3,6 gTemperatura Karbinol wrzenia °C (5,6-dwuhydropira- 175° —177° nylo-3)-fenyloizo- propylokarbiinol (0,5 mm) (5,6-dwuhydropira- 157° —158° nylo-3)-(p-metylo- benzylo)-karbinol (0,2 mm) (Czterohydropiranylo- 143° 3)-benzylokanbinol (0,5 mm) (Czterohydropirany- 82°— 83° lo-3)-propylokaribi- nol (0,1 mm). (2,3-dwuhydnopirany- 54° lo-2)-propylokarbi- nol (0,3 mm) Przyklad IV. Ester mono-[a-(5, 6-dwu- bydropiranylo-3)]-butylo¬ wy kwasu bumsztynowego, o wzorze 4.Ogrzewa sie 20 g (5, 6-dwuhydropropainylo- 3)-propylokarbinolu i 12 g bezwodnika kwasu bursztynowego, rozpuszczonych w 100 ml bezwodnego toluenu w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu dodaje sie roztworu kwasnego weglanu sodowego, wy¬ trzasa i oddziela warstwe organiczna. War¬ stwe te przemywa sie jeszcze dwukrotnie roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego. Roz¬ twory wodne laczy sie i zakwasza lekko za pomoca kwasu octowego. Wydzielony ester rozpuszcza sie w eterze. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym odpedza sie rozpuszczal¬ nik. Uzyskuje sie 16 g estru, o temperaturze wrzenia Kpz 195°C (rozklad).Przyklad V. Ester [a-(5, 6-dwuhydropi- ranylo-3)]-butylowy kwa¬ su octowego, o wzorze 5. a) 10 g (5, 6- dwuhydropiranylo-3)-propylo- karbinolu i 50 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego ogrzewa sie na wrzacej lazni wod¬ nej z 4 g bezwodnego octanu sodowego w ciagu 3 godzin, po czym dodaje sie wo¬ dy i zobojetnia za pomoca kwasnego we¬ glanu sodowego. Po odpedzeniu rozpusz¬ czalnika wydzielony olej rozpuszcza sie Wyda]- Stosowany Stosowany Mag- nosc aldehyd haloidek nez 30,0 g 15 g 11,5 g „ -bromoizopro- 3,6 g pylobenzen 27,8 g 16 g 11,5 g „ bromek 3,6 g p-ksylilu 11,4 g 3-for- #19 g 3,6 g 9 g mylo-cztero- chlorek hydropiran benzylu 11,4 g 3-for- 18,5 g 10 g mylo-cztero- bromek 3,6 g hydropiran propylu 11,2 g 2-for- 18,5 g 10 g myk-2,3-dwu- bromek 3,6 g hydropiran propylu w eterze i destyluje. Uzyskuje sie 9 g est¬ ru, o temperaturze wrzenia Kpi2 126°C. b) Do roztworu 16 g (5, 6-dwuhydropiranylo- 3)-propylokarbinolu w 50 ml bezwodnej pirydyny wkrapla sie podczas mieszania i chlodzenia, w temperaturze nie przekra¬ czajacej 20°C 7,5 ml chlorku acetylu. Po zakonczeniu dodawania tego zw^azKu mie¬ sza sie mieszanine reakcyjna w ciagu dal¬ szych 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do wody i wytrzasa z e- terem. Z wydzielonego roztworu eterowe¬ go usuwa sie pirydyne przez wytrzasanie z rozcienczonym kwasem . solnym. Tak traktowana warstwe eterowa przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go, a nastepnie woda. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym oddestylowuje sie eter, a pozostalosc destyluje sie. Otrzymu¬ je sie 14,5 g bezbarwnej cieczy, o tempe¬ raturze wrzenia Kpi2 126—127°C.Przyklad VI. (5, 6-dwuhydropiranylo-3) -(p-metoksyfenyloetylo)- karibimol o wzorze 6.Do 1,85 g sproszkowanego magnezu zmie¬ szanego z mala iloscia eteru wkrapla sie pod¬ czas mieszania 13 g chlorku p-metoksyfenylo- etylowego, rozpuszczonego w malej ilosci ete¬ ru. Po zakonczeniu dodawania ogrzewa sie mieszanine 1 godzine na lazni wodnej pod - 4 -chlodnica zwrotna. Nastepnie ochladza sie wytworzony zwiazek Grignard'a do tempera¬ tury 5— 10°C, w której to temperaturze do¬ daje sie podczas mieszania 8 g aldehydu 5, 6- dwuhydropropanylu-S, rozpuszczonego w ete¬ rze. Po zakonczeniu dodawania miesza sie miesizanine reakcyjna w ciagu dalszych 2 go^ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozklada sie ja przez dodanie lodu i rozcien¬ czonego kwasu octowego, po czym oddziela warstwe eterowa Warstwe te wytrzasa sie z roztworem kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie z woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym, po czym odpedza rozpuszczalnik.Otrzymuje sie 6 g bezbarwnej cieczy, o tem¬ peraturze wrzenia Kp2 172°C.Przyklad VII. (Czterohydropiranylo-2)- propylokarbinol, o wzo¬ rze 7. 10 g (2, 3-dwuhydropiranylo-2)-propyiokar- binolu rozpuszczonych w 150 ml metanolu u- wodarnia sie w obecnosci 3 g niklu Raiiey'a w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 2 atmosfer. Mieszanine re¬ akcyjna saczy sie na siaczikai prózniowym, a nastepnie destyluje pod próznia. Otrzymuje sie 6 g karbinolu o temperaturze wrzenia Kpt2 97—99°C.Przyklad VIII. (2, 3-dwuhydropiranylo- 2)-butylokarbinol, o wzorze 8.Do zwiazku Grignard'a wytworzonego z 4,9 g magnezu i 27,4 g bromku butylu w ete¬ rze dodaje sie kroplami w temperaturze 5—10°C podczas mieszania 11,2 g 2-forniylo- 2, 3-dwuhydropiranu, rozpuszczonego w bez¬ wodnym eterze. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny, pu czym dodaje sie rozcienczony kwas octowy. War¬ stwe eterowa oddziela sie, przemywa roztwo¬ rem weglanu sodowego, a nastepnie woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu eteru destyluje sie pozosta¬ losc pod próznia. Otrzymuje sie bezbarwny olej, o temperaturze wrzenia Kpo,s 77—*t9°C.Wydajnosc 12 g. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuhydro-i cztero- hydropiranylokarbinoli o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza niepodsitawiona reszte dwuhydropiranylcwa lub czterohydropirany- lowa, Z — reszte alkilowa zawierajaca 1-6 atomów wegla, a^ — wodór, lub ewentual¬ nie podstawiona reszte fenylowa oraz ich po¬ chodnych O-acylowych, znamienny tym, ze aldehydy o ogólnym wzorze 2, w którym R± posiada wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z haloidkaimi magnezoorganicznymi, o ogólnym wzorze 3, w którym Z i R2 posia¬ daja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, a w przypadku, gdy Rt oznacza reszte dwuhydropiranylowa uwodar- nia sie wytworzone zwiazki w znany spo¬ sób za pomoca wodoru in statu naiscendi lub wodoru wzbudzonego katalitycznie i (lub) przeprowadza w odpowiednie pochodne O- acylowe.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje haloidku magnezoorganicznego z aldehydem o ogólnym wzorze 2 prowadzi sie w eterze, benzenie, czterohydrofuranie, dioksanie, eterze dwubutyLowym lub miesza¬ ninie tych rozpuszczalników.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2 znamienny tym, ze uwodornianie dwuhydropiranylokarbinoli prowadzi sie pod umiarkowanie podwyzszo¬ nym cisnieniem i w obecnosci katalizatora uwodorniania, zwlaszcza niklu Raney?a.

4. Sposób wedlug zastrz. 1-3, znamienny tym, ze acylowanie dwuhydro-i czterohydropiranylo- karbinoli prowadzi sie za pomoca alifatycz¬ nych lub aromatycznych jedno- lub wieloza- sadowych kwasów karboksylowych lub ich bezwodników lub haloidków. Dr Karl Thomae G.m.b.H. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 47445 -c-z-r2 R, — cho oh WzOr 1 i Uzórl Ha{-M(j-Z-Rz /%-CH-(CH2)2 -Ch? ^-lCH2) VzoV 4 Hzór3 ° 0-CO-(CH2)?-COOH CYCACH,,,"CM, /ycH-a-CH, -fOCH, WzoV5 ^zor 6 L0J- CH-CH2-CH2-GH5 l0J- CH- CHrCH2-CH2 OH OH Nzór7 A/zdr 0 1215. RSW „Prasa", Kielce PL