PL45839B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest* sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych pirazolu, terapeu¬ tycznie czynnych.Nowymi pirazolami wedlug wynalazku sa jN-podstawione nitropirazole o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, •zawierajacy wd 1—3 atomów wegla lub rodnik liydroksyalkilowy o 2—4 atomach wegla.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja znaczne dzialanie, przeciw (pierwotniakom, zwlaszcza przy leczeniu try- chomoniazy (np. wywolanej przez T. vaginalis).¦Interesujacymi zwiazkami sa na przyklad •N-metylo-4-nitropiirazol i N-(2-hydlroksyetylo)- 4-nitropirazol.Wedlug wynalazku, pirazole o wzorze ogól¬ nym 1 mozna wytworzyc przez alkilowanie lub frydroksyalkilowanie 4-nitropirazolu lub przez nitrowanie zwiazku o wzorze 2, w którym R± oznacza rodnik R lub rodnik dajacy sie w reszta R przeprowadzic, taki jak acyloksy- ialkilowy lub chlorowcoaJkilowy, na przyklad acetoksyetylowy lub chloroetylowy, a nastepnie, jezeli to jest pozadane przeksztalca sie rodnik Ri w R znanymi sposobami, na przyklad przez jhydrolize.Praktycznie jest prowadzic alkilowanie ze zwiazkiem o wzorze R — X, w którym R ma (znaczenie podane wyzej, a X oznacza reszte (kwasowa estru zdolnego do reakcji, taka jak latom chlorowca lub reszta estru kwasu siar¬ kowego lub sulfonowego.Warunki reakcji zaleza naturalnie od rodzaju zastosowanego zdolnego ido reakcji estru, lecz logólnle reakcje mozna prowadzic w obecnosci rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, keton lub weglowodór benzenowy loraz w obecnosci lub bez srodka wiazacego kwas, takiego jak metal alkaliczny lub jego /pochodne, jak weglan, wodorotlenek, alkoholan, lamidek lub wodorek, albo trzeciorzedowa za¬ sada, jak chinolina. Mozna na przyklad wy-tworzyc zwiazek N-metylowy dzialaniem 4-ni- (taopirazolu na siarczan dwumetylowy w obec¬ nosci wodorotlenku sodowego, a zwiazek N-KP-hydroksyetylawy) przez ogrzewanie 4-ni- tropirazoltf z chlorahydryna glikolu.Zwiazki w których R oznacza rodnik hydro- ksyalkilowy mozna wytworzyc takze przez al¬ kilowanie 4-otoopirazolu za pomoca tlenku alkilenu, takiego Jak tlenek etylenu.Nitrowanie najkorzystniej jest prowadzic za pomoca mieszaniny stezonego kwasu azotowego i siarkowego.Zwiazki o wzorze 2 mozna wytworzyc, wy¬ chodzac z pirazolu przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze R± — X, przy czym R± l X maja (znaczenie podane wyzej w warunkach poda¬ nych uprzednio dla wytwarzania zwiazków o wzorze 1, przy zastosowaniu, jako zwiazku wyjsciowego 4-nitropiirazoiLu. Wedlug odmiany (sposobu, zwiazki o wzorze 2 mozna wytworzyc przez kondensacje dwualdehydu malonowego lub odpowiedniej pochodnej, takiej jak dwuaceta- lo - (1,1,3,3 - czteroetoksypropan) z hydrazyna, o wzorze R — NH — NH2.Przytoczone przyklady objasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 5,65 g 4^nitropirazolu roz¬ puszcza sie w 60 cm*, normalnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego, ogrzewa do temperatury 30°C w trakcie mieszania i dodaje po kropli 4,8 cm1 siarczanu dwumetylowego. Nastepnie pieszanine oziebia sie, odsacza wykrystalizo¬ wana substancje stala, przemywa woda i su¬ szy w temperaturze 35°C. Przekrystalizowanie w 40 cm* wody daje N-metylo-4-nitropirazol pod postacia bezbarwnych graniastoslupków, topniejacych w temperaturze 91— 92°C.Przyklad II. Do oziebianego roztworu 24,9 N-metylopirazolu w 124,5 cm8 stezonego kwasu siarkowego dodaje sie powoli, w trakcie mieszania, mieszanine 74,7 cms stezonego kwa¬ su azotowego i 74,7 cm* stezonego kwasu siar¬ kowego, utrzymujac temperature 5 — 10°C w ciagu reakcji. Nastepnie pozwala sie ogrzac yndeszandnie, podnosi temperature do 100°C w ciagu 30 minut i nastepnie wylewa ja do Jodu. Po zobojetnieniu weglanem sodowym ekstrahuje sie mieszanine chloroformem, wy¬ ciag suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrysta- lizowana w etanolu daje N-metylo-4-nitropi- razol pod postacia bezbarwnych slupków o tem¬ peraturze topnienia 92 — 93GC.Przyklad III. 32 g 4Hnitropirazolu i 192 cm1 chlorohydryny glikolu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej w cia¬ gu 3 dni (temperatura lazni 130 ± 2°). Otrzy¬ many roztwór odparowuje sie do sucha, przy czym otrzymuje sie syrop, który po roztarciu z 100 cm* wody krystalizuje. Zawiesine alka- lizuje sie wobec fenoloftaleiny przez dodanie 2n wodorotlenku sodowego, oddziela produkt przez odsaczenie, przemywa woda i suszy w prózni nad kwasem siarkowym. Po prze- (krystalizowaniu w 150 cm* benzenu otrzymuje sie N-(2-hydroksyetylo)-4-nitropirazol pod po¬ stacia bezbarwnych slupków o temperaturze topnienia 92 — 94°C.Przyklad IV. 2,0 g N-(2-hydroksyetylo)- pirazolu rozpuszcza sie w 20 cm8 stezonego kwasu siarkowego, oziebia do 10°C i dodaje niieszanine 6 cm8 stezonego kwasu azotowego i 6 cm' stezonego kwasu siatkowego. Nastepnie utrzymuje sie roztwór w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze 20°C, po czym wylewa do lodu i zo¬ bojetnia otrzymana zawiesine weglanem sodo- twym. Oddziela sie i suszy substancje stala, która po przekrystalizowaniu w mieszaninie octanu etylu i eteru naftowego daje N-(2-azo- tano-etylo)-4-nitropirazol o temperaturze top¬ nienia 51 — 52°C. 0,3 g tego produktu ogrzewa sie w 10 cm* 2n kwasu siarkowego do temperatury 100°C w ciagu 4 godzin, roztwór oziebia i zobojetnia weglanem sodowym. Oddziela sie substancje stala i otrzymuje po przekrystalizowaniu w ben¬ zenie N-(2-hydroksyetylo)-4^nitroplrazol o tem¬ peraturze topnienia 92 — 94°.W celu przygotowania wyjsciowego N-(2-hy- .droicsyetyk)-piirazolu rozpuszcza sie 7,6 g 2-hydroksyetylohydrazyny w 10 cm1 wody i do¬ daje 10 cm3 stezonego kwasu solnego, oziebia¬ jac do temperatury ponizej 10°C. Roztwór roz¬ ciencza sie 20 cm3 etanolu i dodaje po kropli w temperaturze 10°C 22 g 1,1,3,3-czteroetoksy- propanu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine na lazni parowej w ciagu godziny, po czym odpa¬ rowuje prawie do sucha. Po rozcienczeniu po¬ zostalosci w 50 cm3 wody doprowadza sie roz¬ twór do pH = 8 przez dodanie weglanu sodo¬ wego, po czym ekstrahuje eterem. Po wysusze¬ niu i oddestylowaniu eteru otrzymuje sie N-(2- hydroksy-etylo)ipirazol pod postacia oleju: tem¬ peratura wrzenia 90 — 100°C/0,07 mm, nM = 1,5065, D Przyklad V. 2,0 g N-(2-acetoksyetylo)- pirazolu dodaje sie do 20 cm3 stezonego kwasu — 2 -^bialkowego w temperaturze 10° C. Nastepnie oziebia sie do 5°C i dodaje mieszanine 6 cm8 stezonego kwasu azotowego i 6 cm1 stezonego kwasu siarkowego. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 20°C w ciagu 20 godzin, a na¬ stepnie wylewa na lód. Zawiesine zobojetnia pie za pomoca weglanu sodowego i otrzymuje sie N-(2-azotano-etylo)-4-nitropirazol o tempe¬ raturze topnienia 51 — 52°C. Ester azotowy przeprowadza sie w N-(2-hydroksyetylo)-4-ni- tropirazol o temperaturze topnienia 92 — 94°C, w sposób opisany w przykladzie IV.W celu przygotowania wyjsciowego N-(2-ace- toksyetylo)-pirazolu ogrzewa sie 47 g pirazolu i 236 cm1 octanu 2-chloroetylowego w ciagu 64 godzin do temperatury 135°C. Nastepnie od- destylowuje sie nadmiar octanu 2-chloroetylu, irozpuszcza sie pozostalosc w eterze, przemywa roztwór 2n roztworem wodorotlenku sodowego, puszy, destyluje eter i otrzymuje N-(2-aceto- ksyetylo)-pirazol o temperaturze wrzenia 117 — 121°C/15 mm, n^J = 1,4701. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ razolu o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza reszte alkilowa o 1 — 3 atoniach wegla lub reszte hydroksyalkilowa o 2 — 4 atomach wegla, znamienny tym, ze alkiluje sie 4-nitro- pdrazol lub nitruje zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ki oznacza reszte R lub rodnik da¬ jacy sie w R przeprowadzic i ewentualnie resz¬ te Ki przeprowadza sie w R za pomoca ogólnie (znanych metod. May & Baker Limited Zastepcy: inz. Józef Felkner & mgr Wanda Modlibowska rzecznicy patentowi 0»K J WZÓR i s A, *Z0R3 PL