PL219734B1 - Lek przeciwnowotworowy, sposób jego wytwarzania oraz sposób jego stabilizacji - Google Patents
Lek przeciwnowotworowy, sposób jego wytwarzania oraz sposób jego stabilizacjiInfo
- Publication number
- PL219734B1 PL219734B1 PL394863A PL39486309A PL219734B1 PL 219734 B1 PL219734 B1 PL 219734B1 PL 394863 A PL394863 A PL 394863A PL 39486309 A PL39486309 A PL 39486309A PL 219734 B1 PL219734 B1 PL 219734B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dna
- solution
- fluorouracil
- sodium
- drug
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 89
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 86
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 46
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 74
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 56
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 53
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims description 41
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 38
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 19
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 13
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- OHNHPQCHHGYDSH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].FC1=CNC(=O)NC1=O OHNHPQCHHGYDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 3
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- -1 platinum ion Chemical class 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- XLBUSGPKSVRQSF-UHFFFAOYSA-M sodium;5-fluoro-6-oxo-1h-pyrimidin-2-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC=C(F)C(=O)N1 XLBUSGPKSVRQSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N urea urea Chemical compound NC(N)=O.NC(N)=O ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione;1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Natural products CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000010135 brain oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 208000026436 grade III glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy medycyny, bardziej szczegółowo leków przeciwnowotworowych na bazie wodnego roztworu związków platyny, który można stosować do leczenia nowotworów złośliwych, a także dotyczy sposobów wytwarzania tych leków i ich stabilizacji.
Wśród leków przeciwnowotworowych szeroko stosowanych w praktyce medycznej, jedne z najbardziej skutecznych opierają się na wodnym roztworze monomerycznego kompleksu cisplatyny. W tych lekach jon platyny działa jako składnik aktywny, skoordynowany z takimi nośnikami ligandów, które są absorbowane przez komórki nowotworowe praktycznie z tą samą intensywnością, co przez normalne komórki. Z tego powodu leki zawierające cisplatynę charakteryzują się nie tylko wysoką aktywnością przeciwnowotworową, ale także wysoką toksycznością.
Nie mniej aktywne, ale o wiele mniej toksyczne leki przeciwnowotworowe opierają się na wodnym roztworze polimerycznego kompleksu platyny z kwasem deoksyrybonukleinowym (Pt-DNA) reprezentującym produkt reakcji cisplatyny i DNA, w którym jeden z ligandów - nośników jonu platyny jest nukleotydem wbudowanym w strukturę dwuniciowej spirali makrocząsteczek DNA, intensywnie absorbowanych przez szybko namnażające się komórki nowotworowe i w związku z tym leki przeciwnowotworowe zawierające wiązanie Pt-DNA działają na tkanki nowotworowe z wysokim stopniem selektywności i przy nieznacznym uszkodzeniu normalnych komórek [Treatment of nonresectable tumors of organs of an abdominal cavity. S.A. Shalimov, etc. 1998, p. 103].
Monomeryczny kompleks cisplatyny i polimeryczny kompleks Pt-DNA, które są podstawowymi substancjami w lekach, nie są dostatecznie rozpuszczalne i są chemicznie niestabilne w wodzie. Zatem do leków dodaje się dodatki farmaceutyczne w oparciu o ich wodne roztwory. Jako dodatki wykorzystują one farmaceutycznie dopuszczalne sole, regulatory pH i inne czynniki stabilizujące, korzystnie te, które kosztem ich własnej aktywności biologicznej wykazują równocześnie zdolność do zwiększania rozpuszczalności i stabilności chemicznej substancji podstawowej, umożliwiają zapewnienie skuteczności leczenia przy większej tolerancji.
Znany lek przeciwnowotworowy opiera się na wodnym roztworze pochodnej platyny z polianionem kwasu deoksyrybonukleinowego in situ (Pt-DNA) (substancja aktywna), który zawiera niezwiązane makrocząsteczki Pt-DNA posiadające rozmiar 0.05-0.15 mikronów w największym wymiarze, chlorek sodu, cytrynian sodu, chlorek amonu i fluorouracyl pod postacią soli sodowej (substancja pomocnicza) przy stosunku składników w roztworze wodnym, w % wagowych:
Pt-DNA - 0.130 - 0.153 chlorek sodu - 0.080 - 0.090 cytrynian sodu - 0.040 - 0.053 chlorek amonu - 0.015 - 0.018 fluorouracyl pod postacią soli sodowej - 0.025 - 0.370
[zob. ukraińskie zgłoszenie patentowe Nr 70 456, opublikowane 15.10.2004, zgłaszający Shalimov S.O., Voltchenskova I.I., Maidanevitch N.M.].
Jak pokazały badania, wodny roztwór znanego leku posiada pH wynoszące 6.5-7.5 i gęstość 3 wynoszącą 1.0012-1.0016 g/sm3, przy której nie powiązane cząsteczki związku Pt-DNA posiadają najwyższą aktywność przeciwnowotworową, a fluorouracyl posiada zdolność wzmacniania tej aktywności i zmniejszania toksyczności pochodnej platyny, jeśli otrzymaną substancję utrzymuje się w zakresie temperatur powyżej 35°C. Zmniejszenie temperatury sprzyja wchodzeniu zasad cząsteczek Pt-DNA w oddziaływania wewnątrzcząsteczkowe o charakterze kooperacyjnym z większą intensywnością niż w oddziaływania międzycząsteczkowe z odpowiednimi anionami fluorouracylu soli sodowej. W rezultacie przestrzenne struktury cząsteczek Pt-DNA są nieodwracalnie skondensowane. Wewnątrzcząsteczkowa kondensacja struktur, które zawierają bardzo małe atomy platyny z gęstością wy3 noszącą 21.45 g/sm3 prowadzi do zmniejszenia struktur przestrzennych cząsteczek Pt-DNA do takich rozmiarów, że ich gęstość płynu przekracza gęstość roztworu i osadzają się grawitacyjnie pod postacią luźnego osadu.
Zatem aniony fluorouracylu są bardziej podatne na oddziaływania z protonami roztworu niż z zasadami Pt-DNA i w związku z tym przechodzą w stan neutralnych cząsteczek swojej własnej zasady, których rozpuszczalność w wodzie jest ograniczona i które osadzają się pod postacią kryształów i rozpuszczają przy wzroście temperatury. Sedymentacja substancji aktywnych i pomocniczych powoduje redukcję ich stężenia w czynnym roztworze, zmniejszając jego aktywność przeciwnowotworową
PL 219 734 B1 i moc terapeutyczną oraz ogranicza jej użycie wyłącznie do podawania miejscowego i wlewów dootrzewnowych, z wyłączeniem wlewów dożylnych i dotętniczych oraz drogi podawania śródmiąższowo.
Zasada fluorouracylowa jest znana z zastosowania jako strukturalny fragment tegafuru - prekursora fluorouracylu w organizmie - do przygotowania kompozycji przeciwnowotworowej zawierającej tegafur i uracyl w stosunku molowym 1:4 [patent USA 5534513, IPC 7 A61K 31/505, zgłaszający TAIHO PHARMACEUTICAL_CO LTD (JP), opublikowany 1996-07-09].
Mocznik jest znany z zastosowania jako diuretyk, keratolityk, czynnik zmniejszający ciśnienie wewnątrzczaszkowe i oftalmotoniczne [M.M.Turkevich. Pharmaceutical chemistry, 1973, p. 45], a także jako zaróbka dodawana do stałych postaci dawkowania do podawania doustnego.
Wysokie stężenie mocznika i wzrost pH powyżej 11 stosowane są do rozplatania skondensowanych nici naturalnego dwuniciowego DNA [A.Lenindzher. Biochemistry, 1976, strona 737].
Wodorotlenek sodu jest znany z zastosowania w farmacji do kontroli pH roztworów czynników terapeutycznych. Ponadto wiadomo, że pod wpływem wysokich stężeń mocznika i przy pH>11.0 rozplatają się podwójne nici naturalnego DNA [Lenindzher. Biochemistry, 1976, strona 737].
Jednakże we wskazanych źródłach nie powiedziano nic na temat zastosowania uracylu, mocznika i wodorotlenku sodu jako czynników zapobiegających wewnątrzcząsteczkowej kondensacji skondensowanych nici związków metali z DNA. Nie wiadomo też o zastosowaniu mocznika w postaciach dawkowania leków do podawania pozajelitowego. Skuteczne zakresy stężenia i stosunek substancji aktywnej, fluorouracylu i soli w wodnym roztworze zastrzeganego leku odpowiadają stosunkom określonym przy opracowaniu dobrze znanego leku do wlewów dootrzewnowych, dożylnych i dotętn i czych, które utrzymuje się w temperaturze 35-40°C. Zakresy stężeń uracylu i mocznika wyznacza się poprzez stosunek molowy fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:1:1. Zakresy stężenia wodorotlenku sodu są ograniczone od dołu wartością pH, która wyklucza możliwość protonacji fluorouracylu, a od góry - wymogami farmaceutycznymi.
Istnieje inny znany sposób otrzymywania leku przeciwnowotworowego poprzez przechowanie nici DNA przez 16-26 godzin w roztworze soli cytrynianu, który zawiera chlore k sodu i cytrynian sodu, rozpuszczanie nici przez mechaniczne mieszanie i ogrzewanie roztworu DNA do 70-90°C, stopniowe wprowadzanie roztworu soli cytrynianowej cis-dichlorodiaminoplatyny (DDP) ogrzanego do tej samej temperatury do podgrzanego roztworu DNA, dodanie wodnego roztworu soli sodowej fluorouracylu do mieszaniny i termostatyczną kontrolę mieszaniny roztworów DNA i DDP w 70-90°C przez 15-20 minut [zob. ukraińskie zgłoszenie patentowe Nr 70 456, opublikowane 15.10.2004, zgłaszający Shalimov S.O., Voltchenskova I.I., Maidanevitch N.M.].
Dodanie wodnego roztworu soli sodowej fluorouracylu do mieszaniny roztworów DNA i DDP przed kontrolą termostatyczną nie sprzyja intensyfikacji oddziaływań wewnątrzcząsteczkowych cząsteczek Pt-DNA z powiązanymi cząsteczkami roztworu i osłabieniu w nich wewnątrzcząsteczkowych oddziaływań o charakterze kooperacyjnym i nie wyklucza możliwości oddziaływania anionów fluorouracylu z protonami roztworu w temperaturach niższych niż 35°C. Oto dlaczego dobrze znany sposób nie zapobiega nieodwołalnej kondensacji wewnątrzcząsteczkowej przestrzennych struktur Pt-DNA i nie koliduje z protonacją anionów fluorouracylu. Aby uniknąć tych zjawisk konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych operacji technologicznych wprowadzenia do roztworu leku związków, które podnoszą ich pH, jak również gęstość, przed kontrolą termostatyczną. Ponadto zastosowanie reagentu przeciwnowotworowego otrzymanego na dobrze znanej drodze jest możliwe tylko w temperaturze 35-37°C, ponieważ spadek temperatury zmniejsza aktywność czynnika. Dodatkowo wysoka temperatura czynnika komplikuje jego przechowywanie, transport i zastosowanie.
Istnieje znany sposób stabilizacji leku przeciwnowotworowego opartego na wodnym roztworze cisplatyny o stężeniu wynoszącym 0.1-1.0 mg/ml, w którym wykorzystuje się chlorek sodu w ilości
1- 20 mg/ml, kwas chlorowodorowy aż do pH wynoszącego 2.0-3.0 i mannitol (diuretyk) w ilości
2- 150 mg/ml [patent ZSRR 1192596 A, opublikowany 15.11.85].
Istnieją znane wodne roztwory związku Pt-DNA stabilizowanego chlorkiem sodu i cytrynianem sodu (czynnik zapobiegający krzepnięciu krwi) w ilościach odpowiadających stosunkowi molowemu platyny, fosforu DNA, chlorku sodu i cytrynianu sodu 4:6:30:3 [patent ukraiński 60597. Opublikowany 15.07.05; 61543, opublikowany 15.08.05; 66476 A, opublikowany 17.05.04].
Jednakże najbardziej skutecznymi i najmniej toksycznymi lekami na bazie wodnego roztworu (pochodnych) Pt-DNA są związki (pochodne) opisane powyżej w patencie ukraińskim 70456. Są one stabilizowane chlorkiem sodu, cytrynianem sodu, chlorkiem amonu (lekiem powodującym działanie
PL 219 734 B1 wykrztuśne i wzmacniającym działanie diuretyny) i dodatkowo czynnikiem stabilizującym - solą sodową fluorouracylu we wskazanym powyżej stosunku składników w roztworze.
Sól sodowa fluorouracylu wzmacnia działanie przeciwnowotworowe i osłabia toksyczne podstawowej substancji i może działać zarówno jako modulator działania farmakologicznego makrocząsteczek Pt-DNA w organizmie i stabilizator stężenia makrocząsteczek Pt-DNA w wodnym roztworze leku.
Jednakże wodny roztwór związku Pt-DNA w znanych lekach posiada pH 6.5-7.5, przy którym zastosowanie soli sodowej fluorouracylu pozwala stabilizować stężenie Pt-DNA w roztworze w temperaturze powyżej 35°C. Spadek temperatury sprzyja wypływowi makrocząsteczek związku Pt-DNA z roztworu pod postacią luźnego osadu i sól sodowa fluorouracylu pod postacią kryształów zasady fluorouracylowej, który powoduje zmniejszenie stężenia substancji podstawowej i czynnika stabilizującego w roztworze medycznej postaci dawkowania leku i negatywnie wpływa na jego działanie przeciwnowotworowe i skuteczność terapeutyczną. Ponadto ogranicza on warunki przechowywania i możliwości zastosowania do zastosowań miejscowych i wlewów dootrzewnowych, wykluczając wlewy dożylne i dotętnicze, iniekcje endolimfatyczne i drogę podawania do śródmiąższowo.
Nie ma danych o zastosowaniu fluorouracylu, uracylu i zasady mocznikowej w sposób samoczynny lub w mieszaninie ze sobą lub o użyciu regulatorów pH jako czynników, które wpływają na alokację makrocząsteczkowych związków metali z DNA z roztworu. Nie ma także danych o zastosowaniu mocznika w medycznych postaciach dawkowania do podawania pozajelitowego.
Skuteczne zakresy stężeń oraz stosunek substancji podstawowej i soli w wodnym roztworze stabilizowanym w zastrzegany sposób odpowiadają stężeniom i stosunkom stwierdzonym przy opracowaniu znanego sposobu otrzymywania związku Pt-DNA w wodnym roztworze do wlewów dootrzewnowych, dożylnych i dotętniczych, które mają pH 6.5-7.5 i są utrzymywane w temperaturze 35-40°C. Zakresy stężenia fluorouracylu, uracylu i zasady mocznikowej wyznacza się poprzez stosunek molowy nukleotydu Pt-DNA. Fluorouracyl, uracyl i zasady mocznikowe wynoszą 1:(6-12): (0.6-1.2):(0.6-1.2). Zakresy stężenia regulatora pH są ograniczone od dołu wartościami, które wykluczają możliwość krystalizacji zasady fluorouracylowej, a od góry - wymogami farmaceutycznymi.
Oferowany sposób stabilizacji nie pozwala makrocząsteczkom Pt-DNA i zasady fluorouracylowej na wypływanie z roztworu, co z kolei zapewnia możliwość otrzymywania leków przeciwnowotworowych o takim stężeniu składników, które nie zmienia ich medycznych postaci dawkowania w temperaturze konserwacji w przedziale 25-5°C przy długim przechowywaniu.
W oparciu o powyższe, istnieje określony zakres problemów, które ma rozwiązać niniejszy wynalazek.
Jeden z problemów polega na stworzeniu leku przeciwnowotworowego, w którym poprzez dodanie do znanego czynnika uracylu, mocznika i wodorotlenku sodu otrzymamy możliwość zapobiegania wewnątrzcząsteczkowej kondensacji podstawowej substancji i protonowania substancji pomocniczej, zapobiegając tym samym ich osadzaniu i zmniejszeniu ich stężenia w roztworze w zakresie temperatur 25-15°C i osiągnięcie zwiększenia aktywności przeciwnowotworowej i skuteczności terapeutycznej leku i rozszerzenie jego zastosowania.
Drugi problem polega na opracowaniu sposobu otrzymywania leku przeciwnowotworowego, w którym poprzez zastosowanie wodnych roztworów uracylu, mocznika i wodorotlenku sodu w odpowiednich warunkach technologicznych osiągniemy atenuację intensywności oddziaływań wewnątrzcząsteczkowych o charakterze kooperacyjnym w cząsteczkach Pt-DNA, z jednej strony. Z drugiej strony, otrzymamy rozszerzenie intensywności oddziaływania ich zasad z odpowiednimi cząsteczkami w roztworze, mianowicie z fluorouracylem, uracylem i mocznikiem, co daje możliwość stworzenia leku zawierającego aktywną substancję Pt-DNA, której cząsteczki nie są skondensowane, przy równoczesnym konserwowaniu gotowego do użycia leku w zakresie temperatury 25-15°C, co z kolei zapobiega osadzaniu się makrocząsteczek z roztworu.
Trzeci problem polega na znalezieniu sposobu stabilizacji leków przeciwnowotworowych na bazie wodnego roztworu związku platyny o zwiększonym zróżnicowaniu specyficznego działania i zwiększonej skuteczności terapeutycznej.
Oferowany wynalazek rozwiązuje wskazane problemy.
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy na bazie wodnego roztworu pochodnej platyny z polianionem kwasu deoksyrybonukleinowego (Pt-DNA), który zawiera niezwiązane makrocząsteczki Pt-DNA o rozmiarze 0,05-0,15 mikronów w największym wymiarze, chlorek sodu, cytrynian sodu, chlorek amonu i fluorouracyl pod postacią soli sodowej, charakteryzujący się tym, że zawiera
PL 219 734 B1 dodatkowo uracyl i mocznik w stosunku molowym fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:1:1 w stosunku składników w roztworze wodnym, w % wagowych:
Pt-DNA chlorek sodu cytrynian sodu chlorek amonu fluorouracyl pod postacią soli sodowej uracyl mocznik
0.130 - 0.153 0.080 - 0.090 0.040 - 0.053 0.015 - 0.018 0.025 - 0.370 0.018 - 0.270 0.010 - 0.144, a także wodorotlenek sodu do uzyskania pH 8.4-9.9.
3
Korzystnie, gdy gęstość roztworu wynosi 1.0054-1.0058 g/cm3.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania leku przeciwnowotworowego opisanego powyżej, w którym przechowuje się nici DNA przez 16-26 godzin w roztworze soli cytrynianu, który zawiera chlorek sodu i cytrynian sodu, rozpuszcza się nici przez mechaniczne mieszanie i ogrzewanie roztworu DNA do 70-90°C, stopniowo wprowadza się roztwór soli cytrynianowej cisdichlorodiaminoplatyny (DDP) ogrzany do tej samej temperatury do podgrzanego roztworu DNA, przeprowadza się kontrolę termostatyczną mieszaniny roztworów DNA i DDP w 70-90°C przez 15-20 minut i dodaje się wodny roztwór soli sodowej fluorouracylu do mieszaniny przed kontrolą termostatyczną, charakteryzujący się tym, że równocześnie z wodnym roztworem soli sodowej fluorouracylu wprowadza się wodny roztwór uracylu i wodny roztwór mocznika w stężeniach, które odpowiadają stosunkowi molowemu fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:1:1 oraz wodny roztwór wodorotlenku sodu o pH 11.0-12.0; a następnie roztwór leku doprowadza się do pH 8.4-9.9 i do gęstości wynoszącej 1.0054-1.0058 g/cm3.
Jeszcze kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizacji czynników przeciwnowotworowych na bazie wodnego roztworu pochodnej platyny z kwasem deoksyrybonukleinowym (Pt-DNA), charakteryzujący się tym, że wykorzystuje się mieszaninę fluorouracylu z uracylem i mocznikiem w stosunku molowym nukleotydu Pt-DNA fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:(6-12):(0.6-1.2):(0.6-1.2) jako dodatkowego czynnika stabilizującego, zwiększając pH roztworu do wielkości z zakresu 8.4-9.9.
Korzystnie, gdy stężenie kompleksu Pt-DNA wynosi 1.30-1.53 mg/ml.
Korzystnie, gdy lek dodatkowo zawiera chlorek sodu w ilości 0.80-0.90 mg/ml.
Korzystnie, gdy lek dodatkowo zawiera cytrynian sodu w ilości 0.40-0.53 mg/ml.
Korzystnie, gdy lek dodatkowo zawiera chlorek amonu w ilości 0.15-0.18 mg/ml.
Korzystnie dzięki terapeutycznie dopuszczalnemu DNA, pozyskanemu z naturalnych źródeł lub zsyntetyzowanemu na drodze metod inżynierii genetycznej, z masą molową od 0.3-20 mln Daltonów.
Korzystnie, w celu doprowadzenia pH roztworów leków do 8.4-9.9 wykorzystuje się albo wodorotlenek sodu, albo wodorotlenek potasu, albo wodorotlenek amonu, lub jakikolwiek inny farmaceutycznie dopuszczalny regulator pH.
Oferowany sposób otrzymywania czynnika przeciwnowotworowego umożliwia osiągnięcie zwiększonych wartości pH i gęstości roztworu, które wykluczają możliwość oddziaływania fluorouracylu z protonami roztworu, co z kolei umożliwia otrzymanie leku z makrocząsteczkami Pt-DNA, które nie są skondensowane, o rozmiarze 0.05-0.15 mikronów w największym wymiarze, przy konserwowaniu gotowego do użycia leku w zakresie temperatury 25-15°C. Zatem zwiększanie gęstości roztworu zapobiega osadzaniu makrocząsteczek z roztworu leku.
W praktyce lek przeciwnowotworowy otrzymywano w następujący sposób.
Nici DNA przechowywano przez 16-26 godzin w roztworze soli cytrynianowej, która zawierała chlorek sodu i cytrynian sodu. Rozpuszczono je poprzez mechaniczne mieszanie i ogrzewanie roztworu DNA do 70-90°C. Do ogrzanego roztworu DNA wprowadzono stopniowo roztwór cis-dichlorodiaminoplatyny (DDP) w soli cytrynianowej ogrzany do tej samej temperatury. Następnie do mieszaniny dodano wodny roztwór soli sodowej fluorouracylu. Równocześnie z wodnym roztworem soli sodowej fluorouracylu dodaliśmy dodatkowo wodny roztwór uracylu i wodny roztwór mocznika w stężeniach, które odpowiadają stosunkowi molowemu fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:1:1 oraz wodnemu roztworowi wodorotlenku sodu o pH 11.0-12.0. W ten sposób roztwór leku doprowadzono 3 do pH 8.4-9.9 i gęstości 1.0054-1.0058 g/cm3. Po tym mieszaniny roztworów DNA i DDP utrzymywano w temperaturze 70-90°C przez 15-20 minut.
PL 219 734 B1
Przykłady otrzymywania leku przeciwnowotworowego pokazano w Tabeli 1, w której przykłady
1-3 odnoszą się do zastrzeganego leku, a przykład 4 - do znanego leku.
T a b e l a 1
| Nr przykładu | Warunki otrzymywania leku | Czas konserwacji DNA, godzina | Ogrzewanie i kontrola termiczna temperatur | |||||||
| Ilość początkowych składników | ||||||||||
| DNA | DDP | NaCl | Na3Cyt | Na3Cy | Ura | Mocznik | NaOH | |||
| 1 | 0.67 | 0.87 | 0.80 | 0.40 | 3.70 | 2.7 | 1.44 | 0.80 | 20 | 90 |
| 2 | 0.68 | 0.92 | 0.86 | 0.48 | 2.50 | 1.8 | 0.99 | 0.72 | 26 | 70 |
| 3 | 0.74 | 0.96 | 0.90 | 0.53 | 0.25 | 0.1 | 0.10 | 0.60 | 16 | 85 |
| 4 | 0.72 | 0.96 | 0.90 | 0.50 | 2.50 | 26 | 85 |
Symbole w tabeli: NaCl - chlorek sodu, Na3Cyt - cytrynian sodu, NaFu - fluorouracyl pod postacią soli sodowej, Ura - uracyl, Mocznik - mocznik.
Przy masach molowych uracylu 112 g-mol, fluorouracylu 153 g-mol, mocznika 60 g-mol w pierwszym przykładzie liczba moli uracylu wynosi 2.70/112 = 0.024; fluorouracylu - 3.70/153 = 0.024; mocznika - 1.44/60 = 0.024;
W drugim przykładzie ilość wskazanych substancji wynosi 0.016, a w trzecim - 0.0016. Zatem wodny roztwór uracylu i wodny roztwór mocznika wprowadzono w stężeniach odpowiadających stosunkowi molowemu fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:1:1.
W zależności od warunków otrzymywania zastrzeganego leku, jego cechy porównano z cechami znanego leku. Wyniki przedstawiono w Tabeli 2, w której przykłady 1-3 odnoszą się do zastrzeganego leku, a przykład 4 - do znanego leku.
T a b e l a 2
| Nr przykł. | Cechy otrzymanego leku | ||||||||||
| Temp. konse- rwacji, OC | Kompozycja leku, % wagowe | Rozmiar cząsteczek | Gęstość roztworu g/cm3 | ||||||||
| Pt-DNA | NaCI | Na3Cyt | NH4Cyt | NaFu | Ura | Mocznik | NaOH przed doprowadze- niem roztworu do pH | ||||
| 1 | 15 | 0.130 | 0.082 | 0.053 | 0.015 | 0.370 | 0.272 | 0.142 | 9.9 | 0.05-0.15 | 1.0056 |
| 2 | 15 | 0.142 | 0.080 | 0.048 | 0.016 | 0.250 | 0.182 | 0.098 | 8.4 | 0.05-0.15 | 1.0058 |
| 20 | 0.142 | 0.080 | 0.048 | 0.016 | 0.250 | 0.182 | 0.098 | 8.8 | 0.05-0.15 | 1.0054 | |
| 25 | 0.142 | 0.080 | 0.048 | 0.016 | 0.250 | 0.182 | 0.098 | 9.2 | 0.05-0.15 | 1.0054 | |
| 3 | 20 | 0.153 | 0.090 | 0.040 | 0.018 | 0.025 | 0.016 | 0.010 | 8.8 | 0.05-0.15 | 1.0056 |
| 4 | 25 | 0.152 | 0.085 | 0.046 | 0.015 | 0.250 | 6.9 | 0.03-0.07 | 1.0012 | ||
| 15 | 0.152 | 0.085 | 0.046 | 0.015 | 0.250 | 6.6 | 0.02-0.05 | 1.0016 |
Różnic w wodnych roztworach zastrzeganego leku i znanego leku dowodzą różne wartości pH, które są zdefiniowane potencjometrycznie, oraz różne wartości gęstości, oznaczone sposobem piknometrycznym. Różnic w strukturach przestrzennych cząsteczek Pt-DNA, które powstają w temperaturze niższej niż 35°C w znanym leku i w zastrzeganym leku, dowiedziono w przykładach w tabeli
PL 219 734 B1 poprzez ich różne rozmiary w strukturach cząsteczkowych, które według danych submikroskopowych różnią się od siebie 2-3-krotnie. Rozmiar struktur cząsteczkowych w przykładach zastrzeganego leku odpowiada rozmiarowi niezwiązanych indywidualnych makrocząsteczek substancji, co potwierdza brak wewnątrzcząsteczkowej kondensacji cząsteczek Pt-DNA w leku utrzymywanym w temperaturze 25-15°C.
Aktywność przeciwnowotworową znanego leku i zadeklarowanego leku badano w teście cytotoksyczności w modelu hodowli komórkowej otrzymanym z materiału chirurgicznego od pacjenta cierpiącego na oligodendroglejaka mózgu. Komórki hodowano w mieszaninie odżywczej o standardowej strukturze: Pożywka Eagle'a (40%), serum zarodka cielęcia (30-40%), glukoza (800 miligram %), insulina (0.2 jednostki/ml) w stałych warunkach kompozycji gazowej i temperaturze 36.5°C w komorze o regulowanej temperaturze.
dni po inokulacji w okresie intensywnego wzrostu kontrolne komórki w hodowli poddano działaniu normalnego roztworu soli fizjologicznej, a eksperymentalne komórki w hodowli poddano działaniu roztworów zastrzeganego leku i roztworu znanego leku, utrzymywanych w temperaturze 25-15°C. Okres inkubacji po działaniu na hodowle wynosił 24 godziny. Aktywność przeciwnowotworową oszacowano poprzez cytotoksyczność, którą scharakteryzowano względnie w porównaniu z kontrolną liczbą martwych komórek. Wyniki obliczeń względnej ilości martwych komórek, pokazane w procentach, przedstawiono w Tabeli 3, w której pod Nr 1 znajdują się wskaźniki kontrolnej hodowli komórkowej, poddanej działaniu normalnego roztworu soli fizjologicznej; pod Nr 2-4 - wskaźniki eksperymentalnych hodowli komórkowych poddanych działaniu roztworów zastrzeganego leku, pod Nr 5 - wskaźniki eksperymentalnych hodowli komórkowych poddanych działaniu roztworu znanego leku. Dane w Tabeli 3 przedstawiono bez danych o stężeniu soli chlorku sodu, cytrynianu sodu i chlorku amonu.
T a b e l a 3
| Nr hodowli komórek | Lek | Temperatura konserwacji °C | Stężenie, mkg/ml | Procent martwych komórek | |||
| Pt-DNA | NaFu | Ura | Mocznik | ||||
| 1 | Normalny roztwór soli fizjologicznej | 0.7 | |||||
| 2 | Kompozycja według przykładu Nr 1 | 15 | 30.0 | 74.0 | 54.0 | 28.0 | 96.0 |
| 3 | Kompozycja według przykładu Nr 2 | 15 | 30.0 | 50.0 | 36.0 | 20.0 | 86.8 |
| 20 | 30.0 | 50.0 | 36.0 | 20.0 | 84.3 | ||
| 25 | 30.0 | 50.0 | 36.0 | 20.0 | 86.2 | ||
| 4 | Kompozycja według przykładu Nr 3 | 20 | 30.0 | 5.0 | 3.6 | 2.0 | 64.7 |
| 5 | Kompozycja według przykładu Nr 4 | 25 | 30.0 | 50.0 | 52.1 | ||
| 15 | 30.0 | 50.0 | 24.2 |
Dane z tabeli 3 pokazują, że w porównaniu ilościowego oszacowania aktywności przeciwnowotworowej w teście cytotoksyczności zastrzegany lek jest w zasadniczy sposób lepszy od znanego leku. Utrzymywany w identycznej temperaturze wynoszącej 15°C i wprowadzany do hodowli w identycznych stężeniach pochodnej Pt-DNA 30 mkg/ml i fluorouracylu 50 mkg/ml znany lek powoduje zniszczenie tylko 24.2% komórek, podczas gdy zastrzegany lek niszczy 86.6%.
Zatem oferowany lek utrzymuje swoją wysoką aktywność przeciwnowotworową i skuteczność terapeutyczną nawet w temperaturach 25-15°C, co znacząco upraszcza jego przechowywanie, transport i zastosowanie.
Oferowany lek można stosować w różnych postaciach dawkowania.
Zastrzegany lek przeciwnowotworowy stosowano w terapii klinicznej pierwotnych i metastatycznych nowotworów płuc, nerek, otrzewnej i opłucnej, narządów trawiennych i mięsaków układu ruchowego w postaciach dawkowania do podawania dożylnego, dotętniczego i dootrzewnowego; w terapii
PL 219 734 B1 nowotworowych uszkodzeń głowy, szyi i skóry - w postaciach dawkowania do podawania miejscowego pod postacią zabiegów; w nowotworach mózgu - śródmiąższowo z implantacją podczas operacji zbiornika Ommaya w podłożu chirurgicznie usuniętego nowotworu.
Doświadczenie z zastosowania klinicznego zastrzeganego leku pokazało, że użycie jego postaci dawkowania zarówno do zastosowania dootrzewnowego, jak i miejscowego oraz do jego podawania dożylnego, dotętniczego i śródmiąższowego, podnosi skuteczność chemioterapii, co wyraża się wzrostem oczekiwanej długości życia pacjenta i poprawą jakości życia podczas przebiegu leczenia i w dłuższym okresie czasu. Zarazem nie zaobserwowano u pacjentów rozwoju klinicznego lub laboratoryjnego żadnych istotnych skutków ubocznych.
Następny (trzeci) problem jest rozwiązany przez zastrzegany wynalazek, ponieważ oferuje sposób stabilizacji czynników przeciwnowotworowych na bazie wodnego roztworu (związku) pochodnej platyny z kwasem deoksyrybonukleinowym (Pt-DNA). Według tego sposobu wykorzystuje się mieszaninę zasady fluorouracylowej z uracylem i mocznikiem w stosunku molowym nukleotydu Pt-DNA zasady fluorouracylowej, uracylu i mocznika 1:(6-12:(0.6-1.2):(0.6-1.2) jako dodatkowego czynnika stabilizującego, zmniejszając równocześnie stężenie protonów w roztworze do 8.4-9.9.
Ponadto wykorzystuje się związki platyny z kwasem deoksyrybonukleinowym (Pt-DNA) w stężeniu równym 1.30-1.53 mg/ml, zawierające chlorek sodu w objętości wynoszącej 0.80-0.90 mg/ml, cytrynian sodu w objętości wynoszącej 0.40-0.53 mg/ml, chlorek amonu w objętości wynoszącej 0.15-0.18 mg/ml i dodatkowy czynnik stabilizujący według wynalazku, oraz stosuje się kompleks Pt-DNA, którego cząsteczki nie osadzają się z roztworu poniżej 35°C.
Jako część leku, makrocząsteczki Pt-DNA mogą zawierać jedną cząsteczkę DNA, przydzieloną z naturalnych źródeł lub zsyntetyzowaną na drodze metod inżynierii genetycznej, z masą cząsteczkową nie ograniczoną do 0.3-20 mln Daltonów.
W celu zwiększenia pH roztworu leku do 8.4-9.9 wykorzystuje się albo wodorotlenek sodu, albo wodorotlenek potasu, albo wodorotlenek amonu, albo jakikolwiek inny farmaceutycznie dopuszczalny regulator pH.
Zadeklarowany sposób stabilizacji wykorzystano w technologii otrzymywania przeciwnowotworowych leków wymienionych w Tabeli 4, które różniły się od siebie rodzajem ich DNA, prowadzących do związku Pt-DNA.
T a b e l a 4
| Nr leku przeciwnowotworowego | Cechy DNA prowadzącego do związku Pt-DNA | ||
| Natura | Stosunek A+T/G+C | Masa molowa, mln Daltonów | |
| 1 | Genetycznie zmodyfikowane DNA chromosomu filadelfijskiego | 1.38 | 0.3-0.5 |
| 2 | Nasienie łososia | 1.43 | 0.3-0.5 |
| 3 | Śledziona | 1.43 | 3-4 |
| 4 | Śledziona wołu, znak B | 1.36 | 4-7 |
| 5 | Śledziona prosięcia, znak B | 1.43 | 5-6 |
| 6 | Nowotwór ludzkiej wątroby | 1.54 | 18-20 |
| 7 | Nowotwór białaczkowy szczura Schvets | 1.04 | 17-18 |
| 8 | Śledziona wołu, znak A | 1.36 | 7-14 |
| 9 | Śledziona prosięcia, znak A | 1.43 | 12-16 |
Symbole w tabeli: A - adenina, T - tymina, G - guanina, C - cytozyna.
W praktyce sposób stabilizacji leków przeciwnowotworowych przeprowadzono następująco. Wodny roztwór dodatkowego czynnika stabilizującego zawierający mieszaninę zasady fluorouracyloPL 219 734 B1 wej z uracylem i mocznikiem wprowadzono do wodnego roztworu zawierającego związek Pt-DNA, którego cząsteczki nie osadzają się z roztworu poniżej 35°C, chlorek sodu, cytrynian sodu i chlorek amonu. Równocześnie razem z wodnym roztworem czynnika stabilizującego wprowadzono wodny roztwór regulatora pH, zawierający wodorotlenek sodu o pH aż do 11-12, za pomocą którego roztwór czynnika docelowego doprowadzono do pH 8.4-9.9.
Szczególne warunki sposobu stabilizacji leków przeciwnowotworowych, przedstawione w Tabeli 4, wraz ze wskazaniem ilości początkowych składników w roztworze podstawowej substancji, w roztworze dodatkowego czynnika stabilizującego i w roztworze regulatora pH, pokazano w Tabeli 5, podczas gdy przykłady 1-9 odnoszą się do zastrzeganego sposobu, a przykłady 10 i 11 - do znanego sposobu.
T a b e l a 5
| Nr przykładu | Nr leku przeciwnowotworowego | Warunki sposobu implementacji | ||||||||
| Ilość początkowych składników, g/l | ||||||||||
| w roztworze substancji podstawowej | w roztworze dodatkowego czynnika stabilizującego | w roztworze regulatora pH | ||||||||
| Pt-DNA | NaCl | Na3Cyt | NH4CI | NaFu | Fu | Ura | Mocznik | NaOH | ||
| 1 | 1 | 1.30 | 0.83 | 0.53 | 0.17 | 2.75 | 0.236 | 0.127 | 0.75 | |
| 2 | 2 | 1.53 | 0.87 | 0.50 | 0.15 | 3.23 | 0.255 | 0.149 | 0.73 | |
| 3 | 3 | 1.48 | 0.80 | 0.46 | 0.18 | 3.12 | 0.224 | 0.132 | 0.80 | |
| 4 | 4 | 1.50 | 0.90 | 0.48 | 0.15 | 2.38 | 0.205 | 0.122 | 0.63 | |
| 5 | 5 | 1.30 | 0.85 | 0.45 | 0.16 | 2.06 | 0.158 | 0.106 | 0.68 | |
| 6 | 6 | 1.30 | 0.80 | 0.40 | 0.15 | 1.37 | 0.118 | 0.063 | 0.60 | |
| 7 | 7 | 1.40 | 0.85 | 0.46 | 0.16 | 1.47 | 0.147 | 0.080 | 0.70 | |
| 8 | 8 | 1.53 | 0.90 | 0.53 | 0.18 | 1.62 | 0.139 | 0.099 | 0.80 | |
| 9 | 9 | 1.48 | 0.88 | 0.42 | 0.17 | 2.34 | 0.157 | 0.108 | 0.75 | |
| 10 | 8 | 1.50 | 0.90 | 0.50 | 0.18 | 1.89 | ||||
| 11 | 9 | 1.48 | 0.80 | 0.53 | 0.15 | 1.82 |
Symbole w tabeli: NaCl - chlorek sodu; Na3Cyt - cytrynian sodu; NHCl - chlorek amonu; NaFu - sól sodowa fluorouracylu; Fu - zasada fluorouracylowa; Ura - uracyl; Mocznik - mocznik; NaOH - wodorotlenek sodu.
Cechy zastrzeganego sposobu, w zależności od warunków jego implementacji i temperatury konserwacji leku, porównano z cechami znanego sposobu poprzez dane przedstawione w Tabeli 6, w której przykłady 1-9 odnoszą się do zastrzeganego sposobu, a przykłady 10 i 11 - do znanego sposobu.
PL 219 734 B1
T a b e l a 6
| Nr przykładu | Nr leku przeciwnowotworowego | Cechy sposobu | ||||||||
| Tempera- tura konser- wacji, °C | Stężenie składników w roztworze leku, mg/ml | Stosunek molowy nukleotydu Pt-DNA, Fu, Ura i Mocznika | ||||||||
| Pt-DNA | NaCl | Na3Cyt | NH4Cl | NaFu | Fu | NaOH przed doprowadze- niem roztworu do pH | ||||
| 1 | 1 | 25 | 1.30 | 0.87 | 0.53 | 0.17 | 2.75 | 9.5 | 1:12:1.2:1.2 | |
| 2 | 2 | 20 | 1.53 | 0.83 | 0.50 | 0.15 | 3.22 | 9.4 | 1:12:1.1:1.2. | |
| 3 | 3 | 20 | 1.48 | 0.80 | 0.46 | 0.18 | 3.12 | 9.8 | 1:12:1:1.1 | |
| 4 | 4 | 15 | 1.50 | 0.90 | 0.48 | 0.15 | 2.37 | 8.7 | 1:9:0.9:1.0 | |
| 5 | 5 | 10 | 1.30 | 0.85 | 0.45 | 0.16 | 2.05 | 8.8 | 1:9:0.8:1.0 | |
| 6 | 6 | 5 | 1.30 | 0.80 | 0.40 | 0.15 | 1.37 | 8.5 | 1:6:0.6:0.6 | |
| 7 | 7 | 5 | 1.40 | 0.84 | 0.45 | 0.17 | 1.47 | 8.9 | 1:6:0.7:0.7 | |
| 8 | 8 | 20 | 1.53 | 0.90 | 0.53 | 0.18 | 1.62 | 9.9 | 1:6:0.6:0.8 | |
| 8 | 15 | 1.53 | 0.87 | 0.51 | 0.16 | 1.62 | 9.9 | 1:6:0.6:0.8 | ||
| 8 | 10 | 1.53 | 0.90 | 0.52 | 0.17 | 1.62 | 9.8 | 1:6:0.6:0.8 | ||
| 9 | 9 | 15 | 1.48 | 0.88 | 0.42 | 0.16 | 2.32 | 9.2 | 1:9:0.7:0.9 | |
| 9 | 10 | 1.48 | 0.87 | 0.40 | 0.15 | 2.32 | 9.3 | 1:9:0.7:0.9 | ||
| 9 | 5 | 1.48 | 0.88 | 0.41 | 0.16 | 2.32 | 9.1 | 1:9:0.7:0.9 | ||
| 10 | 8 | 38 | 1.50 | 0.90 | 0.50 | 0.18 | 1.89 | 7.0 | ||
| 8 | 15 | 1.04 | 0.90 | 0.50 | 0.18 | 1.47 | 6.8 | |||
| 11 | 9 | 38 | 1.48 | 0.85 | 0.53 | 0.15 | 1.82 | 8.0 | ||
| 9 | 10 | 0.63 | 0.85 | 0.53 | 0.15 | 1.19 | 7.6 |
Różnice w cechach zastrzeganego sposobu i znanego dowodzą różne zakresy wartości pH, zmierzone na drodze potencjometrycznej, oraz brak zależności od temperatury stężeń substancji podstawowej i dodatkowego czynnika stabilizującego, kontrolowanych sposobami analizy ilościowej. Różnic w stężeniach, które powstają w znanym sposobie w temperaturze niższej niż 35°C dowiedziono w przykładach w tabeli poprzez zmniejszenie stężenia związku Pt-DNA z 1.50 mg/ml do 1.04 mg/ml,
PL 219 734 B1 tj. o 30.7%, oraz NaFu z 1.89 mg/ml do 1.47 mg/ml, tj. o 22% w wodnym roztworze leku utrzymywanego w 15°C.
Gdy lek utrzymywano w temperaturze około 10°C, stężenie spadało w przypadku Pt-DNA z 1.48 mg/ml do 0.63 mg/ml, tj. już o 57.4%, a w przypadku NaFu z 1.82 mg/ml do 1.19 mg/ml, tj. o 34.4%. Stężenia substancji podstawowej i dodatkowego czynnika stabilizującego w przykładach zastrzeganego sposobu odpowiadają stężeniom w roztworach utrzymywanych w temperaturach powyżej 35°C, co potwierdza zdolność sposobu do zapewnienia warunków, w których makrocząsteczki Pt-DNA i cząsteczki zasady fluorouracylowej nie osadzają się z roztworu podczas utrzymywania produktu docelowego w zakresie temperatury 25-5°C.
Aktywność przeciwnowotworowa, którą mogą zapewnić zastrzegane i znane sposoby stabilizacji leku, badano w teście cytotoksyczności na modelu komórek glejaka anaplastycznego ludzkiego mózgu przystosowanych do hodowli. Komórki przechowywano na podłożu odżywczym Eagle'a z dodatkiem serum zarodka cielęcia, glukozy i insuliny w stałych warunkach kompozycji gazu i temperaturze 36.5°C w komorze o regulowanej temperaturze. W okresie intensywnego wzrostu komórki hodowli kontrolnej poddano działaniu normalnego roztworu soli fizjologicznej, a komórki hodowli eksperymentalnych poddano działaniu roztworów leków stabilizowanych zastrzeganymi i znanymi sposobami, które były początkowo utrzymywane w temperaturze 10°C.
Aktywność przeciwnowotworową oceniono zgodnie z jego cytotoksycznością, określoną w odniesieniu do liczby komórek kontrolnych utraconych 24 godziny po tym, jak poddano je działaniu leków. Wyniki obliczeń względnej ilości utraconych komórek w procentach przedstawiono w Tabeli 7, w której pod Nr 1 znajdują się wskaźniki kontrolnej hodowli komórkowej, poddanej działaniu normalnego roztworu soli fizjologicznej; pod Nr 2-5 - wskaźniki eksperymentalnych hodowli komórkowych poddanych działaniu roztworów leków, stabilizowanych zastrzeganym sposobem, pod Nr 6 - wskaźniki eksperymentalnych hodowli komórkowych poddanych działaniu roztworu leku stabilizowanego znanym sposobem.
T a b e l a 7
| Nr hodowli komórek | Temp. konser- wacji, °C | Lek | Ilość ml leku na 1 l hodowanej hodowli | Stężenie Pt-DNA w hodowanej hodowli | Procent utraconych komórek |
| 1 | 10 | Normalny roztwór soli fizjologicznej | 0.02 | 1.7 | |
| 2 | 10 | Lek Nr 8, stabilizowany sposobem przedstawionym w przykładzie 8 | 0.02 | 30.6 | 86.4 |
| 3 | 10 | Lek Nr 9 stabilizowany sposobem przedstawionym w przykładzie 9 | 0.02 | 29.6 | 80.4 |
| 4 | 10 | Lek Nr 5, stabilizowany sposobem przedstawionym w przykładzie 5 | 0.02 | 26.0 | 78.8 |
| 5 | 10 | Lek Nr 3, stabilizowany sposobem przedstawionym w przykładzie 3 | 0.02 | 29.6 | 82.1 |
| 6 | 10 | Lek Nr 9 stabilizowany sposobem przedstawionym w przykładzie 9 | 0.02 | 12.6 | 32.2 |
Dane w Tabeli 7 pokazują, że w porównaniu ilościowego oszacowania aktywności przeciwnowotworowej w teście cytotoksyczności zastrzegany sposób stabilizacji jest zasadniczo lepszy od znanego sposobu. Utrzymywane w temperaturze 10°C i stosowane w identycznych objętościach wynoszących 0.02 ml z identycznymi ilościami wynoszącymi 1.48 mg/ml Pt-DNA w temperaturze powyżej 35°C wodne roztwory leku stabilizowane znanym sposobem stwarzają stężenie substancji podstawowej wynoszące tylko 12.6 mg/l po wprowadzeniu do pożywki hodowli w objętości wynoszącej 1 l, co powoduje zniszczenie tylko 32.2%, podczas gdy wodne roztwory leku stabilizowane zastrzeganym sposobem, po wprowadzeniu do pożywki hodowli, stwarzają w niej stężenie Pt-DNA wynoszące 29.6 mg/l, co powoduje zniszczenie 80.4-82.1% komórek.
PL 219 734 B1
Zatem oferowany sposób stabilizacji zapewnia zwiększony selektywny specyficzny efekt związku Pt-DNA i jego zwiększoną skuteczność terapeutyczną nawet w temperaturach 25-5°C, jak również zapewnia rozszerzone warunki przechowywania leków i rozszerzony zakres ich stosowania poprzez użycie związku platyny z kwasem deoksyrybonukleinowym (Pt-DNA), którego makrocząsteczki nie osadzają się z roztworu w temperaturze niższej niż 35°C, kosztem użycia mieszaniny zasady fluorouracylowej z uracylem i mocznikiem, jak również kosztem użycia roztworu o obniżonym stężeniu protonów.
Leki przeciwnowotworowe stabilizowane zastrzeganym sposobem można stosować w różnych postaciach dawkowania.
Doświadczenie zastosowania klinicznego leków przeciwnowotworowych stabilizowanych zastrzeganym sposobem pokazało, że ich zastosowanie w postaciach dawkowania zarówno w dootrzewnowych i miejscowych drogach wprowadzania, jak i w drogach dożylnych, dotętniczych, endolimfatycznych i śródmiąższowych, podnosi wydajność terapii pierwotnych i metastatycznych nowotworów zlokalizowanych w głowie, szyi, płucach, nerkach, narządach trawiennych i obszarach układu ruchowego. Wzrost wydajności wyraża się wzrostem oczekiwanej długości życia pacjentów i polepszeniem ich jakości życia, zarówno podczas trwania leczenia, jak i w dłuższym okresie czasu po leczeniu. W tym samym czasie u pacjentów nie stwierdzono obecności rozwoju klinicznych lub laboratoryjnych efektów ubocznych.
Claims (10)
1. Lek przeciwnowotworowy na bazie wodnego roztworu pochodnej platyny z polianionem kwasu deoksyrybonukleinowego (Pt-DNA), który zawiera niezwiązane makrocząsteczki Pt-DNA o rozmiarze 0,05-0,15 mikronów w największym wymiarze, chlorek sodu, cytrynian sodu, chlorek amonu i fluorouracyl pod postacią soli sodowej, znamienny tym, że zawiera dodatkowo uracyl i mocznik w stosunku molowym fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:1:1 w stosunku składników w roztworze wodnym, w % wagowych:
Pt-DNA - 0.130 - 0.153 chlorek sodu - 0.080 - 0.090 cytrynian sodu - 0.040 - 0.053 chlorek amonu - 0.015 - 0.018 fluorouracyl pod postacią soli sodowej - 0.025 - 0.370 uracyl - 0.018 - 0.270 mocznik - 0.010 - 0.144, a także wodorotlenek sodu do uzyskania pH 8.4-9.9.
2. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że gęstość roztworu wynosi 1.0054-1.0058 g/cm3.
3. Sposób otrzymywania leku przeciwnowotworowego określonego w zastrzeżeniu numer 1, w którym przechowuje się nici DNA przez 16-26 godzin w roztworze soli cytrynianu, który zawiera chlorek sodu i cytrynian sodu, rozpuszcza się nici przez mechaniczne mieszanie i ogrzewanie roztworu DNA do 70-90°C, stopniowo wprowadza się roztwór soli cytrynianowej cis-dichlorodiaminoplatyny (DDP) ogrzany do tej samej temperatury do podgrzanego roztworu DNA, przeprowadza się kontrolę termostatyczną mieszaniny roztworów DNA i DDP w 70-90°C przez 15-20 minut i dodaje się wodny roztwór soli sodowej fluorouracylu do mieszaniny przed kontrolą termostatyczną, znamienny tym, że równocześnie z wodnym roztworem soli sodowej fluorouracylu wprowadza się wodny roztwór uracylu i wodny roztwór mocznika w stężeniach, które odpowiadają stosunkowi molowemu fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:1:1 oraz wodny roztwór wodorotlenku sodu o pH 11.0-12.0; a następnie roztwór 3 leku doprowadza się do pH 8.4-9.9 i do gęstości wynoszącej 1.0054-1.0058 g/cm3.
4. Sposób stabilizacji czynników przeciwnowotworowych na bazie wodnego roztworu pochodnej platyny z kwasem deoksyrybonukleinowym (Pt-DNA), znamienny tym, że wykorzystuje się mieszaninę fluorouracylu z uracylem i mocznikiem w stosunku molowym nukleotydu Pt-DNA fluorouracylu, uracylu i mocznika 1:(6-12):(0.6-1.2):(0.6-1.2) jako dodatkowego czynnika stabilizującego, zwiększając pH roztworu do wielkości z zakresu 8.4-9.9.
PL 219 734 B1
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stężenie kompleksu Pt-DNA wynosi 1.30-1.53 mg/ml.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że lek dodatkowo zawiera chlorek sodu w ilości 0.80-0.90 mg/ml.
7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że lek dodatkowo zawiera cytrynian sodu w ilości 0.40-0.53 mg/ml.
8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że lek dodatkowo zawiera chlorek amonu w ilości 0.15-0.18 mg/ml.
9. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że dzięki terapeutycznie dopuszczalnemu DNA, pozyskanemu z naturalnych źródeł lub zsyntetyzowanemu na drodze metod inżynierii genetycznej, z masą molową od 0.3-20 mln Daltonów.
10. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w celu doprowadzenia pH roztworów leków do 8.4-9.9 wykorzystuje się albo wodorotlenek sodu, albo wodorotlenek potasu, albo wodorotlenek amonu, lub jakikolwiek inny farmaceutycznie dopuszczalny regulator pH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA200814666 | 2008-12-22 | ||
| UAA200906849A UA90233C2 (uk) | 2009-06-30 | 2009-06-30 | Спосіб стабілізації протипухлинних засобів на основі водного розчину сполуки платини з дезоксирибонуклеїновою кислотою |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL394863A1 PL394863A1 (pl) | 2011-09-26 |
| PL219734B1 true PL219734B1 (pl) | 2015-07-31 |
Family
ID=42288021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL394863A PL219734B1 (pl) | 2008-12-22 | 2009-11-23 | Lek przeciwnowotworowy, sposób jego wytwarzania oraz sposób jego stabilizacji |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102227222B (pl) |
| BG (1) | BG66625B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0923273A2 (pl) |
| EA (1) | EA201100618A1 (pl) |
| IL (1) | IL213446A (pl) |
| PL (1) | PL219734B1 (pl) |
| TR (1) | TR201104008T1 (pl) |
| WO (1) | WO2010074662A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102784098A (zh) * | 2011-05-20 | 2012-11-21 | 湖南省湘中制药有限公司 | 丙戊酸镁注射液及其制备工艺 |
| CN104937096B (zh) * | 2013-01-04 | 2019-11-05 | 德克萨斯系统大学董事会 | 包含柠檬酸的组合物及其应用 |
| CN104027301B (zh) * | 2013-03-05 | 2017-05-10 | 肖云彩 | 一种奥拉西坦组合物注射液 |
| RU2667128C2 (ru) | 2016-12-29 | 2018-09-14 | Герман Петрович Беккер | Композиция для приготовления противоопухолевого средства и способ приготовления противоопухолевого средства на ее основе |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5534513A (en) * | 1991-09-05 | 1996-07-09 | Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. | Antitumor potentiator and antitumor composition |
| UA70455A (en) * | 2003-09-23 | 2004-10-15 | Serhii Oleksandrovych Shalimov | Antineoplastic platinum drug for topical treatmentantineoplastic platinum drug for topical treatment of oropharyngeal cancer and method for its usage of oropharyngeal cancer and method for its usage |
| UA70456A (en) * | 2003-09-23 | 2004-10-15 | Serhii Oleksandrovych Shalimov | Dosage form of infusional antineoplastic drug and dosage form of infusional antineoplastic drug and method for its production method for its production |
-
2009
- 2009-11-23 BR BRPI0923273-7A2A patent/BRPI0923273A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-23 WO PCT/UA2009/000058 patent/WO2010074662A1/ru not_active Ceased
- 2009-11-23 EA EA201100618A patent/EA201100618A1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-23 TR TR2011/04008T patent/TR201104008T1/xx unknown
- 2009-11-23 PL PL394863A patent/PL219734B1/pl unknown
- 2009-11-23 CN CN2009801477477A patent/CN102227222B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-23 BG BG110926A patent/BG66625B1/bg unknown
-
2011
- 2011-06-09 IL IL213446A patent/IL213446A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL213446A (en) | 2013-11-28 |
| BRPI0923273A2 (pt) | 2014-01-28 |
| PL394863A1 (pl) | 2011-09-26 |
| EA015680B1 (ru) | 2011-10-31 |
| CN102227222A (zh) | 2011-10-26 |
| EA201100618A1 (ru) | 2011-10-31 |
| BG66625B1 (bg) | 2017-12-15 |
| WO2010074662A1 (ru) | 2010-07-01 |
| BG110926A (bg) | 2011-10-31 |
| IL213446A0 (en) | 2011-07-31 |
| TR201104008T1 (tr) | 2011-10-21 |
| CN102227222B (zh) | 2012-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7789725B2 (ja) | ナノ粒子としてのｔＲＮＡ送達用組成物およびその使用方法 | |
| EP2063881B1 (en) | A composition and method for the efficacious and safe administration of halopyruvate for the treatment of cancer | |
| US9505732B2 (en) | Auto magnetic metal salen complex compound | |
| ES2258661T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas con un derivado de platino. | |
| US10266505B2 (en) | Compositions and methods for treating cancers | |
| KR102412203B1 (ko) | 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 | |
| ES2339228T3 (es) | Complejos de platino y sus usos en terapia. | |
| PL219734B1 (pl) | Lek przeciwnowotworowy, sposób jego wytwarzania oraz sposób jego stabilizacji | |
| CN113336768B (zh) | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 | |
| US20250295585A1 (en) | Therapeutic hydrogels | |
| EP2738158A1 (en) | Metal salen complex compound, local anesthetic, and anti-malignant tumor agent | |
| CN105396142B (zh) | 人血清白蛋白‑药物复合物及其合成方法和应用 | |
| TW202135792A (zh) | 治療癌症之方法 | |
| JP7268153B2 (ja) | Ｐｌｋ１の活性抑制剤を有効成分として含む癌の予防または治療用薬学的組成物 | |
| UA90233C2 (uk) | Спосіб стабілізації протипухлинних засобів на основі водного розчину сполуки платини з дезоксирибонуклеїновою кислотою | |
| CN104995201A (zh) | 一种治疗肿瘤细胞增生性疾病的铂(ii)类化合物 | |
| RU2372073C1 (ru) | Доставка гетероциклических антибиотиков к раковым клеткам с помощью нанонуклеотидных фармакосом | |
| RU2471786C1 (ru) | Средство терапии раковых заболеваний | |
| RU2751776C2 (ru) | Комплексное противоопухолевое средство | |
| BRPI0923273B1 (pt) | Anitumor agent and methods for production and stabilization | |
| CN109846818B (zh) | 一种具有乌苯美司结构的抗肿瘤药物的注射液及其制备方法 | |
| UA70454A (en) | Antineoplastic platinum drug for treatment of non-antineoplastic platinum drug for treatment of non-small cell lung cancer and method for its usage small cell lung cancer and method for its usage | |
| RU2773153C1 (ru) | Способ повышения уровня гемоглобина в крови у пациента, больного раком | |
| CN104619324A (zh) | 治疗肿瘤的组合药物及其应用 | |
| CN103772374A (zh) | 一种新型杂环类化合物及其应用 |