RU2471786C1 - Средство терапии раковых заболеваний - Google Patents
Средство терапии раковых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2471786C1 RU2471786C1 RU2011134966/04A RU2011134966A RU2471786C1 RU 2471786 C1 RU2471786 C1 RU 2471786C1 RU 2011134966/04 A RU2011134966/04 A RU 2011134966/04A RU 2011134966 A RU2011134966 A RU 2011134966A RU 2471786 C1 RU2471786 C1 RU 2471786C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- compound
- mmol
- substance
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим общим формулам, указанным ниже, в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицинской практике как терапевтическое средство для лечения раковых заболеваний. Предлагаемые соединения позволяют уменьшить или полностью прекратить рост клеток опухолевых тканей путем нарушения клеточного деления на уровне ингибирования ферментов. Соединения настоящего изобретения соответствуют одной из структурных формул:
где Аr представляет собой Ph или 4-NO2-С6Н4. 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к созданию новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут быть использованы в медицинской практике для лечения раковых заболеваний.
Известно, что некоторые пиразоло[3,4-d]пиримидины обладают активностью в отношении ингибирования киназы гликоген-синтазы (GSK-3). Цитотоксические эффекты данных соединений были проверены на клеточных линиях MCF-7 рака молочной железы человека и HEPG2-1 и HELA карциномы печени. Наиболее эффективным оказалось вещество 1,3,7-трифенил-6-[(диметиламино)метилен]-1H-пиразол[3′,4′:4,5]пиримидо[1,6-b][1,2,4]триазепин-5-он со значениями IC50 равными 4,76 мкг/мл для MCF-7, 7,19 мкг/мл для HEPG2-1 и 8,09 мкг/мл для HELA (Sayed M. Riyadh, Thoraya A. Farghaly, and Sobhi M. Gomha. Novel Polyazaheterocyclic Systems: Synthesis, Antitumor, and Antimicrobial Activities // Arch Pharm Res. Vol 33, No 11, 1721-1728, 2010). Сравнения с известными препаратами не производилось.
В отношении клеточной линии MCF-7 рака молочной железы была испытана активность различных серий соединений, включающих, в том числе, производные пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазинов in vitro. Сравнение производилось с препаратом doxorubicin (Adriablastina®). Пять веществ, содержащих сульфамидный фрагмент, показали высокую активность, IC50 оказалась на уровне 1,88-3,02 мкг/мл, что оказалось даже больше, чем у препарата doxorubicin (Hala M. Aly. Novel pyrrolidinone and pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives bearing a biologically active sulfamoyl moiety as a new class of antitumor agents // Monatsh Chem. Published Online 08 June 2011).
Наиболее близкие по структуре соединения, являющиеся новым типом веществ среди ингибиторов циклин-зависимых киназ, являются описанные 4-арилазо-3,5-диамино-1H-пиразолы (4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK Inhibitors: SAR Study, Crystal Structure in Complex with CDK2, Selectivity, and Cellular Effects / Vladimir Krystof, Petr Cankar, Iveta Frysova, Jan Slouka, George Kontopidis, Petr Dzubak, Marian Hajduch, Josef Srovnal, Walter F. de Azevedo Jr., Martin Orsag, Martina Paprskarova, Jakub Rolcik, Ales Latr, Peter M. Fischer and Miroslav Strnad // J. Med. Chem. 2006, 49, 6500-6509). Некоторые из них показали хорошую активность CDK2.
Изобретение решает задачу создания противоопухолевого средства.
Технический результат заключается в уменьшении или полном прекращении роста клеток опухолевых тканей путем нарушения клеточного деления на уровне ингибирования ферментов.
Сущность изобретения заключается в создании на основе легкодоступных исходных соединений ряда противоопухолевых средств, включающих фрагменты, близких по структуре к новым АТФ антагонистам, ингибиторам циклин-зависимых киназ (CDK), нарушающих нормальный цикл деления клеток, в первую очередь быстро делящихся атипичных и раковых клеток для лечения онкологических заболеваний. Средство терапии раковых заболеваний представляет собой вещество в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемых солей, имеющее одну из структур
где Ar представляет собой Ph или 4-NO2-С6Н4.
За основу были взяты ароматические амины, динитрил малоновой кислоты, а также различные бинуклеофилы - неароматические (мочевина) и ароматические (1,2-фенилендиамин (Acros Organics, Belgium). На первой стадии получают азосоединения, которые на второй стадии вводятся в реакцию с бинуклеофилами.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает стандартные кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и образуются из пригодных нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также соли органических кислот, таких как n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п.
Получение новых соединений и их лабораторные испытания противоопухолевой активности иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Двухстадийный синтез 4,6-диамино-5-(фенилдиазенил)пиримидин-2(5H)-она (соединение 1).
Стадия 1. Получение 2-(фенилдиазенил)малононитрила на основе динитрила малоновой кислоты и анилина. Приготовление диазокомпоненты: к 0,5 г (3,8 ммоль) солянокислого анилина прибавляют 1-2 мл концентрированной серной кислоты, 0,5 мл воды, перемешивают до образования прозрачного раствора, охлаждают на льду. В отдельной стеклянной емкости растворяют 0,27 г (3,8 ммоль) нитрита натрия, раствор охлаждают на льду, затем при постоянном перемешивании добавляют в один прием к ранее приготовленному раствору. Полученный раствор соли диазония оставляют стоять на льду в течение 10-15 минут, затем избыток образовавшейся азотистой кислоты нейтрализуется подходящим количеством мочевины или ацетата натрия (до исчезновения синего окрашивания иод-крахмальной бумаги). Приготовление азокомпоненты: 0,25 г (3,8 ммоль) динитрила малоновой кислоты растворяют в воде. Азосочетание: раствор диазокомпоненты при постоянном перемешивании на холоде приливают к раствору азокомпоненты, оставляют перемешиваться в течение 2-3 часов, выпавший осадок азосоединения отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 0,49 г (75%), зеленовато-желтые кристаллы, т.пл. 142-144°С.
Стадия 2. Получение 4,6-диамино-5-(фенилдиазенил)пиримидин-2(5H)-она. 0,5 г (2,9 ммоль) 2-(фенилдиазенил)малононитрила, 0,52 г (8,7 ммоль) мочевины и каталитические количества MeONa помещают в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, приливают 25-30 мл пропанола-2 и нагревают в течение 4-5 часов. После реакционная смесь подкисляется раствором соляной кислоты, органическое вещество экстрагируется хлороформом, экстракт упаривается, полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из петролейного эфира или гексана. Выход 0,52 г (78%), оранжевые кристаллы, т.пл. 175-178°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,52 (1Н, с, СН), 7,47-8,35 (4Н, м, аром.), 9,93 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 51,67; Н 4,84; N 36,19. C16H14N2O. Вычислено, %: С 52,17; Н 4,35; N 36,52.
Пример 2. Двухстадийный синтез 4,6-диамино-5-((4-нитрофенил)диазенил)пиримидин-2(5H)-она (соединение 2).
Стадия 1. Получение 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила на основе динитрила малоновой кислоты и n-нитроанилина. Синтез аналогичен вышеописанному. Для реакции берут 0,48 г (3,5 ммоль) n-нитроанилина, 1-2 мл концентрированной серной кислоты, 0,24 г (3,5 ммоль) нитрита натрия и 0,23 г (3,5 ммоль) малононитрила. Выход 0,60 г (78%), желтые кристаллы, т.пл. 197-200°С.
Стадия 2. Получение 4,6-диамино-5-((4-нитрофенил)диазенил)пиримидин-2(5H)-она. Для реакции берут 0,22 г 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,18 г мочевины (3 ммоль) и получают 0,19 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (68%), т.пл. 118-119°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,55 (1Н, с, СН), 7,48, 8,33 (4Н, д.д, J=8,0 Гц, 4-NO2-С6Н4), 9.95 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 43,83; Н 3,15; N 35,43. C10H9N7O3. Вычислено, %: С 43,64; Н 3,30; N 35,62.
Пример 3. Двухстадийный синтез 3-(фенилдиазенил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диамина (соединение 3).
Стадия 1. Аналогично описанному синтезу в примере 1, стадии 1.
Стадия 2. Для реакции берут 0,17 г 2-(фенилдиазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,32 г 1,2-фенилендиамина (3 ммоль) и получают 0,21 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (75%), т.пл. 264-266°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,55 (1Н, с, СН), 7,49-7,65 (5Н, м, Ph), 8,12 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 64,32; Н 5,13; N 30,55. C15H14N5. Вычислено, %: С 64,73; Н 5,07; N 30,20.
Пример 4. Двухстадийный синтез 3-((4-нитрофенил)фенилдиазенил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диамина (соединение 4).
Стадия 1. Аналогично описанному синтезу в примере 2, стадии 1.
Стадия 2. Для реакции берут 0,22 г 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,32 г 1,2-фенилендиамина (3 ммоль) и получают 0,25 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (78%), т.пл. 186-188°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,54 (1Н, с, СН), 7,39, 7,49 (4Н, м, Ar) 7,52, 8,32 (4Н, д.д, J=8.0 Гц, 4-NO2-С6Н4), 9.95 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 55,37; Н 4,15; N 30,21. C16H13N3O2. Вычислено, %: С 55,72; Н 4,05; N 30,33.
Пример 5. Лабораторные биологические испытания заявленных противоопухолевых средств.
1×106 Раковых клеток карциномы Эрлиха были имплантированы подкожно в области левой лопатки женских особей мышей линии Balb/c. Через десять дней после имплантации опухоли животным 1-й группы вводили внутривенно соединение 1 в дозе 14 мг/кг, животным 2-й группы вводили внутривенно соединение 2 в дозе 16 мг/кг, животным 3-й группы вводили внутривенно соединение 3 в дозе 14 мг/кг, животным 4-й группы вводили внутривенно соединение 4 в дозе 16 мг/кг. Для сравнения, мышам из контрольной группы вводили внутривенно физиологический раствор однократно.
Процент подавления роста опухоли рассчитывался, основываясь на расчете размера опухоли в каждой группе в сопоставлении с размером опухоли в день введения исследуемых веществ и физиологического раствора в контроле. Размер опухоли определялся три раза в неделю до гибели животного. Задержка роста опухолей в 1-й группе составила 7-10 дней, во 2-й группе 10-14 дней, в 3-й группе 6-9 дней, в 4-й группе 14-20 дней. Эти данные свидетельствуют, что вещества 2 и 4 проявляют наилучший противоопухолевый эффект.
1×106 Раковых клеток асцитной формы карциномы Эрлиха были имплантированы в брюшную полость женских особей SCID мышей (15 мышей на каждую группу). Через семь дней после имплантации в 1 г животных вводили внутривенно соединение 1 в дозе 14 мг/кг, животным 2ой группы вводили внутривенно соединение 2 в дозе 16 мг/кг, животным 3ей группы вводили внутривенно соединение 3 в дозе 14 мг/кг, животным 4ой группы вводили внутривенно соединение 4 в дозе 16 мг/кг. Для сравнения, мышам из контрольной группы вводили внутривенно физиологический раствор однократно. Продление времени жизни с помощью соединений 1-4 оценивалось, потому что эта модель, использующая асцитную форму карциномы Эрлиха, была моделью со смертельным исходом. Как показано в таблице 1, применение соединений 2 и 4 значительно продлевает время жизни в сравнении с 1, 3 веществами и контролем.
Таблица 1. | |||||
Контроль | Соединение 1 | Соединение 2 | Соединение 3 | Соединение 4 | |
Дни смерти последней особи | 22 | 25 | 43 | 27 | 41 |
Средняя продолжи-тельность жизни (дни) | 17 | 21 | 32 | 21 | 34 |
Коэффициент выживаемости (%) при 14 днях после введения (20 дней после имплантации) | 13 | 26 | 66 | 33 | 73 |
Коэффициент выживаемости (%) при 34 днях после введения (40 дней после имплантации) | 0 | 0 | 20 | 0 | 13 |
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011134966/04A RU2471786C1 (ru) | 2011-08-19 | 2011-08-19 | Средство терапии раковых заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011134966/04A RU2471786C1 (ru) | 2011-08-19 | 2011-08-19 | Средство терапии раковых заболеваний |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2471786C1 true RU2471786C1 (ru) | 2013-01-10 |
Family
ID=48806046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011134966/04A RU2471786C1 (ru) | 2011-08-19 | 2011-08-19 | Средство терапии раковых заболеваний |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2471786C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7576077B2 (en) * | 2004-02-19 | 2009-08-18 | Astrazeneca Ab | Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
RU2425677C2 (ru) * | 2005-01-21 | 2011-08-10 | Астекс Терапьютикс Лимитед | Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике |
-
2011
- 2011-08-19 RU RU2011134966/04A patent/RU2471786C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7576077B2 (en) * | 2004-02-19 | 2009-08-18 | Astrazeneca Ab | Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
RU2425677C2 (ru) * | 2005-01-21 | 2011-08-10 | Астекс Терапьютикс Лимитед | Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VLADIMIR KRYSTOF et al. "4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK Inhibitors: SAR Study, Crystal Structure in Complex with CDK2, Selectyvity, and Cellular Effects" J. Med. Chem., 2006, 49, p.6500-6509. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101917849B (zh) | Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法 | |
ES2899372T3 (es) | Combinación de tratamiento del cáncer de próstata, composición farmacéutica y método de tratamiento | |
US20190389819A1 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
BRPI0609956A2 (pt) | inibidores de proteìna quinase | |
EP2350012A2 (en) | Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders | |
JP2007535525A (ja) | β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用 | |
CN101248072A (zh) | 2-吲哚基咪唑并[4,5-d]菲咯啉衍生物及其在癌症治疗中的用途 | |
CN101304743B (zh) | 刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物 | |
JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
CA1305425C (en) | Anti-neoplastic spermine derivative | |
TW201831191A (zh) | 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物 | |
US20170015672A1 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for selectively targeting tumor cells with fr-alpha and fr-beta type receptors | |
CA2923835C (en) | Novel anthranilic amides and the use thereof | |
CN102083829A (zh) | 改良的Raf抑制剂 | |
KR101656834B1 (ko) | 콜포신 다로페이트를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
RU2471786C1 (ru) | Средство терапии раковых заболеваний | |
CZ281473B6 (cs) | Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby | |
CN114478561B (zh) | 一种依帕司他石蒜碱偶联物及其制备方法和用途 | |
PL219734B1 (pl) | Lek przeciwnowotworowy, sposób jego wytwarzania oraz sposób jego stabilizacji | |
RU2605091C2 (ru) | 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
JP7268153B2 (ja) | Plk1の活性抑制剤を有効成分として含む癌の予防または治療用薬学的組成物 | |
WO2018070900A1 (ru) | N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора мек1/2 | |
US20160102066A1 (en) | Benzothiazole derivative and anti-tumor use thereof | |
US10307424B2 (en) | Drug with hepatoprotective activity | |
CN101381320B (zh) | 一类具有曼尼希碱结构的化合物及在制备治疗和/或预防白血病药物上的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170820 |