PL207022B1 - Zastosowanie Inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) - Google Patents

Zastosowanie Inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3)

Info

Publication number
PL207022B1
PL207022B1 PL369130A PL36913002A PL207022B1 PL 207022 B1 PL207022 B1 PL 207022B1 PL 369130 A PL369130 A PL 369130A PL 36913002 A PL36913002 A PL 36913002A PL 207022 B1 PL207022 B1 PL 207022B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
phenylaminothiazol
methanone
thiazol
ylmethanone
Prior art date
Application number
PL369130A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369130A1 (pl
Inventor
Mark R. Hellberg
Abbot F. Clark
Iok-Hou Pang
Peggy Elizabeth Hellberg
Loretta Graves Mcnatt
Wan-Heng Wang
Original Assignee
Alcon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon filed Critical Alcon
Publication of PL369130A1 publication Critical patent/PL369130A1/pl
Publication of PL207022B1 publication Critical patent/PL207022B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów kinazy-3 syntazy glikogenowej do wytwarzania leku do leczenia jaskrowej neuropatii nerwu wzrokowego, obniżania podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (lOP) jak również do hamowania jaskrowej neuropatii nerwu wzrokowego oraz regulowania lOP u wymagającego tego pacjenta.
Podstawa wynalazku
Stan chorobowy określany jako jaskra charakteryzuje się stałą utratą funkcji wzrokowych, co wiąże się z nieodwracalnym uszkodzeniem nerwu wzrokowego. Kilka morfologicznie lub funkcjonalnie różnych typów jaskry charakteryzuje się zazwyczaj podwyższonym lOP, które uważa się za przyczynowo związane z patologicznym przebiegiem tej choroby. Nadciśnienie śródoczne jest stanem, w którym podwyższone jest ciśnienie wewnątrzgałkowe, ale nie występuje widoczna utrata funkcji wzrokowych; uważa się, że pacjenci tacy są narażeni na wysokie ryzyko ewentualnego rozwoju utraty wzroku związanego z jaskrą. U niektórych pacjentów z jaskrową utratą pola widzenia obserwuje się stosunkowo niskie ciśnienie wewnątrzgałkowe. Dla tak zwanych „niskociśnieniowych pacjentów lub pacjentów z prawidłowym ciśnieniem również korzystne mogą być środki, które obniżają i regulują IOP. Gdy jaskra lub nadciśnienie śródoczne są wykryte wcześniej i leczone odpowiednimi lekami, które skutecznie zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe, utratę funkcji wzrokowych lub ich postępujące pogorszenie można na ogół złagodzić. Terapie lekowe, które okazały się skuteczne do zmniejszania ciśnienia wewnątrzgałkowego, obejmują zarówno środki zmniejszające produkcję cieczy wodnistej, jak i środki ułatwiające funkcję odpływu. Leki takie podaje się zazwyczaj jedną z dwóch możliwych dróg, miejscowo (bezpośrednie podawanie do oka) lub doustnie.
U niektórych pacjentów obserwuje się brak pozytywnej reakcji na leczenie stosowanymi obecnie środkami przeciwko jaskrze. A zatem, istnieje zapotrzebowanie na inne nowe środki miejscowe środki lecznicze do regulowania lOP.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie inhibitorów GSK-3 do wytwarzania leków do leczenia jaskrowej neuropatii nerwu wzrokowego, i/lub do obniżania i regulowania lOP towarzyszącego jaskrze z prawidłowym ciśnieniem, nadciśnienia śródocznego i/lub jaskry u zwierząt ciepłokrwistych, łącznie z człowiekiem. Związki formułuje się w kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania miejscowego do oczu.
Opis korzystnych wykonań
Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) często jest wskaźnikiem jaskry. Pozostawione bez kontroli, ciągłe i długotrwale podwyższone lOP może przyczynić się do postępującej degradacji siatkówki i utraty funkcji wzrokowych. A zatem, celem leczenia pacjentów z jaskrą często jest obniżenie lOP, które ma prowadzić do zmniejszenia nasilenia i zaawansowania związanej z jaskrą retinopatii. Stwierdzono, że środki obniżające i regulujące lOP mogą być korzystne nawet u tych pacjentów z jaskrą, u których nie występują podwyższone poziomy lOP. Niektórzy pacjenci jednakże nie reagują odpowiednio na aktualnie stosowane terapie jaskry.
Białka Wnt stanowią wielką rodzinę strukturalnie pokrewnych ligandów, które aktywują szlak sygnalizacji Wnt. Białka z rodziny Frizzled stanowią kluczowe składniki tego szlaku, służące jako receptory związane z błoną dla Wnt. Białka Frizzled stanowią rodzinę siedmiu białek transbłonowych, które zawierają bogatą w cysteinę N-końcową domenę pozakomórkową i cytoplazmatyczny ogon karboksylanowy. Wiązanie Wnt z białkiem Frizzled inicjuje kaskadę zdarzeń, z których jedno prowadzi do hamowania (GSK-3) zapobiegając fosforylacji β-kateniny. Fosforylacja β-kateniny prowadzi do jej degradacji. Aktywacja szlaku Wnt zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie nieskompleksowanej β-kateniny, co może aktywować transkrypcję genu zależną od kompleksu β-katenina-TCF/Lef.
Białka spokrewnione z białkami Frizzled (białka RFP) są rodziną sekrecyjnych białek z regionami bogatymi w cysteinę, które są homologiczne w stosunku do białek z rodziny Frizzled, ale nie mają segmentów transbłonowych białek Frizzled. Białka sekrecyjne FRP działają w kierunku antagonizowania szlaku sygnalizacji Wnt przez wiązanie pozakomórkowego Wnt i przez chronienie go przed interakcją z białkami Frizzled lub przez tworzenie niefunkcjonalnych kompleksów z receptorami białek Frizzled. Bafico i in. (1999).
Ostatnio stwierdzono, że białka spokrewnione z białkami Frizzled (FRP) są różnicowo wyrażane w wielu jaskrowych liniach komórkowych siatki włókien kolagenowych w kącie przesączania oka. Perfundowanie FRP-1 ludzkich komórek przedniego odcinka oka w hodowli powoduje zmniejszenie szybPL 207 022 B1 kości przepływu i odpowiedni spadek poziomów białka, β-kateniny, w ciele rzęskowym i w siatce włókien kolagenowych w kącie przesączania oka TM. Zmniejszenie szybkości przepływu w hodowli przednich odcinków wpływa na wzrost oporności przy odpływie wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego) w nieuszkodzonym oku. Wyniki te wykazują, że w TM i w ciele rzęskowym istnieje aktywny szlak sygnalizacji Wnt i sugerują, że szlak ten jest co najmniej w części odpowiedzialny za utrzymywanie odpływu przez TM, a tym samym za regulowanie lOP.
Ponieważ wewnątrzkomórkowy poziom β-kateniny jest co najmniej częściowo regulowany przez jej fosforylację przez GSK-3, hamowanie GSK-3 powoduje wzrost nieskompleksowanej rozpuszczalnej β-kateniny, niezależnie od poziomów FRP. Inhibitory GSK-3 nie wpływają na antagonizm szlaku sygnalizacji Wnt, w którym pośredniczą FRP i który jest spowodowany wysokim poziomem tych białek, i przeciwdziałają oporności odpływu, która jest skutkiem wzrostu produkcji FRP u pacjentów z jaskrą.
Zwiększone wyrażanie FRP stwierdzono również w siatkówce od ludzkich dawców z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki (RP), RP należy do rodziny chorób zwyrodnieniowych, które oddziaływają na fotoreceptory i powodują ślepotę. Ponieważ FRP, przy podwyższonych poziomach, stymuluje apoptozę w neuronach in vitro, sugeruje się, że zwyrodnienie siatkówki może być związane z przerwaniem sygnalizacji Wnt za pośrednictwem FRP. Aczkolwiek jaskra oznacza selektywną utratę komórek zwojowych siatkówki, a nie komórek fotoreceptora, toksyczność związana ze zwiększonym wyrażaniem FRP lub z innym mechanizmem regulowanym przez szlak, w którym pośredniczy GSK-3 może przyczynić się do utraty komórek zwojowych siatkówki w jaskrze. A zatem, inhibitory GSK-3 mogą leczyć utratę komórek zwojowych w siatkówce i mogą również zmniejszyć ciśnienie wewnątrzgałkowe przez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej.
Bez wiązania się z żadną teorią twórcy niniejszego wynalazku uważają, że hamowanie GSK-3 będzie zmniejszać i regulować prawidłowe lub podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (lOP) oraz będzie przydatne do leczenia jaskrowej neuropatii nerwu wzrokowego. Dobrze znane są związki, które działają jako inhibitory GSK-3 i wykazano wiele ich zastosowań, głównie do leczenia zaburzeń lub stanów związanych z cukrzycą, demencjami, takimi jak choroba Alzheimera i depresji maniakalnej. W patencie USA nr 6,057,117 ujawniono zastosowanie selektywnych inhibitorów GSK-3 do leczenia chorób, które związane są z aktywnością GSK-3, obejmujących cukrzycę. W publikacji WO 00/38675 ujawniono sposób leczenia chorób związanych z koniecznością zahamowania GSK-3, takich jak cukrzyca, stany związane z cukrzycą, przewlekłe stany neurodegeneracyjne, obejmujące otępienia, takie jak w chorobie Alzheimera, depresja maniakalna, zaburzenia nastroju, takie jak schizofrenia, pourazowe zaburzenia układu nerwowego, takie jak ostry udar, utrata włosów i rak. W publikacji WO 00/21927 ujawniono pewne pochodne pirolo-2,5-dionu, które są inhibitorami GSK-3, do leczenia cukrzycy, demencji, takich jak choroba Alzheimera, i depresji maniakalnej. W publikacji WO 01/56567 opisano pochodne 2,4-diaminotiazolu oraz ich zastosowanie jako inhibitorów GSK-3, w publikacji WO 01/49709 opisano peptydowe inhibitory GSK-3, a w WO 01/41768 ujawniono prace nad strategiami leczenia różnych chorób przy użyciu modulatorów. W publikacji WO 01/41768 ujawniono zastosowanie hymenialdyzyny lub pochodnych do hamowania zależnych od cykliny kinaz, GSK-3 beta i kinazy kazeinowej 1, do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, cukrzycy, patologicznych stanów zapalnych i nowotworów. W WO 01/37819 ujawniono zastosowanie pochodnych indirubiny do wytwarzania leków hamujących GSK-3 beta.
Jak donoszono (Leost i in., 2000), inhibitorami GSK-3 są pewne analogi paullonów. Sugerowano, że związki te mogą być użyteczne do badań i do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych i proliferacyjnych.
Ujawniono (Smith i in., 2001), że potencjalnymi i selektywnymi inhibitorami GSK-3 są 3-anilino-4-arylomaleimidy.
Inhibitorem GSK-3 jest hymenialdyzyna. Sugerowano, że jest ona skuteczna do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych (Thunnissen i in., 2000).
Ujawniono, że inhibitorami GSK-3 są również inhibitory kinazy białek C, GF1092 i Ro 31-8220 (Tavare i in., 1999).
Indirubiny hamują GSK-3 (Garnier i in., 2001). Ujawniono możliwość zastosowania indirubiny do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Inhibitory GSK-2, SB-415286 i SB216763, chronią komórki ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego w hodowli od śmierci wywołanej przez zmniejszoną aktywność szlaku fosfatydyloinozytolu (Cross i in., 2000).
PL 207 022 B1
Nie ujawniono zastosowania tych związków do obniżania i regulowania prawidłowego lub podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (lOP) i do leczenia jaskry.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że w zastosowaniach według wynalazku szczególnie przydatne będą związki ujawnione w publikacjach WO 00/38675; WO 00/21927, Coglan i in., 2000; Leost i in., 2001; Smith i in., 2001; Garnier i in., 2001; Cross i in., 2001; Thunnissen i in., 2000; Tavare i in., 1999 (jak omówione powyżej i wprowadzone tu przez odniesienie), a zwłaszcza związki opisane w publikacjach WO 00/21927, EP 470490, WO 93/18766, WO 93/18765, EP 397060, WO 98/11103, WO 98/11102, WO 98/04552, WO 98/04551, DE 4243321, DE 4005970, DE 3914764, WO 96/04906, WO 95/07910, DE 4217964, US 5856517, US 5891901, WO 99/42100, EP 328026, EP 384349, EP 540956, DE 4005969 lub EP 508792.
A zatem, niniejszy wynalazek obejmuje swym zakresem zastosowanie inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) do wytwarzania leku do leczenia neuropatii jaskrowej nerwu wzrokowego u wymagającego tego pacjenta, przy czym lek ma postać kompozycji zawierającej co najmniej jeden inhibitor GSK-3 w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku i inhibitor GSK-3 jest analogiem 2,4-diaminotriazolu wybranym z grupy obejmującej:
(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylometanon,
1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)propan-1-on, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3,4-difluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)naftalen-2-ylo-metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)bifenyl-4-ilometanon.
(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-benzyloksyfenylo)metanon,
[4-amino-2-(4-bromofenyloamino)tiazol-5-ilo]cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3, 4-dichlorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metylobenzo[b]-tiofen-2-ylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metoksyfenylo)metanon, {4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-chloro-3-metylofenylo)metanon, (4-amino-2-propyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-2-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-pirydyn-4-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-2-ylo-metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-3-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2,6-difluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2,6-dichlorofenylo)metanon,
1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)etanon,
[4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]metanon.
[4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]fenylo-metanon,
[4-amino-2-(3-metoksypropyloainino) tiazol-5-ilo]pirydyn-3-ylometanon, ester etylowy kwasu 3-[4-amino-5-(pirydyno-3-karbonylo)-tiazol-2-iloamino]masłowego,
[4-amino-2-(3,4-dichlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon,
[4-amino-2-(4-chlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon, oraz (4-amino-2-etyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon.
Korzystnie, kompozycję podaje się miejscowo, dokomorowo lub w postaci implantu.
Korzystnie, stężenie inhibitora GSK-3 w kompozycji jest w zakresie od 0,01% do 2%.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) do wytwarzania leku do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego (lOP) u wymagającego tego pacjenta, przy czym lek ma postać kompozycji zawierającej co najmniej jeden inhibitor GSK-3 w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku i inhibitor GSK-3 jest analogiem 2,4-diaminotriazolu wybranym z grupy obejmującej wymienione wyżej związki.
Korzystnie, kompozycję podaje się miejscowo, dokomorowo lub w postaci implantu.
Korzystnie, stężenie inhibitora GSK-3 w kompozycji jest w zakresie od 0,01% do 2%.
PL 207 022 B1
W szczególności, lek jest przeznaczony do leczenia jaskry lub nadciśnienia śródocznego.
Lek można również stosować do leczenia jaskry z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym.
W kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) do wytwarzania leku do hamowania neuropatii jaskrowej nerwu wzrokowego oraz regulowania lOP u wymagającego tego pacjenta, przy czym lek ma postać kompozycji zawierającej co najmniej jeden inhibitor GSK-3 w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku i inhibitor GSK-3 jest analogiem 2,4-diaminotriazolu wybranym z grupy obejmującej wymienione wyżej związki.
Korzystnie, kompozycję podaje się miejscowo, dokomorowo lub w postaci implantu.
Korzystnie, stężenie inhibitora GSK-3 w kompozycji jest w zakresie od 0,01% do 2%.
W szczególności, lek jest przeznaczony do leczenia jaskry lub nadciś nienia ś ródocznego, w tym jaskry z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym.
Związki według wynalazku można wprowadzać do różnego typu preparatów oftalmicznych do dostarczania do oczu (np. miejscowo, dokomorowo lub przez implant). Korzystnie, związki wprowadza się do preparatów oftalmicznych do miejscowego dostarczania do oczu. Związki można łączyć z dopuszczalnymi do stosowania w preparatach oftalmicznych konserwantami, środkami powierzchniowo czynnymi, substancjami poprawiającymi lepkość, substancjami poprawiającymi przenikanie, buforami, chlorkiem sodu i wodą, uzyskując wodne, sterylne zawiesiny lub roztwory do podawania jako preparaty oftalmiczne. Preparaty w postaci roztworów do oczu można wytworzyć przez rozpuszczenie związku w fizjologicznie dopuszczalnym izotonicznym wodnym buforze. Roztwór do podawania do oczu może ponadto zawierać oftalmicznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny, który wspomaga rozpuszczanie związku. Roztwór taki może również zawierać czynnik zwiększający lepkość, taki jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub podobny, który poprawia utrzymanie preparatu w worku spojówkowym. Można również stosować czynniki żelujące, takie jak, ale nie wyłącznie, guma gellan i guma ksantanowa. W celu wytworzenia sterylnych preparatów w postaci maści do podawania do oczu, składnik aktywny można połączyć z konserwantem w odpowiednim nośniku, takim jak olej mineralny, ciekła lanolina lub biała wazelina. Sterylne preparaty w postaci żeli do podawania do oczu można wytworzyć przez zawieszenie związku w hydrofilowym podłożu wytworzonym przez połączenie, na przykład, z carbopol-974, lub podobnym, zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania takich lub analogicznych preparatów oftalmicznych; można również wprowadzić konserwanty lub środki regulujące toniczność.
Związki korzystnie formułuje się jako zawiesiny lub roztwory do miejscowego podawania do oczu, o pH około 4 do około 8. Ustalenie konkretnego schematu dawkowania dla danego pacjenta pozostawia się decyzji lekarza. Na ogół zawartość związków w takich preparatach jest w zakresie 0,01% do 5% wagowych, korzystnie w zakresie 0,05% do 2% wagowych, a najkorzystniej w zakresie 0,1% do 1,0% wagowych. Postać użytkowa może roztworem, zawiesiną i mikroemulsją. Przy podawaniu miejscowym do powierzchni oka dostarcza się 1 do 2 kropli takich preparatów, 1 do 4 razy dziennie, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.
Związki można również stosować w kombinacji z innymi środkami do leczenia jaskry, takimi jak, ale nie wyłącznie β-blokery, prostaglandyny, inhibitory anhydrazy węglanowej, agoniści α2, miotyki i środki neuroochronne.
W następujących przykładach przedstawiono reprezentatywne techniki, które stosuje się przy realizacji opisanych aspektów niniejszego wynalazku. Należy rozumieć, że te techniki stanowią jedynie przykłady korzystnych wykonań, a dla specjalistów w tej dziedzinie techniki powinno być oczywiste, że można wprowadzać tu różne modyfikacje bez wykraczania poza istotę i zakres wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Hamowanie GSK-3
Hamowanie GSK-3 badano sposobami opisanymi w publikacji WO 00/38675. Związki oceniano pod kątem ich zdolności do hamowania fosforylacji biotynylowanego peptydu pochodzącego od sekwencji peptydowej do fosforylowania miejsca syntazy glikogenowej . Jako substrat stosowano peptyd Biot-KYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ (Sp) EDEEE, w którym (SP) oznacza fosforylowaną serynę, a S oznacza zgodność miejsc fosforylacji dla fosforylacji swoistej wobec GSK-3. Kinazę GSK-3 (końcowe stężenie 10 nM) w buforze MOPS o pH 7,0, zawierającym 0,01% Tween-20, 5% glicerolu, 7,5 mM 2-merkaptoetanolu, 10 mM octanu magnezu, 8 μM substratu peptydowego, 10 μM [y-33P]-ATP i inhibitor, inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerwano dodatkiem wodnego 1 mM roztworu EDTA, zawierającego perełki SRA pokryte streptawidyną. Po odwirowaniu obliczono radioaktywność, stosując licznik scyntylacyjny beta.
PL 207 022 B1
P r z y k ł a d 2
Hamowanie zmniejszenia indukowanej FRP szybkości odpływu i poziomów β-kateniny w perfundowanych odcinkach przednich oka
Ludzkie odcinki przednie oka poddano perfuzji pożywką Eagle'a zmodyfikowaną przez Dulbecco (DMEM) przy stałym ciśnieniu 11 mg Hg. Dla każdego oka mierzono szybkość odpływu przez zważenie zawartości zbiorniczka w ustalonych odstępach czasowych. Po okresie stabilizacji oczy poddawano perfuzji nośnikiem lub FRP-1 (10 μg/ml) i przez 2-5 dni monitorowano szybkości odpływu. Perfuzja FRP-1 spowodowała zmniejszenie odpływu cieczy wodnistej. Dodano inhibitora i odcinek przedni perfundowano jeszcze przez 2-4 dni. Szybkość odpływu mierzono przez zważenie zawartości zbiorniczka w ustalonych odstępach czasowych.
PRZYKŁAD 3
Składniki Ilość (% wagowe)
Związek z przykładu 1 0,01-2% **
Hydroksypropylometyloceluloza 0,5%
Dizasadowy fosforan sodu (bezwodny) 0,2%
Chlorek sodu 0,5%
Sól sodowa EDTA 0,01%
Polysorbate 80 0,05%
Chlorek benzalkoniowy 0,01%
Wodorotlenek sodu/kwas solny do wyregulowania pH do wartości 7,3-7,4
Oczyszczona woda w uzupełnieniu do 100%
PRZYKŁAD 4
Składniki Ilość (% wagowe)
Związek z przykładu 1 0,01-2%
Metyloceluloza 4,0%
Dizasadowy fosforan sodu (bezwodny) 0,2%
Chlorek sodu 0,5%
Sól sodowa 0,01%
Polysorbate 80 0,05%
Chlorek benzalkoniowy 0,01%
Wodorotlenek sodu/kwas solny do wyregulowania pH do wartości 7,3-7,4
Oczyszczona woda w uzupełnieniu do 100%
PRZYKŁAD 5
Składniki Ilość (% wagowe)
1 2
Związek z przykładu 1 0,01-2%
Żywica guarowa 0,4-6,0%
Dizasadowy fosforan sodu (bezwodny) 0,2%
Chlorek sodu 0,5%
Sól sodowa EDTA 0,01%
Polysorbate 80 0,05%
PL 207 022 B1 cd. przykładu 5
1 2
Chlorek benzalkoniowy 0,01%
Wodorotlenek sodu/kwas solny do wyregulowania pH do wartości
7,3-7,4
Oczyszczona woda w uzupełnieniu do 100%
PRZYKŁAD 6
Składniki Ilość (% wagowe)
Związek z przykładu 1 0,01-2%
Biała wazelina i olej mineralny i lanolina w ilości nadającej konsystencję maści
Dizasadowy fosforan sodu (bezwodny) 0,2%
Chlorek sodu 0,5%
Sól sodowa EDTA 0,01%
Polysorbate 80 0,05%
Chlorek benzalkoniowy 0,01%
Wodorotlenek sodu/kwas solny do wyregulowania pH do wartości 7,3-7,4
Wszystkie ujawnione tu kompozycje i sposoby można sporządzić i przeprowadzić w oparciu o powyższe ujawnienie, bez nadmiernego eksperymentowania. Aczkolwiek kompozycje i sposoby według wynalazku opisano w odniesieniu do korzystnych wykonań, dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że do kompozycji i/lub sposobów można wprowadzać zmiany w poszczególnych etapach i lub kolejności etapów, bez wykraczania poza istotę i zakres wynalazku. Bardziej konkretnie, oczywiste jest, że niektóre środki, które są chemicznie lub strukturalnie podobne, można stosować zamiast opisanych tu środków, uzyskując podobne rezultaty. Takie zmiany i modyfikacje są oczywiste dla specjalistów i są zgodne z istotą i zakresem wynalazku, który określono w załączonych zastrzeżeniach patentowych.
Cytowane publikacje
Patenty
DE 3914764
DE 4005969
DE 4005970
DE 4217964
DE 4243321
EP 328026
EP 384349
EP 397060
EP 470490
EP 508792
EP 540956
Patent USA nr 5,856,517
Patent USA nr 5,891,901
Patent USA nr 6,057,117
WO 93/18765
WO 93/18766
WO 95/07910
WO 96/04906
WO 98/04551
WO 98/04552
PL 207 022 B1
WO 98/11102 WO 98/11103 WO 00/21927 WO 00/38675 WO 01/09106 WO 01/37819 WO 01/41768 WO 01/47533 WO 01/49709 WO 01/56567
Inne publikacje
Bafico i in., J. BIOL. CHEM., 274(23):16180-16187 (1999)
Leost i in., EUR. J. BIOCHEM., 267:5983-5994 (2001)
Smith i in., BIOORGANIC & MED. CHEM. LETTERS, 11:635-639 (2001) Thunnissen i in., CHEM. & BIO., 7:51-63 (2000)
Tavare i in., PEBS LETTERS, 460-433-436 (1999)
Cross i in., J. NEUROCHEM., 77:94-102 (2001)
Coglan i in., CHEM. & BIO., 7(10):793-803 (2000)
Garnier i in., J. BIOL. CHEM., 276 (1) :251-260 (2001)

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) do wytwarzania leku do leczenia neuropatii jaskrowej nerwu wzrokowego u wymagającego tego pacjenta, przy czym lek ma postać kompozycji zawierającej co najmniej jeden inhibitor GSK-3 w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku i inhibitor GSK-3 jest analogiem 2,4-diaminotriazolu wybranym z grupy obejmującej:
    (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylometanon,
    1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)propan-1-on, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3, 4-difluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)naftalen-2-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)bifenyl-4-ilometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-benzyloksyfenylo)metanon, [4-amino-2-(4-bromofenyloamino)tiazol-5-ilo]cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3,4-dichlorofenylo)metanon, {4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metylobenzo[b]-tiofen-2-ylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-chloro-3-metylofenylo)metanon, (4-amino-2-propyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylo-metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-2-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-pirydyn-4-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-2-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-3-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2,6-difluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2,6-dichlorofenylo)metanon,
    1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)etanon, [4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]metanon, [4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]fenylometanon, [4-amino-2-(3-metoksypropyloamino)tiazol-5-ilo]pirydyn-3-ylometanon, ester etylowy kwasu 3-[4-amino-5-(pirydyno-3-karbonylo)-tiazol-2-iloamino]masłowego,
    PL 207 022 B1 [4-amino-2-(3,4-dichlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon, [4-amino-2-(4-chlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon, oraz (4-amino-2-etyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję podaje się miejscowo, dokomorowo lub w postaci implantu.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stężenie inhibitora GSK-3 w kompozycji jest w zakresie od 0,01% do 2%.
  4. 4. Zastosowanie inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) do wytwarzania leku do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego (lOP) u wymagającego tego pacjenta, przy czym lek ma postać kompozycji zawierającej co najmniej jeden inhibitor GSK-3 w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku i inhibitor GSK-3 jest analogiem 2,4-diaminotriazolu wybranym z grupy obejmują cej:
    (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylometanon,
    1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)propan-1-on, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3,4-difluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)naftalen-2-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)bifenyl-4-ilometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-benzyloksy-fenylo)metanon, [4-amino-2-(4-bromofenyloamino)tiazol-5-ilo]cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3,4-dichloro-fenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metylobenzo[b]-tiofen-2-ylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-chloro-3-metylo-fenylo)metanon, (4-amino-2-propyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-2-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-pirydyn-4-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-2-ylo-metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-3-ylometanon.
    (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2, 6-difluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2,6-dichlorofenylo)metanon,
    1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)etanon, [4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]metanon, [4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]fenylometanon, [4-amino-2-(3-metoksypropyloamino)tiazol-5-ilo]pirydyn-3-ylometanon, ester etylowy kwasu 3-[4-amino-5-(pirydyno-3-karbonylo)-tiazol-2-iloamino]masłowego, [4-amino-2-(3,4-dichlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon, [4-amino-2-(4-chlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon, oraz (4-amino-2-etyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że kompozycję podaje się miejscowo, dokomorowo lub w postaci implantu.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że stężenie inhibitora GSK-3 w kompozycji jest w zakresie od 0,01% do 2%.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że pacjentem jest pacjent cierpiący na jaskrę lub nadciśnienie śródoczne.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że jaskrą jest jaskra z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym.
  9. 9. Zastosowanie inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) do wytwarzania leku do hamowania zwyrodnienia nerwu wzrokowego w jaskrze oraz regulowania lOP u wymagającego tego pacjenta, przy czym lek ma postać kompozycji zawierającej co najmniej jeden inhibitor GSK-3 w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku i inhibitor GSK-3 jest analogiem 2,4-diaminotriazolu wybranym z grupy obejmują cej:
    PL 207 022 B1 (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylometanon,
    1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)propan-1-on, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3,4-difluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-fluorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)naftalen-2-ylo-metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)bifenyl-4-ilometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-benzyloksyfenylo)metanon, [4-amino-2-(4-bromofenyloamino)tiazol-5-ilo]cyklopropylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3,4-dichlorofenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metylobenzo[b]-tiofen-2-ylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2-metoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(3-metoksyfenylo)metanon.
    (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-raetoksyfenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(4-chloro-3-metylo-fenylo)metanon, (4-amino-2-propyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-3-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)pirydyn-2-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-pirydyn-4-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-2-ylo-metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)tiofen-3-ylometanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2,6-difluoro-fenylo)metanon, (4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)-(2,6-dichloro-fenylo)metanon,
    1-(4-amino-2-fenyloaminotiazol-5-ilo)etanon, [4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]metanon, [4-amino-2-(pirydyn-3-yloamino)tiazol-5-ilo]fenylometanon, [4-amino-2-(3-metoksypropyloamino)tiazol-5-ilo]pirydyn-3-ylometanon, ester etylowy kwasu 3-[4-amino-5-(pirydyno-3-karbonylo)-tiazol-2-iloamino]masłowego, [4-amino-2-(3,4-dichlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon, [4-amino-2-(4-chlorofenyloamino)tiazol-5-ilo]-(3-benzyloksyfenylo)metanon, oraz (4-amino-2-etyloaminotiazol-5-ilo)fenylometanon.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycję podaje się miejscowo, dokomorowo lub w postaci implantu.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stężenie inhibitora GSK-3 w kompozycji jest w zakresie od 0,01% do 2%.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że pacjentem jest pacjent cierpiący na jaskrę lub nadciśnienie śródoczne.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że jaskrą jest jaskra z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym.
PL369130A 2001-09-27 2002-09-23 Zastosowanie Inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3) PL207022B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32539001P 2001-09-27 2001-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369130A1 PL369130A1 (pl) 2005-04-18
PL207022B1 true PL207022B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=23267686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369130A PL207022B1 (pl) 2001-09-27 2002-09-23 Zastosowanie Inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3)

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7598288B2 (pl)
EP (2) EP1430120A4 (pl)
JP (2) JP2005504101A (pl)
KR (1) KR20040047824A (pl)
CN (2) CN1561393A (pl)
AR (1) AR036684A1 (pl)
AU (1) AU2002334635B2 (pl)
BR (1) BR0212924A (pl)
CA (1) CA2460000C (pl)
MX (1) MXPA04002137A (pl)
PL (1) PL207022B1 (pl)
RU (1) RU2297243C2 (pl)
TW (2) TWI335221B (pl)
WO (1) WO2003027275A1 (pl)
ZA (1) ZA200401846B (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7101666B2 (en) * 2001-08-31 2006-09-05 Centre For Addiction And Mental Health Involvement of the BDNF gene in mood disorders
EP2221054A1 (en) 2002-04-30 2010-08-25 Alcon, Inc. CDK inhibitors for lowering intraocular pressure
EP1616568A3 (en) * 2002-04-30 2006-06-21 Alcon, Inc GSK-3 inhibitors and CDK inhibitors as anti-glaucoma agents
WO2004103958A2 (en) 2003-05-19 2004-12-02 Michigan State University Preparation of hymenialdisine derivatives and use thereof
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
DK1696958T3 (da) * 2003-12-22 2007-07-09 Alcon Inc Midler til behandling af glaukomatös retinopati og optiske neuropati
US20050137147A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Alcon, Inc. Agents for treatment of diabetic retinopathy and drusen formation in macular degeneration
CA2550891A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Bayer Cropscience Gmbh Plant growth regulation
WO2005102345A1 (en) * 2004-03-30 2005-11-03 Alcon, Inc. Use of rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
US20100152044A1 (en) * 2004-05-12 2010-06-17 Bayer Cropscience Gmbh Plant growth regulation
WO2006089874A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Gpc Biotech Ag Benzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-6-ones
US7947660B2 (en) 2005-03-11 2011-05-24 Alcon, Inc. RNAi-mediated inhibition of frizzled related protein-1 for treatment of glaucoma
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
EP1757607A1 (en) 2005-08-24 2007-02-28 Molisa GmbH N5-substituted benzo¬2,3|azepino¬4,5-b|indol-6-ones for treating tropical diseases
CA2621503C (en) * 2005-09-07 2014-05-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as axl inhibitors
CA2653903A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CA2710043C (en) 2006-12-29 2016-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
ES2672172T3 (es) 2006-12-29 2018-06-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles N3-heteroarilsustituidos y triazoles N5-heteroarilsustituidos útiles como inhibidores de Axl
ES2404668T3 (es) 2006-12-29 2013-05-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con arilo bicíclico puenteado y heteroarilo bicíclico puenteado, útiles como agentes inhibidores del axl
WO2008083356A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazoles useful as axl inhibitors
ES2460894T3 (es) 2006-12-29 2014-05-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclico útiles como inhibidores de Axl
SI2205592T1 (sl) 2007-10-26 2013-09-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoli substituirani s policikličnim arilom in triazoli substituirani s policikličnim heteroarilom uporabni kot Axl inhibitorji
PT2328888E (pt) 2008-07-09 2013-01-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Triazóis bicíclicos em ponte substituídos com heteroarilos úteis como inibidores axl
WO2010005876A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2749843C (en) 2009-01-16 2017-09-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Axl inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
RU2456266C1 (ru) * 2011-04-06 2012-07-20 Максим Эдуардович Запольский Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе
EP3272880B1 (en) 2013-03-15 2020-11-25 Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of metastatic cancer
EP3089748A4 (en) 2014-01-02 2017-09-27 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating ocular neovascularization
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US10925889B2 (en) 2014-05-12 2021-02-23 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US10881503B2 (en) 2014-05-12 2021-01-05 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US11565023B2 (en) 2014-05-12 2023-01-31 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US11666777B2 (en) 2014-05-12 2023-06-06 Gholam A. Peyman Photodynamic therapy technique for preventing damage to the fovea of the eye or another body portion of a patient
US11338059B2 (en) 2014-05-12 2022-05-24 Gholam A. Peyman Method of corneal and scleral inlay crosslinking and preservation
US11045352B2 (en) 2014-05-12 2021-06-29 Gholam A. Peyman Methods for treatment of dry eye and other acute or chronic inflammatory processes
US10583221B2 (en) 2014-05-12 2020-03-10 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
US11648261B2 (en) 2014-05-12 2023-05-16 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2019221959A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Peyman Gholam A Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US11707518B2 (en) 2019-04-28 2023-07-25 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US12110278B2 (en) * 2020-10-13 2024-10-08 Yale University Selective JAK2 pseudokinase ligands and methods of use

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278989B6 (sk) 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
MC2096A1 (fr) 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
DE3914764A1 (de) 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
CA2015996C (en) 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
DE4005970A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005969A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA2046801C (en) 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
JPH06503837A (ja) 1991-04-11 1994-04-28 シェリング・コーポレーション 抗腫瘍および抗乾癬薬
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
ES2125976T3 (es) 1992-03-20 1999-03-16 Wellcome Found Otros derivados de indol con accion antiviral.
JPH07504673A (ja) 1992-03-20 1995-05-25 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体
DE4217964A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
DE4243321A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
GB9416467D0 (en) 1994-08-13 1994-10-05 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US5681854A (en) * 1995-11-22 1997-10-28 Alcon Laboratories, Inc. Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders
US6057117A (en) 1996-04-04 2000-05-02 Chiron Corporation Identification and use of selective inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EP1019043A4 (en) * 1996-05-07 2003-07-30 Univ Pennsylvania GLYCOGENE SYNTHETASE KINASE-3 INHIBITORS AND METHODS OF IDENTIFYING AND USING THOSE INHIBITORS
PE91698A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
SE9603283D0 (sv) 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
SE9603285D0 (sv) 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
CA2297967A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
WO1999042100A1 (fr) 1998-02-23 1999-08-26 Sagami Chemical Research Center Inhibiteurs de la mort cellulaire
DK1079826T3 (da) * 1998-05-29 2003-06-23 Centre Nat Rech Scient Anvendelse af indigoide bisindolderivater til fremstilling af et medikament til inhibering af cyclinafhængige kinaser
JP2002527419A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9918180D0 (en) 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
EP1224932A4 (en) * 1999-08-20 2002-10-16 Sagami Chem Res DRUGS INHIBITING CELL DEATH
FR2801216A1 (fr) 1999-11-23 2001-05-25 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives d'indirubine pour la fabrication de medicaments
EP1106180B1 (en) * 1999-12-08 2003-11-12 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Use of hymenialdisine or derivatives thereof in the manufacture of medicaments
AU2337601A (en) 1999-12-23 2001-07-09 Ontario Cancer Institute, The Inhibition of gsk-3beta
WO2001049709A1 (en) 2000-01-03 2001-07-12 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
AU2001230026A1 (en) 2000-02-04 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives
CN101117644A (zh) 2000-02-29 2008-02-06 阿尔康公司 青光眼的诊断和治疗药物
EP1136482A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
EP1136099A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Indolylalkylamino)pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
WO2001070727A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives
DK1674456T3 (da) 2001-09-21 2008-10-27 Sanofi Aventis Nye 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid-derivater med forbedrede egenskaber, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005320350A (ja) 2005-11-17
US7598288B2 (en) 2009-10-06
TWI335221B (en) 2011-01-01
KR20040047824A (ko) 2004-06-05
WO2003027275A1 (en) 2003-04-03
US20090312390A1 (en) 2009-12-17
RU2297243C2 (ru) 2007-04-20
MXPA04002137A (es) 2004-06-29
JP2005504101A (ja) 2005-02-10
BR0212924A (pt) 2005-01-04
ZA200401846B (en) 2005-03-07
AU2002334635B2 (en) 2007-06-21
CN1561393A (zh) 2005-01-05
TW201041580A (en) 2010-12-01
RU2004112766A (ru) 2005-03-27
EP1430120A1 (en) 2004-06-23
CN101380319A (zh) 2009-03-11
AR036684A1 (es) 2004-09-29
EP1430120A4 (en) 2007-06-20
PL369130A1 (pl) 2005-04-18
US20040186159A1 (en) 2004-09-23
CA2460000C (en) 2013-01-29
CA2460000A1 (en) 2003-04-03
EP2281560A1 (en) 2011-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207022B1 (pl) Zastosowanie Inhibitora kinazy-3 syntazy glikogenowej (GSK-3)
AU2002334635A1 (en) Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
JP4934653B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
US6271224B1 (en) Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
US20120115870A1 (en) Control of intraocular pressure using alk5 modulation agents
KR20110004920A (ko) Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는 녹내장 치료제
WO2006062731A1 (en) Phenanthroline and derivatives thereof used to lower intraocular pressure in an affected eye
EP2319539A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for axial myopia
KR20210010638A (ko) 다이피리다몰을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물
CZ285129B6 (cs) Oftalmické přípravky, obsahující kombinace inhibitoru karboanhydrasy a beta-adrenergního antagonisty
WO2019131901A1 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤
US20120316143A1 (en) Ophthalmic composition
EP1859795A1 (en) Therapeutic agent for ophthalmic disease
US20060211700A1 (en) (R)-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H,6H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-one for controlling IOP and treating glaucoma
KR20080111092A (ko) 고안압증 조절 및 녹내장의 치료를 위한 프레닐트랜스퍼라아제 억제제
JP2001504100A (ja) 緑内障を治療するための炭酸脱水素酵素阻害剤とプロスタグランジンとの組合せの使用
KR20240019817A (ko) 퇴행성 망막 질환에 사용하기 위한 trpa1 채널 길항제 화합물
CA2434691A1 (en) Use of propentofylline to control intraocular pressure
US20040110776A1 (en) Use of propentofylline to control intraocular pressure
MX2008007845A (en) Control of intraocular pressure using alk5 modulation agents
EP0375319A3 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130923