JP2005320350A - 緑内障を治療するためのグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(gsk−3)インヒビター - Google Patents
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Abstract
【課題】上昇した眼内圧(IOP)を制御する他の局所的な治療剤が必要とされている。
【解決手段】緑内障を処置するのに有用なグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)インヒビターの使用が、開示される。本発明は、ヒトを含む温血動物における正常眼圧緑内障、高眼圧、および/または緑内障に関連する緑内障性視神経障害を処置し、そして/または上昇した眼内圧(IOP)を低下および制御するために使用され得る、GSK−1インヒビターに関する。この化合物は、眼への局所的な送達に適した薬学的組成物において処方される。
【選択図】 なし
【解決手段】緑内障を処置するのに有用なグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)インヒビターの使用が、開示される。本発明は、ヒトを含む温血動物における正常眼圧緑内障、高眼圧、および/または緑内障に関連する緑内障性視神経障害を処置し、そして/または上昇した眼内圧(IOP)を低下および制御するために使用され得る、GSK−1インヒビターに関する。この化合物は、眼への局所的な送達に適した薬学的組成物において処方される。
【選択図】 なし
Description
本発明は、正常な、または上昇した眼内圧(IOP)を低下および制御し、緑内障を処置するための、グリコゲンシンターゼキナーゼ−3インヒビターに関する。
(発明の背景)
緑内障といわれる疾患状態は、視神経に対する不可逆的な損傷に起因する視覚機能の永久的な損失と特徴とする。緑内障の幾つかの形態学的に、または機能的に別個の型は、代表的に上昇したIOPを特徴とし、これは、疾患の病理学的な過程に原因が関連すると考えられている。高眼圧は、眼内圧が上昇しているが、視覚機能の損失は生じていない状態であり、;このような患者は、緑内障に関連する視覚機能の損失が結果として生じるという高い危険性に曝されていると考えられる。緑内障性視野損失を罹患するこのような患者のいくらかは、比較的低い眼内圧を有する。これらのいわゆる正常眼圧緑内障または低眼圧緑内障の患者はまた、IOPを低下および制御する薬剤により利益を受け得る。緑内障または高眼圧が、初期に検出され、そして上昇した眼内圧を効果的に減少させる薬物で速やかに処置されるならば、視覚機能の損失またはその進行性の変質は、一般的に改善され得る。眼内圧の減少に効果的であると証明されている薬物治療は、房水産生を減少させる薬剤および排出機能を増大させる薬剤の両方を含む。このような治療は、2つの可能な経路、すなわち代表的に(眼へ直接適用)か、または経口的かのうち1つによって、一般的に投与される。
緑内障といわれる疾患状態は、視神経に対する不可逆的な損傷に起因する視覚機能の永久的な損失と特徴とする。緑内障の幾つかの形態学的に、または機能的に別個の型は、代表的に上昇したIOPを特徴とし、これは、疾患の病理学的な過程に原因が関連すると考えられている。高眼圧は、眼内圧が上昇しているが、視覚機能の損失は生じていない状態であり、;このような患者は、緑内障に関連する視覚機能の損失が結果として生じるという高い危険性に曝されていると考えられる。緑内障性視野損失を罹患するこのような患者のいくらかは、比較的低い眼内圧を有する。これらのいわゆる正常眼圧緑内障または低眼圧緑内障の患者はまた、IOPを低下および制御する薬剤により利益を受け得る。緑内障または高眼圧が、初期に検出され、そして上昇した眼内圧を効果的に減少させる薬物で速やかに処置されるならば、視覚機能の損失またはその進行性の変質は、一般的に改善され得る。眼内圧の減少に効果的であると証明されている薬物治療は、房水産生を減少させる薬剤および排出機能を増大させる薬剤の両方を含む。このような治療は、2つの可能な経路、すなわち代表的に(眼へ直接適用)か、または経口的かのうち1つによって、一般的に投与される。
特定の現存する緑内障治療により処置された場合、良好な反応を示さない個体が幾らかいる。それゆえに、IOPを制御する他の局所的な治療剤が必要とされている。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する。
(項目1)緑内障性視神経障害を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリア中に少なくとも1つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)インヒビターを含む治療有効量の組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)項目1に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、以下の式:
(項目1)緑内障性視神経障害を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリア中に少なくとも1つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)インヒビターを含む治療有効量の組成物を、処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)項目1に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、以下の式:
R3は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、−SR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−CN、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニルである、方法。
(項目3)項目2に記載の方法であって、ここで:
R1は、A、Bであり;R2は、B、Cであり;
R3は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜3アルキルである、方法。
(項目4)項目3に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、3−(1−[3−アミノプロピル]−3−インドイル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンまたは3−(1−[3−ヒドロキシプロピル]−3−インドリル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンである、方法。
(項目5)項目1に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、インジルビンアナログ、2,4−ジアミノチアゾールアナログ、1,2,4−チアゾールカルボン酸誘導体またはアナログ、ヒメニアルディシンまたはその誘導体もしくはアナログ、およびポーロンアナログからなる群より選択される化合物である、方法。
(項目6)前記GSK−3インヒビターが、インジルビンアナログである、項目5に記載の方法。
(項目7)項目6に記載の方法であって、前記インジルビンアナログが、インジルビン、5−ヨード−インジルビン−3’モノオキシム、5−(ヒドロキシエチルスルホンアミド)インジルビン、インジルビン−3’−モノオキシム、5−(メチル)スルホンアミドインジルビン、および5−(ジメチル)スルホンアミドインジルビンからなる群より選択される、方法。
(項目8)前記GSK−3インヒビターが、2,4−ジアミノチアゾールアナログである、項目5に記載の方法。
(項目9)項目8に記載の方法であって、前記2,4−ジアミノチアゾールアナログが、以下:
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)プロパン−1−オン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ナフタレン−2−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−ブロモフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−クロロ−3−メチルフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジニル−4−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−3−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)エタノン、
[4−アミノ−2(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]メタノン、
[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]フェニルメタノン、
[4−アミノ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリジン−3−イルメタノン、
3−[4−アミノ−5(ピリジン−3−カルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]酪酸エチルエステル、
[4−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
および、
(4−アミノ−2−エチルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
からなる群より選択される、方法。
(項目10)前記GSK−3インヒビターが、1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログである、項目5に記載の方法。
(項目11)項目10に記載の方法であって、前記1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログが、以下:
3−アミノ−5−アニリノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸フェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−1−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−(5−クロロ−2−メチルアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−クロロベンゾイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−ナフトイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−((3−ベンゾイル)ベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−ビフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−チエニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−フェニルチオアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(2−ナフチルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(フェノキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−ベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−シクロヘキシルカルボニル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−フェニルアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ニコチニル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−アセチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−インドリルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フルオロフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(シクロペンタ−2−エニル)アセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルブチロイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3,3−ジフェニルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸4−ビフェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−フェノキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(1−ナフチル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−(4−メトキシアニリノ)−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド、および
3,5−ジアミノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
からなる群より選択される、方法。
(項目12)前記GSK−3インヒビターが、ヒメニアルディシン誘導体またはアナログである、項目5に記載の方法。
(項目13)項目12に記載の方法であって、前記ヒメニアルディシン誘導体またはアナログが、以下:
ヒメニアルディシン(4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン)、
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、および
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−3−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、
からなる群より選択される、方法。
(項目14)前記GSK−3インヒビターが、ポーロンアナログである、項目5に記載の方法。
(項目15)前記ポーロンアナログが、本発明の方法において9−ニトロポーロン、9−ブロモポーロン、9−クロロポーロン、および9−ブロモ−12−メトキシカルボニルメチルポーロンからなる群より選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)前記投与が、眼房内への局所適用か、または移植物を介しての局所適用である、項目1に記載の方法。
(項目17)前記組成物中の前記GSK−3インヒビター濃度が、0.01%〜2%である、項目1に記載の方法。
(項目18)眼内圧(IOP)を低下させる必要のある患者における眼内圧を低下させる方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なビヒクル中に少なくとも1つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)インヒビターを含む治療有効量の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目19)項目18に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、以下の式:
R3は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、−SR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−CN、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R5、R6、R7は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニルである、方法。
(項目20)項目19に記載の方法であって、以下:
R1は、A、Bであり;R2は、B、Cであり;
R3は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜3アルキルである、方法。
(項目21)項目20に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、3−(1−[3−アミノプロピル]−3−インドイル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンまたは3−(1−[3−ヒドロキシプロピル]−3−インドリル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンである、方法。
(項目22)項目18に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、インジルビンアナログ、2,4−ジアミノチアゾールアナログ、1,2,4−チアゾールカルボン酸誘導体またはアナログ、ヒメニアルディシンまたはその誘導体もしくはアナログ、およびポーロンアナログからなる群より選択される化合物である、方法。
(項目23)前記GSK−3インヒビターが、インジルビンアナログである、項目22に記載の方法。
(項目24)項目23に記載の方法であって、前記インジルビンアナログが、インジルビン、5−ヨード−インジルビン−3’モノオキシム、5−(ヒドロキシエチルスルホンアミド)インジルビン、インジルビン−3’−モノオキシム、5−(メチル)スルホンアミドインジルビン、および5−(ジメチル)スルホンアミドインジルビンからなる群より選択される、方法。
(項目25)前記GSK−3インヒビターが、2,4−ジアミノチアゾールアナログである、項目22に記載の方法。
(項目26)項目25に記載の方法であって、前記2,4−ジアミノチアゾールアナログが、以下:
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)プロパン−1−オン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ナフタレン−2−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−ブロモフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−クロロ−3−メチルフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジニル−4−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−3−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)エタノン、
[4−アミノ−2(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]メタノン、
[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]フェニルメタノン、
[4−アミノ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリジン−3−イルメタノン、
3−[4−アミノ−5(ピリジン−3−カルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]酪酸エチルエステル、
[4−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
および、
(4−アミノ−2−エチルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
からなる群より選択される、方法。
(項目27)前記GSK−3インヒビターが、1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログである、項目22に記載の方法。
(項目28)項目27に記載の方法であって、前記1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログが、以下:
3−アミノ−5−アニリノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸フェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−1−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−(5−クロロ−2−メチルアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−クロロベンゾイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−ナフトイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−((3−ベンゾイル)ベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−ビフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−チエニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−フェニルチオアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(2−ナフチルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(フェノキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−シクロヘキシルカルボニル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−フェニルアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ニコチニル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−アセチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−インドリルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フルオロフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2(3−ベンゾイルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(シクロペンタ−2−エニル)アセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2(3−ベンゾイルブチロイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2(3,3−ジフェニルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸4−ビフェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−フェノキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(1−ナフチル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−(4−メトキシアニリノ)−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド、および
3,5−ジアミノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
からなる群より選択される、方法。
(項目29)前記GSK−3インヒビターが、ヒメニアルディシン誘導体またはアナログである、項目22に記載の方法。
(項目30)項目29に記載の方法であって、前記ヒメニアルディシン誘導体またはアナログが、以下:
ヒメニアルディシン(4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン)、4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、および
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−3−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、
からなる群より選択される、方法。
(項目31)前記GSK−3インヒビターが、ポーロンアナログである、項目22に記載の方法。
(項目32)前記ポーロンアナログが、本発明の方法における9−ニトロポーロン、9−ブロモポーロン、9−クロロポーロン、および9−ブロモ−12メトキシカルボニルメチルポーロンからなる群より選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)前記投与が、眼房内への局所適用か、または移植物を介しての局所適用である、項目18に記載の方法。
(項目34)前記組成物中のGSK−3インヒビター濃度が、0.01%〜2%である、項目18に記載の方法。
(項目35)前記患者が、緑内障または高眼圧に罹患している、項目18に記載の方法。
(項目36)前記緑内障が、正常眼圧緑内障である、項目35に記載の方法。
(項目37)IOPを制御する必要性のある患者において、緑内障性視神経障害を予防または阻害するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリア中に少なくとも1つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)インヒビターを含む、方法。
(項目38)項目37に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、以下の式:
R3は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、−SR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−CN、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7
であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニルである、方法。
(項目39)項目38に記載の方法であって、以下:
R1は、A、Bであり;R2は、B、Cであり;
R3は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜3アルキルである、方法。
(項目40)項目39に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、3−(1−[3−アミノプロピル]−3−インドイル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンまたは3−(1−[3−ヒドロキシプロピル]−3−インドリル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンである、方法。
(項目41)項目37に記載の方法であって、前記GSK−3インヒビターが、インジルビンアナログ、2,4−ジアミノチアゾールアナログ、1,2,4−トリアゾールカルボン酸誘導体またはアナログ、ヒメニアルディシンまたはその誘導体もしくはアナログ、およびポーロンアナログからなる群より選択される化合物である、方法。
(項目42)前記GSK−3インヒビターが、インジルビンアナログである、項目41に記載の方法。
(項目43)項目42に記載の方法であって、前記インジルビンアナログが、インジルビン、5−ヨード−インジルビン−3’モノオキシム、5−(ヒドロキシエチルスルホンアミド)インジルビン、インジルビン−3’−モノオキシム、5−(メチル)スルホンアミドインジルビン、および5−(ジメチル)スルホンアミドインジルビンからなる群より選択される、方法。
(項目44)前記GSK−3インヒビターが、2,4−ジアミノチアゾールアナログである、項目41に記載の方法。
(項目45)項目44に記載の方法であって、前記2,4−ジアミノチアゾールアナログが、以下:
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)プロパン−1−オン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ナフタレン−2−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−ブロモフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−クロロ−3−メチルフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジニル−4−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−3−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)エタノン、
[4−アミノ−2(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]メタノン、
[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]フェニルメタノン、
[4−アミノ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリジン−3−イルメタノン、
3−[4−アミノ−5(ピリジン−3−カルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]酪酸エチルエステル、
[4−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
および、
(4−アミノ−2−エチルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
からなる群より選択される、方法。
(項目46)前記GSK−3インヒビターが、1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログである、項目41に記載の方法。
(項目47)項目46に記載の方法であって、前記1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログが、以下:
3−アミノ−5−アニリノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸フェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−1−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−(5−クロロ−2−メチルアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−クロロベンゾイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−ナフトイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−((3−ベンゾイル)ベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−ビフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−チエニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−フェニルチオアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(2−ナフチルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(フェノキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−シクロヘキシルカルボニル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−フェニルアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ニコチニル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−アセチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−インドリルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フルオロフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(シクロペンタ−2−エニル)アセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルブチロイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3,3−ジフェニルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸4−ビフェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−フェノキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(1−ナフチル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−(4−メトキシアニリノ)−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド、および
3,5−ジアミノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
からなる群より選択される、方法。
(項目48)前記GSK−3インヒビターが、ヒメニアルディシン誘導体またはアナログである、項目41に記載の方法。
(項目49)項目48に記載の方法であって、前記ヒメニアルディシン誘導体またはアナログが、以下:
ヒメニアルディシン(4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン)、
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、および
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−3−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、
からなる群より選択される、方法。
(項目50)前記GSK−3インヒビターが、ポーロンアナログである、項目41に記載の方法。
(項目51)前記ポーロンアナログが、本発明の方法における9−ニトロポーロン、9−ブロモポーロン、9−クロロポーロン、および9−ブロモ−12−メトキシカルボニルメチルポーロンからなる群より選択される、項目50に記載の方法。
(項目52)投与が、眼房内への局所適用か、または移植物を介する局所適用である、項目37に記載の方法。
(項目53)前記組成物中のGSK−3インヒビター濃度が、0.01%〜2%である、項目37に記載の方法。
(項目54)前記患者が、緑内障または高眼圧を罹患する、項目37に記載の方法。
(項目55)前記緑内障が、正常眼圧緑内障である、項目54に記載の方法。
(発明の要旨)
本発明は、ヒトを含む温血動物における正常眼圧緑内障、高眼圧、および/または緑内障に関連する緑内障性視神経障害を処置し、そして/またはIOPを低下および制御するために使用され得る、GSK−3インヒビターに関する。この化合物は、眼への局所的な送達に適した薬学的組成物において処方される。
本発明は、ヒトを含む温血動物における正常眼圧緑内障、高眼圧、および/または緑内障に関連する緑内障性視神経障害を処置し、そして/またはIOPを低下および制御するために使用され得る、GSK−3インヒビターに関する。この化合物は、眼への局所的な送達に適した薬学的組成物において処方される。
本発明は、GSK−3の阻害による緑内障の処置に関する。任意のGSK−3インヒビター化合物は、本発明の方法において有用であると考えられる。WO 00/38675;WO 00/21927;Coglanら、2000年;Leostら、2001年;Smithら、2001年;Garnierら、2001年;Crossら、2001年;Thunnissenら、2000年;Tavareら、1999年(上記で論じられたように、本明細書で全体が参考として援用される)に開示された任意の化合物は、特に有用であると、本発明者らは考える。
(好ましい実施形態の説明)
上昇した眼内圧(IOP)は、しばしば緑内障の指標とされる。検査されないままで、継続的に長期間にわたり上昇したIOPは、進行性の網膜の変質および視覚機能の損失に寄与し得る。それゆえに、IOPの低下は、緑内障性網膜症の可能性またはその重篤度を減少させるために、緑内障患者の処置において、しばしば目的となる。IOPレベルの上昇を示さない緑内障患者でさえ、IOPを低下および制御する薬剤から利益を受けることが示されている。不運にも、幾らかの個人は、特定の現存する緑内障治療により処置された場合、良好な反応を示さない。
上昇した眼内圧(IOP)は、しばしば緑内障の指標とされる。検査されないままで、継続的に長期間にわたり上昇したIOPは、進行性の網膜の変質および視覚機能の損失に寄与し得る。それゆえに、IOPの低下は、緑内障性網膜症の可能性またはその重篤度を減少させるために、緑内障患者の処置において、しばしば目的となる。IOPレベルの上昇を示さない緑内障患者でさえ、IOPを低下および制御する薬剤から利益を受けることが示されている。不運にも、幾らかの個人は、特定の現存する緑内障治療により処置された場合、良好な反応を示さない。
Wntタンパク質は、Wntシグナル伝達経路を活性化する構造的に関連するリガンドの広範なファミリーを含む。タンパク質のfrizzleファミリーは、この経路において、Wntに対する膜結合レセプターとして作用する重要な成分である。frizzleタンパク質は、N−末端細胞外システインリッチドメインおよび細胞質カルボン酸塩尾部を有する、7つの膜通過タンパク質のファミリーである。frizzleへのWntの結合は、事象の1つのカスケードを開始し、その1つは、(GSK−3)の阻害を生じ、β−カテニンのリン酸化を妨げる。β−カテニンのリン酸化は、その分解へと導く。Wnt経路の活性化は、β−カテニン−T細胞因子/リンパ様増強因子(TCF/Lef)依存性遺伝子転写を活性化し得る複合体化していないβ−カテニンの細胞内濃度を増大させる。
frizzle関連タンパク質(FRP)は、frizzleファミリーのタンパク質と相同性であるが、frizzleタンパク質の膜貫通セグメントを欠くシステインリッチな領域を有する分泌タンパク質のファミリーである。分泌されたFRPは、細胞外Wntと結合し、そしてfrizzleタンパク質との相互作用を妨げることによって、またはfrizzleレセプターとの非機能的複合体を形成することによって、Wntシグナル伝達経路をアンタゴナイズするように作用する(Baficoら(1999))。
近頃、frizzleタンパク質(FRP)が、多数の緑内障性小柱網細胞株において差異的に発現されることが発見された。培養物中に維持された灌流するヒト前眼セグメントを介するFRP−1の灌流により、流量における減少および線毛体および小柱網(TM)におけるβ−カテニンタンパク質レベルにおける対応する減少を生じる。培養された前方セグメントにおける減少した流量は、インタクトな眼における排出に対する抵抗(眼内圧における増加)において増加するモデルとなる。これらの結果は、TMおよび線毛体における活性なWntシグナル伝達経路の存在を示し、この経路が、TMを介する排出を維持し、それによるIOPの制御についての、少なくとも部分的な原因であることを示唆する。
β−カテニンの細胞内レベルが、GSK−3によるそのリン酸化によって少なくとも部分的に調節されるので、GSK−3の阻害により、FRPのレベルに関わりなく、複合体化していない可溶性β−カテニンの増加が生じる。GSK−3インヒビターは、FRPの上昇したレベルによって引き起こされるWntシグナル伝達経路のFRP介在性拮抗作用を回避し、そして緑内障を罹患する個体におけるFRPの産生の増加から生じる排出抵抗の増加を打ち消す。
FRPの増加した発現はまた、色素性網膜炎(retinitis pigmentosa)(RP)を有するヒトドナーからの網膜において検出される。RPは、光レセプターに作用し、そして失明を引き起こす変性疾患のファミリーである。FRPは、インビトロのニューロンにおいてアポトーシスを刺激するので、上昇したFRPの存在は、Wntシグナル伝達のFRP介在性分解が、網膜変性に関連し得ることを示唆する。緑内障は、網膜神経節細胞の選択的損失であって、光レセプター細胞の選択的損失ではないが、FRPの上昇した発現か、またはGSK−3介在経路により支配される他の機構によって、媒介される毒性は、緑内障における網膜神経節細胞の損失に寄与し得る。それゆえに、GSK−3インヒビターは、網膜神経節の損失を処置し、そして房水排出を増化させることによって、眼内圧をまた低下させる。
理論には束縛されないが、本発明者らは、GSK−3の阻害は、正常または上昇した眼内圧(IOP)を低下および制御し、そして緑内障性視神経障害を処置すると考える。GSK−3インヒビターとして作用する化合物は、周知であり、主に、糖尿病に関連する疾患または状態、痴呆症(例えば、アルツハイマー病および躁鬱病)に対して種々の有用性を示す。米国特許第6,057,117号は、糖尿病密剤を含むGSK−3活性によって媒介される疾患の処置のための、GSK−3選択的インヒビターの使用を開示する。WO 00/38675は、GSK−3の阻害の必要性と関連する状態(例えば、糖尿病、糖尿病に関連する状態、アルツハイマー病のような痴呆症を含む慢性神経変性状態、躁鬱病、感情障害(例えば、統合失調症)、神経外傷疾患(例えば、急性発作)、抜け毛および癌)の処置の方法を開示する。WO 00/21927は、糖尿病、痴呆症(例えば、アルツハイマー病および躁鬱病)の処置のためのGSK−3インヒビターである特定のピロール−2,5−ジオン誘導体を開示する。WO 01/56567は、GSK−3インヒビターとしての2,4−ジアミノ(dimaino)チアゾール誘導体およびそれらの使用を記載し、WO 01/49709は、GSK−3ペプチドインヒビターを記載し、WO 01/47533は、種々の疾患の処置のための修飾方法の開発を開示する。WO 01/41768は、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、糖尿病、炎症性病理および癌を処置するための、サイクリン依存性キナーゼ、GSK−3βおよびカゼインキナーゼ1の阻害のためのヒメニアルディシン(hymenialdisine)または誘導体の使用を開示する。WO 01/37819は、GSK−3βを阻害する医薬の製造のためのインジルビン(indirubine)誘導体の使用を開示する。
特定のポーロン(paullone)アナログは、GSK−3インヒビターであると報告されている(Leostら、2000年)。これらの化合物は、研究における有用性および、試験変性障害および増殖性障害の可能な処置を提唱した。
3−アニリノ−4−アリールマレイミドが、GSK−3の、強力かつ選択的なインヒビターであると報告されている(Smithら、2001年)。
ヒメニアルディシンは、GSK−3インヒビターである。このGSK−3インヒビターは、神経変性障害の処置において可能性を有すると示唆された(Thunnissenら、2000年)。
タンパク質キナーゼCインヒビターGF1092およびRo 31−8220は、GSK−3インヒビターであると報告されている(Tavareら、1999年)。
インジルビンは、GSK−3を阻害する(Garnierら、2001年)。神経変性障害の処置としてのインジルビンの使用のための可能性のある適用が、開示された。
GSK−3インヒビター(SB−415286およびSB216763)は、低下したホスファチジルイノシトール経路活性により誘導された死から、培養物中における中枢ニューロン増殖および末梢神経ニューロン増殖の両方を保護した(Crossら、2000年)。
正常または上昇した眼内圧(IOP)を低下および制御し、ならびに緑内障を処置するためのこれらの化合物を使用は、開示されていない。
1つの好ましい実施形態において、本発明の方法における使用のための化合物は、以下に規定される化合物から選択される:WO 00/21927、EP 470490、WO 93/18766、WO 93/18765、EP 397060、WO 98/11103、WO 98/11102、WO 98/04552、WO 98/04551、DE 4243321、DE 4005970、DE 3914764、WO 96/04906、WO 95/07910、DE 4217964、US 5856517、US 5891901、WO 99/42100、EP 328026、EP 384349、EP 540956、DE 4005969、またはEP 508792。
好ましい化合物は、以下の式:
R3は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、−SR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−CN、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、C1〜7シクロアルキル、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜6アルキル、(非)置換フェニルである。
好ましくは、
R1は、A、Bであり;R2は、B、Cであり;
R3は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜3アルキルである。
R1は、A、Bであり;R2は、B、Cであり;
R3は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−NR6R7、C1〜6アルキル−OR6、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;
R4は、H、または1以上の置換基C1〜6アルキル、(非)置換フェニル、−OR6、ハロゲン、(非)置換フェノキシ、−NO2、C1〜6アルキル−NR6R7、−NR6R7、(非)置換ヘテロシクリル、−C(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)2R5、C1〜6アルキルC(O)NR6R7であり;かつ
R5、R6、R7は、H、C1〜3アルキルである。
本発明の方法における使用のための最も好ましい化合物としては、以下:
3−(1−[3−アミノプロピル]−3−インドイル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンおよび3−(1−[3−ヒドロキシプロピル]−3−インドイル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオン、が挙げられる。
3−(1−[3−アミノプロピル]−3−インドイル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオンおよび3−(1−[3−ヒドロキシプロピル]−3−インドイル)−4−(2−クロロフェニル)ピロール−2,5−ジオン、が挙げられる。
他の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、WO 01/37819において規定されるようなインジルビンアナログ類から選択される。一般的に好ましい化合物としては、インジルビン、5−ヨード−インジルビン−3’モノオキシム、5−(ヒドロキシエチルスルホンアミド)インジルビン、インジルビン−3’−モノオキシム、5−(メチル)スルホンアミドインジルビン、および5−(ジメチル)スルホンアミドインジルビンが挙げられる。
本発明のさらなる実施形態としては、WO 01/37819において規定される2,4−ジアミノチアゾールアナログ類から選択される化合物の使用が挙げられる。好ましい化合物としては、以下:
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)プロパン(prpan)−1−オン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ナフタレン−2−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−ブロモフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−クロロ−3−メチルフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−プロピルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジニル−4−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−3−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)エタノン、
[4−アミノ−2(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]メタノン、
[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]フェニルメタノン、
[4−アミノ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリジン−3−イルメタノン、
3−[4−アミノ−5(ピリジン−3−カルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]酪酸エチルエステル、
[4−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
および、
(4−アミノ−2−エチルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
が挙げられる。
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)プロパン(prpan)−1−オン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−フルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ナフタレン−2−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−ブロモフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]シクロプロピルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(3−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−メトキシフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(4−クロロ−3−メチルフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−プロピルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)ピリジニル−4−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−2−イル−メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)チオフェン−3−イルメタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン、
(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン、
1−(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾール−5−イル)エタノン、
[4−アミノ−2(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]メタノン、
[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル]フェニルメタノン、
[4−アミノ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)チアゾール−5−イル]ピリジン−3−イルメタノン、
3−[4−アミノ−5(ピリジン−3−カルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]酪酸エチルエステル、
[4−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
[4−アミノ−2−(4−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル]−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノン、
および、
(4−アミノ−2−エチルアミノチアゾール−5−イル)フェニルメタノン、
が挙げられる。
さらに別の実施形態において、WO 01/09106において規定される1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体またはアナログから選択される化合物が、本発明の方法において有用である。好ましい1,2,4−トリアゾール−カルボン酸誘導体としては、以下:
3−アミノ−5−アニリノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸フェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−1−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−(5−クロロ−2−メチルアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−クロロベンゾイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−ナフトイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−((3−ベンゾイル)ベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−ビフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−チエニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−フェニルチオアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(2−ナフチルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(フェノキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−シクロヘキシルカルボニル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−フェニルアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ニコチニル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−アセチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−インドリルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フルオロフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(シクロペンタ−2−エニル)アセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルブチロイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3,3−ジフェニルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸4−ビフェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−フェノキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(1−ナフチル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−(4−メトキシアニリノ)−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド、および
3,5−ジアミノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
が挙げられる。
3−アミノ−5−アニリノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1−(3−trans−(2−フリルアクリロイル))1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸フェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−1−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
3−アミノ−5−(5−クロロ−2−メチルアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−クロロベンゾイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−ナフトイル)1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フェニルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−((3−ベンゾイル)ベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−ビフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(2−チエニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−フェニルチオアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(2−ナフチルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(フェノキシベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−シクロヘキシルカルボニル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−フェニルアセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ニコチニル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3,5−ジクロロベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−アセチルベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−インドリルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(4−フルオロフェニルアセチル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−2−(シクロペンタ−2−エニル)アセチル−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3−ベンゾイルブチロイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−(3−クロロアニリノ)−2−(3,3−ジフェニルプロパノイル)−1,2,4−トリアゾール、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸4−ビフェニルアミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−フェノキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(1−ナフチル)アミド、
3−アミノ−5−アニリノ−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド、
3−アミノ−5−(4−メトキシアニリノ)−1,2,4−トリアゾール−2−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド、および
3,5−ジアミノ−2−ベンゾイル−1,2,4−トリアゾール、
が挙げられる。
WO 01/41768において規定されるヒメニアルディシンまたは誘導体もしくはアナログはまた、本発明の特定の実施形態において有用であり得る。このような好ましい化合物としては、以下:
ヒメニアルディシン(4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン)、
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、および
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−3−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、
が挙げられる。
ヒメニアルディシン(4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン)、
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、および
4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−3−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ(2,3−c)アゼピン−8−オン、
が挙げられる。
本発明の他の実施形態としては、本発明の方法における、9−ニトロポーロン、9−ブロモポーロン、9−クロロポーロン、および9−ブロモ−12−メトキシカルボニルメチルポーロンを含むポーロンアナログの使用が挙げられる。
本発明の化合物は、眼への送達(例えば、局所的に、眼房内に、または移植物を介して)のための、種々の型の眼用処方物へ組み込まれ得る。化合物は、好ましくは、眼への送達のための、局所的な目の処方物へ組み込まれる。化合物は、水性滅菌眼用懸濁物または溶液を形成するために、眼科学的に受容可能な保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と合わせられ得る。眼用溶液処方物は、生理学的に受容可能な等張水性緩衝剤へ化合物を溶解させることによって、調製され得る。さらに、眼用溶液は、化合物の溶解を補助するための眼科学的に受容可能な界面活性剤を含み得る。さらに、眼用溶液は、結膜嚢における処方物の保持を改善するために、粘度を増大させるための薬剤(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど)を含み得る。ゲル化剤がまた、使用され得、これらとしては、ゲランゴムおよびキサンタンゴムが挙げられるが、これらに限定されない。滅菌眼用軟膏処方物を調製するために、活性成分が、適切なビヒクル(例えば、鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリン)中で保存剤と合わせられる。滅菌眼用ゲル処方物は、類似の眼用調製物に関する公開された処方に従い、例えば、カルボポール−974など(類似の眼用調製物のための公開された処方物に従って)の組み合わせから調製される親水性基剤中に化合物を懸濁することによって調製され得る;保存剤および張力剤が、組み込まれ得る。
化合物は、好ましくは、約4〜8のpHを有する局所的な眼用懸濁液または眼用溶液として処方される。各個体についての特定の投薬レジメンの確立は、医師の裁量に委ねられる。化合物は、通常、これらの処方物に0.01重量%〜5重量%の量で含まれるが、好ましくは、0.05重量%〜2重量%の量、そして最も好ましくは、0.1重量%〜1.0重量%の量で含まれる。投薬形態は、溶液、懸濁マイクロエマルジョンであり得る。従って、局所的な呈示について、熟練した医師の裁量に従って、これらの処方物の1〜2滴が、1日に1〜4回、眼の表面に送達される。
化合物はまた、緑内障を処置するための他の薬剤(例えば、これらに限定されないが、β−遮断薬、プロスタグランジン、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、α2アゴニスト、縮瞳薬、および神経保護剤)と合わせて使用され得る。
以下の実施例は、本発明の局面を実施する際に本発明者によって使用される技術の代表的なものである。これらの技術は、本発明の実施に好ましい例示的な実施形態であるが、本発明の開示において、当業者は、多数の変更が、本発明の精神および意図する範囲を逸脱することなくなされ得ると認識することが理解されるべきである。
(実施例1)
(GSK−3阻害)
GSK−3阻害は、WO 00/38675において記載される方法によってアッセイし得る。化合物を、グリコゲンシンターゼのリン酸化部位についてのペプチド配列由来のビオチン化ペプチドのリン酸化を阻害するそれらの能力について評価する。Biot−KYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(SP)EDEEEを、基質ペプチドとして使用し、ここで、(SP)は、予めリン酸化されたセリンであり、そしてSは、GSK−3特異的リン酸化についての3つの共通リン酸化部位である。0.01%のTween−20、5%のグリセロール、7.5mMの2−メルカプトエタノール、10mMの酢酸マグネシウム、8μMの基質ペプチド、10μMの[γ−33P]−ATPを含む、pH7.0のMOPS緩衝液中のGSK−3キナーゼ(最終濃度が10nM)およびインヒビターを、室温で1時間インキュベートする。この反応を、ストレプトアビジン(Strepavidin)コーティングされたSPAビーズを含むmMのEDTA水溶液の添加によって停止させる。遠心分離に続いて、放射活性をβシンチレーションカウンターを使用してカウントする。
(GSK−3阻害)
GSK−3阻害は、WO 00/38675において記載される方法によってアッセイし得る。化合物を、グリコゲンシンターゼのリン酸化部位についてのペプチド配列由来のビオチン化ペプチドのリン酸化を阻害するそれらの能力について評価する。Biot−KYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(SP)EDEEEを、基質ペプチドとして使用し、ここで、(SP)は、予めリン酸化されたセリンであり、そしてSは、GSK−3特異的リン酸化についての3つの共通リン酸化部位である。0.01%のTween−20、5%のグリセロール、7.5mMの2−メルカプトエタノール、10mMの酢酸マグネシウム、8μMの基質ペプチド、10μMの[γ−33P]−ATPを含む、pH7.0のMOPS緩衝液中のGSK−3キナーゼ(最終濃度が10nM)およびインヒビターを、室温で1時間インキュベートする。この反応を、ストレプトアビジン(Strepavidin)コーティングされたSPAビーズを含むmMのEDTA水溶液の添加によって停止させる。遠心分離に続いて、放射活性をβシンチレーションカウンターを使用してカウントする。
(実施例2)
(FRPの阻害は、灌流適用された前方セグメントにおいて、排出量およびβ−カテニンレベルにおける低下を誘導した)
ヒト前眼房に、Dulbeccoの改変Eagle培地(DMEM)を11mmHgの定常圧力で灌流させる。各眼の排出量は、特定期間でその貯留物を計量することによって測定する。安定化期間後、眼に、ビヒクルまたはFRP−1(10μg/ml)のいずれかを灌流させ、そして、それらの排出量を、2〜5日間モニターする。FRP−1の灌流によって、水性体液排出における減少を引き起こした。インヒビターを加え、そして前方セグメントを、2〜4日間灌流させた。排出量は、特定期間でその貯留物を計量することによって測定する。
(FRPの阻害は、灌流適用された前方セグメントにおいて、排出量およびβ−カテニンレベルにおける低下を誘導した)
ヒト前眼房に、Dulbeccoの改変Eagle培地(DMEM)を11mmHgの定常圧力で灌流させる。各眼の排出量は、特定期間でその貯留物を計量することによって測定する。安定化期間後、眼に、ビヒクルまたはFRP−1(10μg/ml)のいずれかを灌流させ、そして、それらの排出量を、2〜5日間モニターする。FRP−1の灌流によって、水性体液排出における減少を引き起こした。インヒビターを加え、そして前方セグメントを、2〜4日間灌流させた。排出量は、特定期間でその貯留物を計量することによって測定する。
(参考文献)
以下の参考文献は、これらが、本明細書で示されるものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する範囲で、本明細書で参考として具体的に援用される。
以下の参考文献は、これらが、本明細書で示されるものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する範囲で、本明細書で参考として具体的に援用される。
(特許文献)
DE 3914764
DE 4005969
DE 4005970
DE 4217964
DE 4243321
EP 328026
EP 384349
EP 397060
EP 470490
EP 508792
EP 540956
米国特許第5,856,517号
米国特許第5,891,901号
米国特許第6,057,117号
WO 93/18765
WO 93/18766
WO 95/07910
WO 96/04906
WO 98/04551
WO 98/04552
WO 98/11102
WO 98/11103
WO 99/42100
WO 00/21927
WO 00/38675
WO 01/09106
WO 01/37819
WO 01/41768
WO 01/47533
WO 01/49709
WO 01/56567
(非特許文献)
Baficoら、J.BIOL.CHEM.、274(23):16180〜16187(1999)
Leostら、EUR.J.BIOCHEM.、267:5983〜5994(2001)
Smithら、BIOORGANIC & MED.CHEM.LETTERS、11:635〜639(2001)
Thunnissenら、CHEM.& BIO.、7:51〜63(2000)
Tavareら、FEBS LETTERS、460:433〜436(1999)
Crossら、J.NEUROCHEM.、77:94〜102(2001)
Coglanら、CHEM.& BIO.、7(10):793〜803(2000)
Garnierら、J.BIOL.CHEM.、276(1):251〜260(2001)
DE 3914764
DE 4005969
DE 4005970
DE 4217964
DE 4243321
EP 328026
EP 384349
EP 397060
EP 470490
EP 508792
EP 540956
米国特許第5,856,517号
米国特許第5,891,901号
米国特許第6,057,117号
WO 93/18765
WO 93/18766
WO 95/07910
WO 96/04906
WO 98/04551
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WO 00/38675
WO 01/09106
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WO 01/41768
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WO 01/49709
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(非特許文献)
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Smithら、BIOORGANIC & MED.CHEM.LETTERS、11:635〜639(2001)
Thunnissenら、CHEM.& BIO.、7:51〜63(2000)
Tavareら、FEBS LETTERS、460:433〜436(1999)
Crossら、J.NEUROCHEM.、77:94〜102(2001)
Coglanら、CHEM.& BIO.、7(10):793〜803(2000)
Garnierら、J.BIOL.CHEM.、276(1):251〜260(2001)
Claims (1)
- 緑内障性視神経障害を処置するための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリア中に少なくとも1つのグリコゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)インヒビターを含む治療有効量の組成物を包含する、薬学的組成物。
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US20050222127A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Alcon, Inc. | Use of Rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance |
WO2005107465A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Bayer Cropscience Gmbh | Plant growth regulation |
WO2006089874A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Gpc Biotech Ag | Benzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-6-ones |
BRPI0609206A2 (pt) * | 2005-03-11 | 2010-03-02 | Alcon Inc | inibiÇço mediada por rnai de proteÍna relacionada frizzled-1 para tratamento de glaucoma |
US20080207594A1 (en) | 2005-05-04 | 2008-08-28 | Davelogen Aktiengesellschaft | Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders |
EP1757607A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-02-28 | Molisa GmbH | N5-substituted benzo¬2,3|azepino¬4,5-b|indol-6-ones for treating tropical diseases |
WO2007030680A2 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Triazole derivatives useful as axl inhibitors |
JP2009541219A (ja) * | 2006-06-12 | 2009-11-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧治療のための眼科組成物 |
CA2710043C (en) | 2006-12-29 | 2016-02-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors |
DK2078010T3 (da) | 2006-12-29 | 2014-04-28 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Polycyklisk heteroaryl-substituerede triazoler, der er anvendelige som axl-hæmmere |
EP2074115B1 (en) | 2006-12-29 | 2018-03-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors |
PL2114955T3 (pl) | 2006-12-29 | 2013-06-28 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Triazole podstawione mostkowanym bicyklicznym arylem oraz mostkowanym bicyklicznym heteroarylem użyteczne jako inhibitory Axl |
US8906922B2 (en) | 2006-12-29 | 2014-12-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazoles useful as AXl inhibitors |
ES2424259T3 (es) | 2007-10-26 | 2013-09-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Triazoles sustituidos con arilo policíclico y heteroarilo policíclico, útiles como agentes inhibidores del Axl |
WO2010005876A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors |
US8431594B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-04-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as AXL inhibitors |
JP5858789B2 (ja) | 2009-01-16 | 2016-02-10 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 転移性癌の予防、治療、または管理のための併用療法に用いるためのaxl阻害薬 |
UA103918C2 (en) * | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
RU2456266C1 (ru) * | 2011-04-06 | 2012-07-20 | Максим Эдуардович Запольский | Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
US20160040247A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-11 | Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis, and tratment of cancer metastasis |
US10143703B2 (en) | 2014-01-02 | 2018-12-04 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treating ocular neovascularization |
CA2945263A1 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Christopher Rudd | Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity |
US11666777B2 (en) | 2014-05-12 | 2023-06-06 | Gholam A. Peyman | Photodynamic therapy technique for preventing damage to the fovea of the eye or another body portion of a patient |
US11045352B2 (en) | 2014-05-12 | 2021-06-29 | Gholam A. Peyman | Methods for treatment of dry eye and other acute or chronic inflammatory processes |
US11648261B2 (en) | 2014-05-12 | 2023-05-16 | Gholam A. Peyman | Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient |
US10925889B2 (en) | 2014-05-12 | 2021-02-23 | Gholam A. Peyman | Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient |
US10881503B2 (en) | 2014-05-12 | 2021-01-05 | Gholam A. Peyman | Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking |
US10583221B2 (en) | 2014-05-12 | 2020-03-10 | Gholam A. Peyman | Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking |
US11565023B2 (en) | 2014-05-12 | 2023-01-31 | Gholam A. Peyman | Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking |
US11338059B2 (en) | 2014-05-12 | 2022-05-24 | Gholam A. Peyman | Method of corneal and scleral inlay crosslinking and preservation |
TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
WO2019221959A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Peyman Gholam A | Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient |
US11707518B2 (en) | 2019-04-28 | 2023-07-25 | Gholam A. Peyman | Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient |
US20220112166A1 (en) * | 2020-10-13 | 2022-04-14 | Yale University | Selective JAK2 Pseudokinase Ligands and Methods of Use |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ280738B6 (cs) | 1988-02-10 | 1996-04-17 | F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft | Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi |
MC2096A1 (fr) | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
DE3914764A1 (de) | 1989-05-05 | 1990-11-08 | Goedecke Ag | Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
CA2015996C (en) | 1989-05-05 | 2001-08-28 | Hartmut Osswald | Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals |
DE4005969A1 (de) | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
DE4005970A1 (de) | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
CA2046801C (en) | 1990-08-07 | 2002-02-26 | Peter D. Davis | Substituted pyrroles |
EP0508792A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-10-14 | Schering Corporation | Anti-tumor and anti-psoriatic agents |
GB9123396D0 (en) | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of substituted maleimides |
ATE175873T1 (de) | 1992-03-20 | 1999-02-15 | Wellcome Found | Weitere indolderivate mit antiviraler wirkung |
AU3761393A (en) | 1992-03-20 | 1993-10-21 | Wellcome Foundation Limited, The | Indole derivatives with antiviral activity |
DE4217964A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
DE4243321A1 (de) | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Goedecke Ag | Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren |
GB9319297D0 (en) | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Indole derivatives |
GB9416467D0 (en) | 1994-08-13 | 1994-10-05 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
US5681854A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders |
US6057117A (en) | 1996-04-04 | 2000-05-02 | Chiron Corporation | Identification and use of selective inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
WO1997041854A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-11-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 and methods for identifying and using the same |
PE91498A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
PE91698A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
PE91598A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
SE9603283D0 (sv) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Astra Ab | New compounds |
SE9603285D0 (sv) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Astra Ab | New compounds |
WO1999007705A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-18 | The Regents Of The University Of California | Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases |
WO1999042100A1 (fr) | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Sagami Chemical Research Center | Inhibiteurs de la mort cellulaire |
ES2194468T3 (es) | 1998-05-29 | 2003-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Uso de derivados del bisindol indigoide para la fabricacion de un medicamento para inhibir quinasas dependientes de ciclinas. |
ATE284387T1 (de) * | 1998-10-08 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Plc | 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2- nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3) |
GB9828640D0 (en) | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
GB9918180D0 (en) | 1999-08-02 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
AU6593600A (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Rei Asakai | Drugs inhibiting cell death |
FR2801216A1 (fr) | 1999-11-23 | 2001-05-25 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives d'indirubine pour la fabrication de medicaments |
DE69912808T2 (de) * | 1999-12-08 | 2004-09-30 | Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) | Verwendung von Hymenialdisin und dessen Derivaten zur Herstellung therapeutischer Mittel |
EP1244461A2 (en) | 1999-12-23 | 2002-10-02 | The Ontario Cancer Institute | INHIBITION OF GSK-3$g(b) |
AU2625201A (en) | 2000-01-03 | 2001-07-16 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. | Glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
AU2001230026A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Novo-Nordisk A/S | 2,4-diaminothiazole derivatives |
CN1196797C (zh) * | 2000-02-29 | 2005-04-13 | 阿尔康公司 | 青光眼的诊断和治疗药物 |
EP1136482A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors |
AU2001248365A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-10-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives |
EP1136099A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-(Indolylalkylamino)pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors |
PT1674456E (pt) | 2001-09-21 | 2008-09-11 | Sanofi Aventis | Utilização de 2-fluoro-3-cetoésteres para preparar 3-fluoro- 6,7,8,9-tetra-hidro-4-h-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-onas |
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