TW201041580A - Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma - Google Patents

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TW201041580A TW099127943A TW99127943A TW201041580A TW 201041580 A TW201041580 A TW 201041580A TW 099127943 A TW099127943 A TW 099127943A TW 99127943 A TW99127943 A TW 99127943A TW 201041580 A TW201041580 A TW 201041580A
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Iok-Hou Pang
Peggy E Magnino
Loretta M Mcnatt
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Description

201041580 5 ❹ 10 15
G 20
六、發明說明： 【發"明所·眉之域^】 本發明係針對用於降低和控制正常或是升高之眼内 壓(IOP)以及·冶療青光眼的肝糖合成酶激酶_3之抑制劑。【先前技術3 被稱作為青光眼之疾病的癥狀係為，由於對於視神經 之不可逆的傷害所造成之視力功能的永久喪失，數種形態 或是功能上不同類型之青光眼的典型癥狀係為I0P升高， 其被認為與該疾病之病程在成因上係為相關，高眼壓係為 一種眼内壓升高的的狀態，但視力功能並未有明顯的喪 失；此類病患被認為具有可能發展為與青光眼有關之視力 喪失的高風險群，一些患有青光眼的視域喪失之病患具有 相對為低的眼内壓，該等被稱為正常眼壓性或是低眼壓性 青光眼的病患’亦可得益於用以降低和控制I〇p的藥劑， 設若青光眼或高眼壓可被早期發現，並且立即地以有效降 低升高之眼内壓的藥物來予以治療的話，視力功能的喪失 或是逐漸惡化通常可以被改善’經證實，可有效降低眼内 壓的藥物治療包括，可減少眼房水產生和增加其排出之流 暢性的藥劑兩者’此等治療一般係經由兩種可能路徑中之 一者[局部（直接使用於眼部）或是口服]來投藥。 以一些現存之青光眼的治療方法來治療一些病患時， 他們對此並沒有很好的反應’因此，對於其他可控制I〇p 之局部治療劑有所需求。C發明内容：J 3 201041580 、、田係針對GSK_3之抑制劑，其可被使用來治療於 & (包括人類)之青光目艮的視覺神經病變以及/或是 低和控制有關正f _眼壓性青純、高眼壓以及/或是青光 眼之IOP ’該等化合物被配製成適合局部輸送至眼睛的藥 學組成物。 、 【货^扼*冷式】 升高的眼内壓(I0P)常常為青光眼的指標 ，維持在不受 控制連續以及長期升高之I0P的狀態會造成視網膜的日 益化和視力功能的喪失，因此，為了減少青光眼之視網 10臈病變的潛在性和嚴重性，降低I0P常常為青紐病患之 治療的目標，曾經被指出的是’即使該等未表現出IOP升 高裎度的青光眼病患會受惠於用於降低和控制I0P的藥 劑，不幸地是，一些病患以某些現存之青光眼治療方法來 治療時，他們不會有良好反應。 15 Wnt蛋白質為包含一大族之結構性相關的配體，其活 化該專Wnt之ail息路徑。該等富利柔族(frizzie famjiy)之蛋 白質為此一路徑的關鍵成份，其係作為Wnt的細胞膜結合 式受體。該等富利柔蛋白質係為一七段橫跨膜式蛋白質 族，其具有N-端之細胞外之富含半胱氨酸的組域以及—細 20 胞質的羧酸端(carboxylate tail)。Wnt對於富利柔的結合開 啟了如瀑布般的連鎖事件，其中一者會導致GSK-3^^ 阻止务β-索烴素（β-catenin)之磷酸化许抑制~仵|, 4 -- I — β-索烴素之磷酸化導致其降解丄該Wnt路徑的活化係増 加未複合之β-索烴素於細胞内的濃度’未複合之β-索烴素 201041580 可以活化依賴於β-索烴素-Τ細胞因子/淋巴促進因子 (TCF/Lef)之基因轉錄。 5 ο 10 15 Ο 20 富利柔相關蛋白質（frizzle related protein ’ FRP)係為一 族富含半胱氨酸區域之分泌式蛋白質，FRP和該等富利柔 族之蛋白質係為同源但是缺少如該等富利柔蛋白質之跨膜 區段’該分泌式FRP藉由結合細胞外之Wnt且阻止其與富 利柔蛋白質相互作用，或是藉由與該富利柔之受體形成一 非功能的複合體，來拮抗該Wnt訊息路徑。Bafico et al. (1999)。 近來已發現，在數種青光眼的鞏膜小梁網細胞株中， 富利柔相關蛋白質(FRP)被差異性地表現，將frp_i灌注至 經由培養來維持之經灌注的人類眼球前區段，會造成流速 減少’以及在該睫狀體和該鞏膜小梁網（tmbecular meshwork, TM)中β-索烴素蛋白質位準的對應減少，於該 經培養之前區段中減少的流速係模擬了一種於完整眼睛中 對於排出之阻抗(增加眼内壓）的增進，該等結果顯示，於該 ΤΜ和睫狀體中有一活化的wm訊息路徑，且建議，此路 徑至少負責了經由該T Μ來維持排出的部分，並且藉此控 制ΙΟΡ。 二 因為β-索烴素於細胞内的位準至少部分地藉由其被 GSK-3之餐化峨_ ’ GSK_3 _卩制作料成未複合 之可溶性β·索烴素的增加，而與FRp的位準無關，g犯 抑制劑防止胸訊息路徑植p所調節之括抗作用（由FRp 升南的位準所引起)的發生，邱抗轉出之阻抗的增進， 5 201041580 其係起因於患有青光眼之患者中FRP之產生的增加。 於由具有色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa，RP)之 捐贈人的視網媒中，亦檢測到FRp增加的表現，Rp為一族 退化性疾病，其影響該光受體，並且造成眼睛失明，因為 5 FRP促使於活體外之神經元的細胞社；升高之FRp的存 在係建5義，FRP所調節之偏訊息的破壞可能涉及視網膜 的降解雖,、,：月光眼為視網膜之神經節細胞而非光受體 細胞的選擇性喪失，經由增加FRp之表現或是經由被一 GSK-3所調喊之路徑所控制的其他機制所調節的毒性可導 10 致青光眼之視網膜神經節細胞的喪失，因此，GSK-3抑制 劑可治療視網膜神經節的喪失，並且亦降低由增加眼房水 之排出所引起之眼内壓。 不受限於理論’本發明人相信，GSK-3的抑制作用將 會降低和控制正常或是升高的眼内壓(I〇P)，並且治療青光 15 眼的視覺神經病變；作為GSK-3抑制劑之化合物係為已 知，且已顯示出多種用途，原先為用於有關糖尿病之失調 或是病症、諸如阿茲罕默病（Alzheimer’s disease)的痴呆以 及躁鬱症(manic depression)，美國專利第6,〇57，117號揭露 GSK-3之選擇性抑制劑的用途，其用於為GSK-3活性所調 2〇 節之疾病（包括糖尿病）的治療；WO 00/38675係揭露有關 於為GSK-3抑制作用所需之病症的治療方法，諸如糖尿 病、有關糖尿病的病症、慢性神經退化性病症（包括諸如阿 兹罕默病之痴呆、躁營症、諸如精神分裂症（schizophrenia) 之情緒失調、諸如急性中風的神經外傷性失調、掉髮以及 201041580 癌症·，響oom927揭露-些,比哈_2,5二嗣之衍生物，其 係為用於治療糖尿病、諸如阿兹罕默病之痴呆和躁營症的 GSK-3抑制劑；WO 〇 1/56567福述作為GSK_3抑制劑之2,4_ -胺硫嗤衍生物和其等之用途；w〇 Q1/4謂9描述gsk_3 5之胜肽抑制劑；W〇 01/47533揭露各種疾病治療之調節策 略的發展；WO 01/41768揭露用於抑制周期素依賴性激酶 (cydin dependent ki職)之海美尼歐迪辛（hymen囊_) 或是衍生物的用途，用於治療諸如阿茲罕默病之神經退化 性失調、糖尿病、發炎以及癌症之GSK_3 P和酪蛋白激酶 10 1，W〇 G1/37819揭露用以製造可抑制GSK-3 β之藥物之鼓 玉紅素(indirubine)衍生物的用途。 一些保龍酮(paullones)之類似物已被發表（Le〇st et al 2000)為GSK-3抑制劑，該等化合物被提議為有用於神經退 化性和細胞增生失調之研究和可能的治療。 15 3_苯胺基_4-芳基馬來醯並胺已被發表為有效且選擇 性之 GSK-3 抑制劑（Smith et al. 2001)。 海美尼歐迪辛（Hymenialdisine)為一種GSK-3抑制 劑’其被建議為’具有治療神經退化性失調的潛力 (Thunnissen et al. 2000) 〇 2〇 該蛋白激酶C之抑制劑—GF1092和Ro 31-8220—已被 發表為 GSK-3 抑制劑（Tavare et al. 1999)。 彀玉紅素係抑制GSK-3 (Garnier et al· 2001)，一種作 為治療神經退化性失調之靛玉紅素之用途的可能應用被揭 露0 7 201041580 GSK-3抑制劑’ SB_415286以及§Β2ΐ6763，可保護生 長於培養基中之中樞和周圍神經元兩者免於因減少麟脂酿 肌醇(Ph〇Sphatidyl i刪lt〇1)路經活化所引起的死亡（c_ et al. 2000)= 5 將該等化合物用以降低和控制正常或升高的眼内壓 (IOP)且治療青光眼的用途未曾被揭露。 本發明係針對經由抑制GSK-3來治療青光眼 ，經過深 思熟慮後發現，任何抑制GSK-3之化合物將有用於本發明 的方法’本發明人預期任何揭露於W〇 00/38675 ; WO 10 00/21927 ； Coglan et al. 2000 ; Leost et al. 2001 ； Smith et al. 2001 ； Gamier et al. 2001 ； Cross et al. 2001 ； Thunnissen et al_ 2000 ; Tavare et al· 1999 (如上所討論者，在此將其等全 部併入作為參考）的化合物將會特別地有用。 在一較佳實施例中，於本發明之方法中使用的化合物 15 將被選自界定於 WO 00/21927、EP 470490、WO 93/18766、 WO 93/18765、EP 397060、WO 98/11103、WO 98/11102、 WO 98/04552、WO 98/0455卜 DE 424332卜 DE 4005970、 DE 3914764、W0 96/04906、W0 95/07910、DE 4217964、 US 5856517、US 58919(H、WO 99/42100、EP 328026、EP 20 384349、EP 540956、DE 4005969 或是 EP 508792 中的化合 物。 較佳的化合物係包括下列式中的化合物: 201041580
其中R1和R2獨立地為
R3為Η、C丨.6烷基、（未）經取代之苯基、（:U6烷基 -NR6R7、Ci—7 環烷基、C!_6 烷基-〇R6、Cl.6 烷基 C(0)2R5、 Ci-6 烷基 c(0)NR6R7 ; R4為Η、或是一或多個取代基·· Ck烷基 '(未)經取 10 代之苯基、-OR6、-SR6、鹵素、（未)經取代之苯氧基、_cn、 -N〇2、Cy烷基-NR6R7、-NR6R7、Cw環烷基、（未)經取代 之雜環基、-C(0)2R5、Cw烷基C(0)2R5、Cw烷基 C(0)NR6R7 ;以及 R5、R6、R7為Η、C!-6烷基、（未)經取代之笨基。 15 較佳地， R1 為 A、B ; R2 為 b、C ; R3 為 Η、C“6 烷基、Cy 烷基-NR6R7、Cw 烷基-〇r6、Γ ^1-6 烷基 C(0)2R5、Cm烷基 C(0)NR6R7 ; R4為H、或是一或多個取代基：Cl.6烷基、（未)經取代之笨 9 201041580 基、-OR6、鹵素、（未)經取代之苯氧基、-N02、Cm烷基 -NR6R7、-NR6R7、（未)經取代之雜環基、-C(0)2R5、Cm 烷 基 C(0)2R5、Q-6 烷基 C(0)NR6R7 ;以及 R5、R6、R7 為 Η、Cu 烷基。 5 用於本發明之方法中的最佳化合物包括： 3-(1-[3-胺丙基]-3-4111朶基)-4-(2-氯苯基)p比洛-2,5-二嗣和 3-(1-[3-羥丙基]-3-吲哚基)-4-(2-氯苯基)吡咯-2,5-二酮。 在其他的實施例中，用於本發明之方法的化合物將選 自界定於WO 01/37819中的靛玉紅素類似物，通常之較佳 10 化合物包括靛玉紅素、5-碘-靛玉紅素-3’一肟、5-(羥基乙基 磺醯胺）靛玉紅素、靛玉紅素-3’-一肟、5-(甲基)磺醯胺靛玉 紅素和5-(二甲基)磺醯胺靛玉紅素。 本發明之其他實施例包括選自界定於WO 01/37819中 之2,4-二胺硫α坐類似物之化合物的使用，較佳之化合物包 15 括： (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)環丙基甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-氟苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基）苯基甲酮， (4-胺-2-本基胺硫0坐-5-基比0定-3-基甲嗣， 20 1-(4-胺-2-苯基胺硫β圭-5-基）丙-1 -嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-3,4-二氟苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫峻-5-基)-3-鼠苯基）甲綱， (4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基）蔡-2-基甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)聯苯-4-基甲嗣’ 10 201041580 5 Ο 10 15 Ο 20 4-胺-2-本基胺硫11坐-5-基)-(3-苯甲乳基苯基）甲晒， [4-胺-2-(4->臭苯基胺)硫β坐-5-基]環丙基甲嗣， (4-胺-2-本基胺硫0圭-5-基)-3,4-二氣苯基）曱嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2-甲氧基苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基H3-甲氧基苯基）曱酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-甲氧基苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-氯-3-甲基苯基）甲酮， (4-胺-2 -丙基胺硫β坐-5-基)π比D定-3-基-甲嗣5 (4-胺-2-本基胺硫α坐-5-基)π比α定-2-基-甲嗣， (4-胺-2-本基胺硫〇坐-5-基)-0比。定基-4-基-甲嗣， (4-胺-2-本基胺硫。坐-5-基)1¾吩-2-基-甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)噻吩-3-基甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2,6-二氟苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2,6-二氯苯基）甲酮， 1-(4-胺-2-笨基胺硫α坐-5-基）乙嗣5 [4-胺-2(β比^定-3-基胺)硫哇-5-基]甲嗣， [4-胺-2-(吡啶-3-基胺)硫唑-5-基]苯基甲酮， [4-胺-2-(3-曱氧基丙基胺)硫唑-5-基]吡啶-3-基甲酮， 3-[4-胺-5(吡啶-3-羰基)硫唑-2-基胺]丁酸乙酯 [4-胺-2-(3，4-二氯苯基胺）硫唑-5-基]-(3-苯甲氧基苯基）甲 _， [4-胺-2-(4-氯苯基胺）硫唑-5-基]-(3-苯甲氧基苯基）甲酮， 以及 11 201041580 (4-胺-2-乙胺硫唑-5-基）苯基甲酮。 在另一個實施例中，選自界定於W〇 01/09106中之 1，2,4-二唑-羧酸衍生物或是類似物的化合物將可用於本發 明之方法’較佳之1，2,4_三唑_羧酸衍生物包括： 3-胺苯胺基-2-苯甲酿基_1，2,4_三〇坐， 3一胺-5-苯胺基-2-(3,4-亞甲二氧基苯甲醯基卜丨又冬三唑， 3 一胺-5-苯胺基-2-(3-反-(2-吱喃基丙烯醯基）丨#-三唑， 3 一胺-5-苯胺基-1-(3-反-(2-吱喃基丙烯醯基队之，三唑， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑_2_羧酸苯基醯胺， 3 一胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸環己基醯胺， 1〇 3 一胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-i_羧酸環己基醯胺， 3一胺-5-(5-氣-2-甲基苯胺基)_2_苯甲醯基_ι,2,4-三唾， 3-胺_5-苯胺基-2-(4-氣苯甲醯基）ι 2,4-三嗤， 3一胺苯胺基-2-(2-萘甲醯基）1,2,4-三峻， 3-胺_5-苯胺基-2-(3-漠苯甲醯基)-i，2,4-三。坐， 15 ^ 3一胺苯胺基-2-(4-苯基笨甲醯基)_ι,2,4-三唾， 3-胺_5-苯胺基-2-(4-三氣甲基苯甲醢基)_ι,2,4-三嗤， 3-胺-5-苯胺基-2-((3-苯甲醯基)苯甲醯基)_ι,2,4-三唑， 胺_5-苯胺基-2-(4-聯苯基乙酿基)_ΐ，2,4·三峻， 3一胺-5-苯胺基-2-(2-咖啡因基乙醯基)-1,2,4-三唑， 2〇 1胺_5-(3_氣苯胺基)-2-苯基硫乙醢基-1，2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氣苯胺基)-2-(2-萘基乙醯基)-i，2,4-三0坐， 3一胺-5-苯胺基-2-(苯氧基苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氣苯胺基)-2-苯甲醯基)-1，2,4-三唑， 12 201041580 3-胺-5·苯胺基-2-壞己基基 1，2,4-三。坐， 3-胺-5-苯胺基-2-苯基乙酿基-1，2,4-三吐， 3-胺-5 -苯胺基-2-(3-尼古丁基)_ 1，2,4·三哇， 3-胺-5-苯胺基-2-(3，5-—氣本甲酿基)-1，2,4-三〇坐， 5 3·胺-5-苯胺基-2-(4-乙酿基苯甲酿基)_l，2,4-三σ坐， 3·胺-5-苯胺基-2-(3-吲嵘基乙醯基)·1，2,4-三唑， 3_胺-5·苯胺基-2_(4-氟苯基乙醯基)-1，2,4_三唑， 3-胺-5-苯胺基·2-(3-溴苯甲醯基)·1，2,4-三唑， 〇 3-胺-5-(3-氣苯胺基)-2-(3-苯甲醯基丙酿基)_ι，2,4-三峻， 10 3-胺-5-苯胺基-2-(環戍-2-稀基）乙酿基·1，2,4-三《坐， 3_胺_5-(3-氣苯胺基)-2-(3-苯曱酿基丁酿基)-ΐ，2,4-三0垒， ' 3-胺-5·(3-氣苯胺基)-2-(3,3-二苯基丙酿基)-1，2,4-三〇坐， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-2-羧酸4-聯苯基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑·2_羧酸(4-苯氧基苯基)醯胺， 15 3_胺-5-苯胺基_1，2,4_三吐-2_叛酸(4-漠-2-曱基苯基)酿胺， 3-胺-5_苯胺基-1，2,4-三唑-2-羧酸（1-萘基)醯胺， Ο 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-2-羧酸(3-甲氧基苯基)醯胺， 3-胺-5-(4-甲氧基苯胺基)-1,2,4-三唑-2-羧酸(4-氣笨基）醯 胺，以及 20 3,5-二胺2-苯甲醯基-1,2,4-三唑。 界定於 WO 01/41768 中之海美尼歐迪辛 (Hymenialdisine)或衍生物或類似物亦可用於本發明之一些 實施例中，較佳的此類化合物包括： 海美尼歐迪辛(4-(2-胺-4-酮基-2-咪唑啉-5-亞基)-4,5,6,7-四 13 201041580 氫吡咯(2,3-c)氮口平8-辆i)， 4-(2-胺销基·2_咪蛛^基)—2喜4,5， (2,3-c)氮口平8-酮，以及 旧11比嘻 (4-(2-胺 _4 捕·2,蛛5別)—3务4,5， (2,3-c)氮口平8-_。 w風比咯 於本發明之方法中，本發明之實施例包括 物的❹，包括關似 9-溴保龍酮、9_氣 以及Μ·12·甲氧基縣甲基保龍酮。 細， 10 15 20 本發明之化合物可被糝人至用於輸送至眼之不同型 式的眼用配方（例如，局部、ΒΡ ή 眼房内或透過植體植入），哕 4化合物係較佳地被摻入於 該 Ρ眼用配方來輸送至眼，該 ρ口物可與眼科學上可接受之保藏劑、界面活 性促進劑、滲透促進劑、緩_、氣化鈉和水心，^ 水性、無菌之眼用懸浮液或是溶液；眼用溶液㈣ ^ 種化合物溶解於—種生理上可接受之等滲透壓 的水性緩衝溶液而予以製備. ^„ , ’丹考’該眼用溶液可包括一 種眼科學上可接受之界面活性劑， 此外，該眼用溶液可含有_種# 〜解該化合物； 纖維素、經基乙基纖維素、輯^加劑，諸如減甲基 維素、聚乙稀t各酮或是其等^甲基纖維素、甲基纖 中之配方的保持性;凝膠劑亦=’俾以改善結膜囊 明膠及黃膠；為了要製備錢眼用其包括但不限於 係與一種保藏劑結合於-種適\ =配方’該活性成分 液體羊毛脂或或是白軟石壤，無中’諸如’礦物油、 …、菌目艮用凝膠配方可藉由將 14 201041580 該化合物懸浮於一種親水基劑中來予以製備，該親水基劑 係依據已公開之類似眼用製備配方，由例如卡巴普 -974(carbopol-974)或是其相似物之組合來予以製備；保藏 劑和張力劑可被摻入。 5 Ο 10 15 Ο 20 該等化合物係較佳地配成約4至8之pH值的局部眼 用懸浮液或是溶液，對於每一個體所服用之特定劑量的確 立則交由臨床醫師判斷。該等化合物正常地以〇 〇1%至5% 重量比含於該等配方中，但是較佳地為0.05%至2%重量 比，且最佳地為0.1至1·〇%重量比；該劑量的形式可為一 種溶液、懸浮液、微乳液(microemulsi〇n);因此依據臨床 醫師之判斷，供局部用藥為每日i至4次，每次輸送1至2 滴該等配方於眼球表面。 忒等化合物亦可與用於治療青光眼的其他藥劑組合 使用諸如但*限於|3_遮斷劑、前列腺素類、碳酸脫水酶 抑制劑、α2同效劑、縮瞳劑和神經保護劑(neur〇pr〇tect祕)。 本發明者為了完成轉明之態樣以下述的實例作為 ^專技術手段的代表，應可是，該等技術手段為 =本發明之例示性的較佳實關，基於目 習此藝者將認知到，在不違背本發明的精神=内 的範圍之下’可進行报多的修飾。 預期 GSK-3抑制作用 GSK-3的抑制作用 可經由插塊於WO 00/38675 中的方法來 15 201041580 予以分析，化合物被評估以其等對於抑制一種生物素化胜 肽(biotinylated peptide)之璘酸化的能力，該生物素化胜肽 係由得自於肝糖合成酶之填酸化位址胜肽序列， Biot-KYRRAAVPP各PSLSRHSPHQ(SP)EDEEE 係被使用來 5 作為受質胜肽，其中之(SP)為一經磷酸化的絲氨酸，而S 則為三個GSK-3之特定磷酸化的共有磷酸化位址，配製於 一種pH 7.0之MOPS緩衝溶液(其中包含Tween-20 0.01%、 甘油5%、2-巯基乙醇7.5111]^、乙酸鎂1〇111^1)中的081(：-3 激酶（最終濃度為1〇ηΜ)、8 μΜ之受質胜肽、1〇 μΜ之 ίο [γ-33Ρ]-ΑΤΡ以及抑制劑，於室溫下反應歷時i小時，藉由 加入一種包含以鏈黴親和素塗覆之SPA玻璃珠(Strepavidin coated SPA beads)之水性mM EDTA溶液停止該反應，接著 使用一 β閃爍計數器（beta scintillation counter)來計算離心 放射性強度(centrifugation radioactivity)。 15 實例2 於經灌注之前區段中由FRP所引起之排出率降低的抑制作 用和於經灌注弋前匠K巾之_索烴素的位準 在一為llmmHg之怪壓下，以杜別克（Dulbecco)改質鷹氏培養 20 基（DMEM)灌注人類眼球前區段，經由在指定期間稱其貯量的 重量，來測量每一眼之排出率，在一穩定期之後，以載劑或是 FRP-K10 μ8/ηι1)灌注該等眼球，且監測其等之排出率歷時2·5 天，FRP-1的灌/主使得眼房水之排出降低，加入抑制劑，且灌注 該前區段歷時另外的2-4天，經由在指定期間稱其貯量的重量， 16 201041580 來測量每一眼之排出率。 實例3 組成成分 數量(wt %) 實例1的化合物 0.01 -2% ** 羥基丙基甲基纖維素 0.5% 二驗基填酸納（無水） 0.2% 氣化納 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% [Disodium EDTA (Edetate disodium)] 玻利索貝 80 (Polysorbate 80) 0.05% 氣化苄烧鏘 （Benzalkonium chloride) 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3 — 7.4 純水 適量加至100% 〇 實例4 組成成分 數量(wt %) 實例1之化合物 0.01 -2% 甲基纖維素 4.0% 二驗基磷酸納（無水） 0.2% 氣化鈉 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 17 201041580 玻利索貝80 0.05% 氯化节烷鏘 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3 — 7.4 純水 適量加至100% 實例5 組成成分 數量（wt %) 實例1之化合物 0.01 -2% 瓜爾立膠(Guar gum) 0.4- 6.0% 二鹼基磷酸鈉（無水） 0.2% 氯化鈉 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氣化节烷鑕 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3 — 7.4 純水 適量加至100% 實例6 組成成分 Amount (wt %) 實例1之化合物 0.01 - 2% 白軟石蠟及礦物油及羊毛脂 軟膏稠度 二驗基填酸納（無水） 0.2% 氯化鈉 0.5% 18 201041580 二鈉(艾 二鈉) 玻?貝80 〜 ~~ ------ 氣化卞院鑽 氫氧化鈉/鹽酸 0.01% 0.05% 0.01%~~ ' 調整pH至7.3 -7.4 Ο 5 10 〇 15 所有在此揭露和請求的組成物及/或方法可在不從事過 多實驗下’基於本發明之揭露内容來製造和進行，雖然本 發明之組成物和方法6經讀佳實關來料描述，顯然 j ’對熟習此藝者而言，在未麟本發明之概念、精神和 她圍下’很多變化可以應用於在此所描述之組成物及/或方 法和該方法之步驟以及該等步驟之順序，更特別地是，顯 然某些在化學和結構上皆相__可取代在此所描述之 藥劑’俾以達到相似的結果，此等為熟習此藝者所睁解的 取代和修飾被認為是落糾職巾請專利範圍中所界― 本發明的精神'範圍和概念之中。 |疋之 【參考文獻】 下列的參考文獻係提供例示用之方法或是其他的詳細 =明以補充在此所揭示者，在此被特定併人以作為參考資 專利 DE 3914764 DE 4005969 DE 4005970 DE 4217964 19 201041580 DE 4243321 EP 328026 EP 384349 EP 397060 5 EP 470490 EP 508792 EP 540956 美國專利第5,856,517號 美國專利第5,891,901號 10 美國專利第6,057,117號 WO 93/18765 WO 93/18766 WO 95/07910 WO 96/04906 15 WO 98/04551 WO 98/04552 WO 98/11102 WO 98/11103 WO 99/42100 20 WO 00/21927 WO 00/38675 WO 01/09106 WO 01/37819 WO 01/41768 20 201041580 WO 01/47533 WO 01/49709 WO 01/56567 5 其他參考文獻
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Coglan et al.，chem. & bio·, 7(10):793-803 (2000)
Gamier et al., J. biol. chem., 276(1):251-260 (2001) 15 【圖式簡單說明】 無 〇 【主要元件符號說明】 無 21

Claims (1)

  1. 201041580 七、申請專利範圍： 人種用以治療青光眼視覺神經病變的藥學組成物，其包 於藥學上可接受的载劑中之至少一種治療有效量的 肝糖合成崎激峰_3(GSK_3)抑制劑。 如申睛專利範圍第丄項的藥學組成物，其中該挪_3抑 制劑係為一種具有下式的化合物：
    其中R1和R2獨立地為 r3為Η、Cw院基、（未)經取代之苯基、Cl_6烷 基-nr6r7、(：丨_7環烷基、Ci 6烷基_OR6、Ci 6烷基 C(0)2R5、〇ν6 院基 c(〇)nr6r7 ; R4為Η、或是一或多個取代基Cl_6烷基、（未) 經取代之苯基、-OR6、_SR6、鹵素、（未)經取代之苯 氧基、-CN、-N〇2、Ck 烷基_NR6R7、_NR6R7、Ci 7 環烷基、（未）經取代之雜環基、_c(〇)2R5、Ci 6烷基 C(0)2R5、c丨-6烷基 c(〇)NR6R7 ;以及 R5、R6、r7為H、c丨-6烷基、（未)經取代之苯基。 22 201041580 3. 5 ❹ 10 4. 15 5. Ο 20 6. 如申請專利範圍第2項的藥學組成物，其中 R1 為 A、Β ; R2 為 Β、C ; R3為H'Cw烷基、Cw烷基-nVr^Cw烷基-OR6、 Ci-6 烷基 c(o)2r5、Cu 烷基 c(o)nr6r7 ; R為Η、或是一或多個取代基Ci-6烧基、（未)經取代 之苯基、-OR6、鹵素、（未)經取代之笨氧基、_N〇2、 Ci-6烷基-NR6R7、-NR6R7、（未）經取代之雜環 基、-c(o)2R5、Cw 烷基 C(0)2R5、Cw 烷基 C(0)NR6R7 ;以及 R5、R6、R7 為 Η、Cw 烷基。 如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為3-(1-[3-胺丙基]-3-吲嵘基)-4-(2-氯苯基） 吡咯-2,5-二酮或是3-(1-[3-羥基丙基]-3-吲哚基)-4-(2-氯苯基)吡咯-2,5-二酮。 如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種選自於由下列群組所組成之化合 物：艘玉紅素(indirubine)類似物、2,4-二胺硫》坐類似 物、1，2,4-三唑-羧酸衍生物或是類似物、海美尼歐迪 辛(hymenialdisine)或是其之衍生物或類似物，以及保 龍酮(paullone)類似物。 如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種觳玉紅素(indirubine)類似物。 如申請專利範圍第6項的藥學組成物，其中該靛玉紅 素（indimbine)類似物係選自於由下列所組成之群組 23 7. 201041580 中：靛玉紅素、5-碘-靛玉紅素-3’一肟、5-(羥基乙基 磺醯胺）靛玉紅素、靛玉紅素-3’-一肟' 5-(曱基)磺醯 胺靛玉紅素和5-(二甲基)磺醯胺靛玉紅素。 8. 如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該GSK-3 5 抑制劑係為一種2,4-二胺硫唑類似物。 9. 如申請專利範圍第8項的藥學組成物，其中該2,4-二 胺硫唑類似物係選自於由下列所組成之群組中： (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)環丙基甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)-(4-亂苯基）曱嗣’ 10 (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基）苯基甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)η比π定-3-基甲嗣， 1-(4-胺-2-本基胺硫°坐-5-基）丙-1-嗣， (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)-3,4-二氣苯基）甲嗣， (4-胺-2-苯基胺硫**坐-5-基)-3-氣苯基）甲嗣， 15 (4-胺-2-苯基胺硫η坐-5-基）秦-2-基甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)聯苯基-4-基甲嗣， 4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基)-(3-苯甲乳基苯基）曱嗣， [4-胺-2-(4-溴苯基胺)硫唑-5-基]環丙基甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)-3,4-二氣苯基）甲嗣’ 20 (4-胺-2-苯基胺硫β坐-5-基)-3-甲基苯弁[b]嗔吩-2-基）甲 酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2-甲氧基苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基H3-甲氧基苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-甲氧基苯基）甲酮， 24 201041580 (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-氯-3-甲基苯基）甲酮， (4-胺-2-丙基胺硫°坐-5-基)n比唆-3-基-甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫。坐-5-基)B比°定-2-基-曱晒’ (4-胺-2-苯基胺硫β坐-5-基)-π比α定基-4-基-甲綱’ 5 (4-胺-2-本基胺硫11 坐-5-基)嗔吩-2-基-曱嗣， (4-胺-2-本基胺硫唾-5-基)嗜吩-3-基甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基)-(2,6-二氣苯基）甲嗣， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2,6-二氣苯基）甲酮， 1-(4-胺-2-苯基胺硫唾-5-基）乙嗣， 10 [4-胺-2(η比唆-3-基胺)硫β坐-5-基]甲嗣’ [4-胺-2-(吡啶-3-基胺)硫唑-5-基]苯基甲酮， [4-胺-2-(3-甲氧基丙基胺)硫唑-5-基]吡啶-3-基甲酮， 3-[4-胺-5(吡啶-3-羰基)硫唑-2-基胺]丁酸乙酯 [4-胺-2-(3,4-二氣苯基胺)硫唑-5-基]-(3-苯甲氧基苯基) 15 甲酮， [4-胺-2-(4-氯苯基胺）硫唑-5-基]-(3-苯甲氧基苯基）甲 酮，以及 (4-胺-2-乙基胺硫β圭-5-基)苯基曱嗣。 10. 如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該GSK-3 20 抑制劑係為一種1,2,4-三唑-羧酸衍生物或是類似物。 11. 如申請專利範圍第10項的藥學組成物，其中該1,2,4-三嗤-叛酸衍生物或是類似物係選自於由下列所組成 之群組中： 3-胺-5-苯胺基-2-苯甲醯基-1，2,4-三唑， 25 201041580 3-胺-5-苯胺基-2-(3,4-亞甲二氧基苯曱醯基)-1,2,4-三 口坐， 3 -胺-5 -苯胺基-2-(3 -反-(2-咬喃基丙稀酿基）1，2，4-二 tr坐， 5 3-胺-5-苯胺基-1-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基）1，2,4-三 σ坐， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸苯基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸環己基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-1-羧酸環己基醯胺， 10 3-胺-5-(5-氣-2-甲基苯胺基)-2-苯甲醯基-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-氣苯甲醯基）1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(2-萘甲醯基）1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(3-溴苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-苯基苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 15 3-胺-5-苯胺基-2-(4-三氟甲基苯甲醯基)-1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-((3-苯甲醯基）苯曱醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-聯苯基乙醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(2-咖啡因基乙醯基)-1，2,4-三唑， 3-胺- 5-(3 -氣苯胺基)-2-苯基硫乙酿基-1，2,4-二α坐’ 20 3-胺-5-(3-氯苯胺基)-2-(2-萘基乙醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(苯氧基苯甲醯基)-1，2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氣苯胺基)-2-苯甲醯基)-1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-ί衷己基戴基-1,2,4-二。坐’ 3-胺-5-苯胺基-2-苯基乙醯基-1,2,4-三唑， 26 201041580 3-胺-5-苯胺基-2-(3-尼古丁基)-1,2,4-三0坐’ 3-胺-5-苯胺基-2-(3,5-二氣苯曱醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-乙醯基苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5 -苯胺基-2-(3-0引σ朵基乙酿基)-1，2,4-二。坐’ 5 3-胺-5-苯胺基-2-(4-氣苯基乙酿基)-1，2,4-二β坐’ 3-胺-5-苯胺基-2-(3-溴苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氯苯胺基）-2-(3-苯甲醯基丙醯基）-1,2,4-三 口坐， 3-胺-5-苯胺基-2-(環戊-2-烯基）乙醯基-1,2,4-三唑， 10 3 -胺- 5-(3 -氣苯胺基）-2-(3 -苯甲酿基丁酿基）-1，2,4-二 口坐， 3-胺-5-(3-氯苯胺基）-2-(3,3-二苯基丙醯基）-1,2,4-三 口坐， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸4-聯苯基醯胺， 15 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸(4-苯氧基苯基）醯 胺， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-2-羧酸(4-溴-2-甲基苯基）醯 胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸（1-萘基）醯胺， 20 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸(3-甲氧基苯基）醯 胺， 3-胺-5-(4-甲氧基苯胺基)-1,2,4-三唑-2-羧酸(4-氯苯基) 醯胺，以及 3,5-二胺2-苯甲醯基-1,2,4-三唑。 27 201041580 12. 如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種海美尼歐迪辛(hymenialdisine)衍生物 或類似物。 13. 如申請專利範圍第12項的藥學組成物，其中該海美 5 尼歐迪辛（hymenialdesine)衍生物或類似物係選自於 由下列所組成之群組中： 海美尼歐迪辛(4-(2-胺-4-酮基-2-咪唑啉-5--亞 基)-4,5,6,7-四氫0比°各(2,3-(：)氮口平8-酮）， 4-(2-胺-4-嗣基-2-°米唾咐>-5--亞基)—2->臭-4,5,6,7-四風 10 吡咯(2,3-c)氮口平-8-酮，以及 (4-(2-胺-4-酮基-2-咪唑啉-5--亞基)一3-溴-4,5,6,7-四 氫11比0各(2,3-c)氮口平8-酮。 14. 如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該GKS-3 抑制劑係為一種保龍酮(paullone)類似物。 15 15.如申請專利範圍第14項的藥學組成物，其中該保龍 酮（paullone)類似物係選自於由下列所組成之群組 中：9-硝基保龍酮，9-溴保龍酮，9-氯保龍酮以及9-溴-12-甲氧基羰基甲基保龍酮。 16. 如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中該投藥係 20 為局部施用、眼房内或透過植體植入。 17. 如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中於該組成 物中之GSK-3抑制劑的濃度為0.01%至2%。 28 201041580 18. -種用於降低眼内壓(I〇p)的藥學組成物，其包含於一 藥學上可接受之_中之至少—種治療有效量的肝 糖合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑。 19. 如申明專利範圍第18項的藥學組成物，其中該gSK_3 5 抑制劑係為一種具有下式的化合物： Η R^R2 Ο 其中R1和R2獨立地為
    R為Η、Ck烷基、（未)經取代之苯基、Ci 6烷 Ο 基AW、Cl-7環烷基、（:!.6烷基-〇R6、Cl 6烷基 C(0)2R5、Ci.6 烷基 c(o)nr6r7 ; R4為Η，或是一或多個取代基Cl 6烷基、（未) 15 經取代之苯基、-OR6、-SR6'鹵素、（未)經取代之苯 氧基、-CN、-N02、（：丨.6 烷基-NR6R7、-NR6R7、Q.7 環烷基、（未）經取代之雜環基、-C(〇)2R5、Cl_6烧基 C(0)2R5、c!.6 烷基 C(0)NR6R7 ; R5、R6、R7為Η、C】_6烷基、（未)經取代之苯基。 20 20.如申請專利範圍第19項的藥學組成物，其中 29 201041580 R1 為 A、B ; R2 為 B、C ; R3為H、Cw烷基、Cw烷基-NR6R7、c〗-6烷基-〇R6、 Cm 烷基 C(0)2R5、Cm 烷基 C(0)NR6R7 ; R4為H或是一或多個取代基C!_6烷基、（未)經取代 5 之苯基、-〇R6、函素、（未)經取代之苯氧基、_N〇2、 Cm烷基-NR6R7、-NR6R7、（未）經取代之雜環 基、_C(0)2R5、Ci.6 烧基 C(〇)2R5、C,.6 炫基 C(0)NR6R7 ;以及 R5、R6、R7 為 Η、Cm 烷基。 10 21.如申請專利範圍第20項的藥學組成物，其中該GSIC-3 抑制劑係為3-(l-[3-胺丙基]-3-β引嗓基)_4-(2-氣苯基) 吡咯-2,5-二酮或是3-(1-[3-羥基丙基]_3_吲哚基)_4_(；2-氣苯基)吡咯-2,5-二酮。 22_如申請專利範圍第18項的藥學組成物，其中該gsK-3 15 抑制劑係為一種選自於由下列群組所組成之化合 物：靛玉紅素（indirubine)類似物、2,4-二胺硫唾類似 物、1，2,4-三唑-羧酸衍生物或是類似物、 hymenialdesine或是其之衍生物或類似物，以及保龍 酮(paullone)類似物。 20 23.如申請專利範圍第22項的藥學組成物，其中該gsK-3 抑制劑係為一種靛玉紅素(indirubine)類似物。 24.如申請專利範圍第23項的藥學組成物其中該歡玉 紅素類似物係選自於由下列所組成之群組中：靛玉紅 素、5香彀玉紅素H、5-(羥基乙基續酿胺)戴玉 30 201041580 紅素、靛玉紅素-3’-一肟、5-(甲基)磺醯胺靛玉紅素、 和5-(二甲基)磺醯胺靛玉紅素。 25.如申請專利範圍第22項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種2,4-二胺硫唑類似物。 5 26.如申請專利範圍第25項的藥學組成物，其中該2,4- 二胺硫唑類似物係選自於由下列所組成之群組中： (4-胺-2-苯基胺硫11坐-5-基)ί哀丙基甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫坐-5-基)-(4-氣苯基）甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基）苯基甲酮， 10 (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基）吡啶-3-基曱酮， 1_(4-胺-2-苯基胺硫π坐-5-基）丙-1-嗣， (4-胺-2-笨基胺硫σ坐-5-基)-3,4-二亂苯基）甲嗣， (4-胺-2-笨基胺硫β坐-5-基)-3-亂苯基）甲嗣， (4-胺-2-苯基胺硫唾-5-基)秦-2-基甲銅， 15 (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)聯苯基-4-基甲酮， 4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(3-苯甲氧基苯基）甲酮， [4-胺-2-(4-溴苯基胺）硫唑-5-基]環丙基甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-3,4-二氯苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基）甲 20 酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2-甲氧基苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(3-甲氧基苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-曱氧基苯基）曱酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-氯-3-甲基苯基）甲酮， 31 201041580 (4-胺-2-丙基胺硫β坐-5-基)B比π定-3-基-曱嗣， (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)0比°定-2-基-曱嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基)-0比α定-4-基-甲晒’ (4-胺-2-苯基胺硫α坐-5-基)°塞吩-2-基-甲嗣， 5 (4-胺-2-苯基胺硫β坐-5-基)嘆吩-3-基甲銅’ (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2,6-二氟苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫0坐-5-基)-(2,6-二乳苯基）曱嗣’ 1-(4-胺-2-苯基胺硫β坐-5-基）乙嗣’ [4-胺-2(吡啶-3-基胺)硫唑-5-基]甲酮， 10 [4-胺-2-(0比σ定-3-基胺)硫0坐-5-基]本基甲綱， [4-胺-2-(3-甲氧基丙基胺)硫唑-5-基]吨啶-3-基曱酮， 3-[4-胺- 5(σ比咬-3-搂基)硫唾-2-基胺]丁酸乙S旨， [4-胺-2-(3,4-二氯苯基胺)硫唑-5-基]_(3_苯甲氧基苯基) 甲酮， 15 [4-胺-2-(4-氣苯基胺)硫唑-5-基]-(3-苯甲氧基苯基）甲 酮，以及 (4-胺-2-乙基胺硫唑-5-基）苯基甲酮。 27.如申請專利範圍第22項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種1，2,4-三吐-叛酸衍生物或是類似物。 20 28.如申請專利範圍第27項的藥學組成物，其中該1,2,4- 三唑-羧酸衍生物或是類似物係選自於由下列所組成 之群組中： 3-胺-5-苯胺基-2-苯曱醯基-1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(3,4-亞甲二氧基苯甲醯基)-1,2,4-三 32 201041580 3 -胺-5_苯胺基-2-(3 -反-(2_峡喃基丙稀酿基）1，2,4_二 σ坐， 3 -胺-5-苯胺基-1-(3-反-(2-σ夫喃基丙稀酿基）1,2,4-三 5 〇坐， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸苯基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸環己基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-1-羧酸環己基醯胺， 3-胺-5-(5-氧-2-曱基苯胺基)-2-苯甲酿基-1，2,4-二。坐， 10 3-胺-5-苯胺基-2-(4-氯苯甲醯基）1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(2-萘甲醯基）1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(3->臭苯甲酿基)-1，2,4-二β坐， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-苯基苯甲醯基)-1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-三氟甲基苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 15 3-胺-5-苯胺基-2-((3-苯甲醯基）苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-聯苯基乙醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(2-咖啡因基乙酿基)-1，2,4-二11 坐’ 3-胺-5-(3 -氣本胺基)-2-苯基硫乙酿基-1,2,4-二0坐’ 3-胺-5-(3-氣苯胺基)-2-(2-蔡基乙酿基)-1,2,4-三〇坐， 20 3-胺-5-苯胺基-2-(苯氧基苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氯苯胺基)-2-苯甲醯基)-1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-環己基羰基-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-苯基乙酿基-1，2,4-二°坐’ 3-胺-5-苯胺基-2-(3-尼古丁基)-1,2,4-二β坐’ 33 201041580 3-胺-5 -苯胺基-2-(3,5-二氣苯甲酿基)-1，2,4-二。坐’ 3-胺-5-苯胺基-2-(4-乙醯基苯曱醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(3-吲嵘基乙醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-氣苯基乙酿基)-1，2,4-二α坐’ 5 3-胺-5-苯胺基-2-(3-溴苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氯苯胺基)-2-(3-苯曱醯基丙醯基)-1,2,4-三 σ坐， 3-胺-5 -苯胺基-2-(¾戊-2-稀基）乙酿基-1，2,4-二°坐’ 3-胺-5-(3-氯苯胺基）-2-(3-苯甲醯基丁醯基）-1,2,4-三 10 吐， 3-胺-5-(3-氣苯胺基）-2-(3,3-二苯基丙醯基）-1,2,4-三 口坐， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸4-聯苯基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸(4-苯氧基苯基）醯 15 胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸(4-溴-2-曱基苯基）醯 胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸（1-萘基)醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸（3-甲氧基苯基）醯 20 胺， 3-胺-5-(4-甲氧基苯胺基)-1,2,4-三唑-2-羧酸（4-氯苯 基）醯胺，以及 3,5-二胺2-苯甲醯基-1，2,4-三唑。 34 201041580 29. 30. 5 ❹ 10 31. 15 32. 〇 33. 20 34. 35. 如申請專利範圍第22項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種海美尼歐迪辛(hymenialdisine)衍生物 或類似物。 如申請專利範圍第29項的藥學組成物，其中該海美 尼歐迪辛（hymenialdesine)衍生物或類似物係選自於 由下列所組成之群組中： 海美尼歐迪辛(4-(2-胺-4-酮基-2-咪唑啉-5--亞 基）-4,5,6,7-四氮11 比哈(2,3-c)氮口·^8-嗣）， 4-(2-胺-4-酮基-2-咪唑啉-5--亞基)一2-溴-4,5,6,7-四氫 吡咯(2,3-c)氮口平8-酮，以及 (4-(2-胺-4-酮基-2-咪唑琳-5--亞基)一3-溴-4,5,6,7-四 氫σ比σ各(2,3-c)氮口平8-_。 如申請專利範圍第22項的藥學組成物，其中該GKS-3 抑制劑係為一種保龍酮(paullone)類似物。 如申請專利範圍第31項的藥學組成物，其中該保龍 酮（paullone)類似物係選自於由下列所組成之群組 中：9-硝基保龍酮、9-溴保龍酮、9-氣保龍酮以及9-溴-12-甲氧基羰基甲基保龍酮。 如申請專利範圍第18項的藥學組成物，其中該投藥 係為局部施用、眼房内或透過植體植入。 如申請專利範圍第18項的藥學組成物，其中於該組 成物中之GSK-3抑制劑的濃度為0.01%至2%。 如申請專利範圍第18項的藥學組成物，其中該病患 係患有青光眼或是高眼壓。 35 201041580 36. 如申請專利範圍第35項的藥學組成物，其中該青光 眼係為正常-眼壓性青光眼。 37. 一種用於預防或抑制青光眼視覺神經病變和控制IOP 的藥學組成物，其包含於一藥學上可接受之載劑中之 5 至少一種的肝糖合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑。 38. 如申請專利範圍第37項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種具有下式的化合物：
    其中R1和R2獨立地為
    ABC 10 R3為Η、Cw烷基、（未)經取代之苯基、Cm烷 基-NR6R7、Cu環烷基、Cw烷基-OR6、Cm烷基 C(0)2R5、Cm 烷基 C(0)NR6R7 ; R4為Η、或是一或多個取代基（^_6烷基、（未) 15 經取代之苯基、-OR6、-SR6、鹵素、（未)經取代之苯 氧基、-cn、-no2、Ci_6 烷基-NR6R7、-NR6R7、Cu 環烷基、（未）經取代之雜環基、-C(0)2R5、Cm烷基 C(0)2R5、（：丨_6 烷基 C(0)NR6R7 ;以及 R5、R6、R7為Η、CN6烷基、（未)經取代之苯基。 36 201041580 39. 如申請專利範圍第38項的藥學組成物，其中 R1 為 A、Β ; R2 為 Β、C ; R3 為 Η、Q.6 烷基、Ci.6 烷基-NR6R7、Cw 烷基-OR6、 Cw 烷基 C(0)2R5、Cu 烷基 C(0)NR6R7 ; 5 Ο 10 15 ❹ 20 R為H或是一或多個取代基Ck燒基、（未)經取代 之苯基、-OR6、鹵素、（未)經取代之苯氧基、_N〇2、 Q-6烷基-NR6R7、-NR6R7、（未）經取代之雜環 基、-C(0)2R5、CN6 烷基 C(0)2R5、Cw 烷基 c(o)nr6r7 ;以及 R5 ' R6 ' R7 為 Η、Cm 烷基。 40. 如申請專利範圍第39項的藥學組成物，其中該（^尺_3 抑制劑係為3-(1-[3-胺丙基]-3-吲哚基)-4-(2-氣笨基) 吡咯-2,5-二酮或是3-(1-[3-羥基丙基]-3-吲哚基)_4_(2_ 氯苯基)吡咯-2,5-二酮。 41·如申請專利範圍第37項的藥學組成物，其中該（^艮_3 抑制劑係為一種選自於由下列群組所組成之化合物： 靛玉紅素(indirubine)類似物、2,4-二胺硫唑類似物、 1，2,4-三唑-羧酸衍生物或是類似物、海美尼歐迪辛 (hymenialdesine)或是其之衍生物或類似物，以及保龍 酮(paullone)類似物。 42.如申請專利範圍第41項的藥學組成物，其中該〇8〖_3 抑制劑係為一種靛玉紅素(indimbine)類似物。 •如申請專利範圍第42項的藥學組成物，其中該靛玉 紅素類似物係選自於由下列所組成之群組中：靛玉紅 37 201041580 素、5-碘-靛玉紅素-3’一肟、5-(羥基乙基磺醯胺）靛玉 紅素 '靛玉紅素-3’-一肟、5-(甲基)磺醯胺靛玉紅素和 5-(二曱基)磺醯胺靛玉紅素。 44. 如申請專利範圍第41項的藥學組成物，其中該GSK-3 5 抑制劑係為一種2,4-二胺硫》坐類似物。 45. 如申請專利範圍第44項的藥學組成物，其中該2,4-二胺硫唑類似物係選自於由下列所組成之群組中： (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)環丙基甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫β坐-5-基)-(4-氣苯基）甲嗣’ 10 (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基）苯基甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫。坐-5-基基甲網， 1-(4-胺-2-苯基胺硫β坐-5-基）丙-1-嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-3,4-二氟苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-3-氟苯基）甲酮， 15 (4-胺-2-苯基胺硫β坐-5-基)蒸-2-基甲嗣’ (4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基)聯苯基-4-基甲嗣’ 4-胺-2-苯基胺硫'^-5-基)-(3 -苯甲乳基苯基）甲嗣’ [4-胺-2-(4-溴苯基胺）硫唑-5-基]環丙基曱酮， (4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基)-3,4-二乳苯基）甲嗣’ 20 (4-胺-2-笨基胺硫唑-5-基)-3-曱基苯并[b]噻吩-2-基) 甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2-甲氧基苯基）甲酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(3-甲氧基苯基）曱酮， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(4-甲氧基苯基）甲酮， 38 201041580 (4-胺-2-本基胺琉唾-5-基)-(4-氣-3-甲基苯基）甲嗣， (4-胺-2-丙基胺硫°圭-5-基)ntba定-3-基-曱酬， (4-胺-2-本基胺硫α坐-5-基)π比0定-2-基-甲嗣， (4-胺-2-本基胺硫π坐-5-基基-甲晒’ 5 (4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基)°¾吩-2-基-甲酿I ’ (4-胺-2-本基胺硫β坐-5-基)嗔吩-3-基甲嗣， (4-胺-2-苯基胺硫唑-5-基)-(2,6-二氟苯基）甲酮， ❹ 〇 (4-胺-2-苯基胺硫°坐-5-基)-(2,6-二氯苯基）甲嗣， 1-(4-胺-2-苯基胺硫哇-5-基）乙嗣’ 10 [4-胺-2(吡啶-3-基胺)硫唑-5-基]甲酮， [4-胺-2-(ntbD定-3-基胺)硫**坐-5-基]苯基曱酬’ [4-胺-2-(3-甲氧基丙基胺）硫唑-5-基]吡啶-3-基曱 酮， 3-[4-胺-5(吡啶-3-羰基)硫唑-2-基胺]丁酸乙酯， 15 [4-胺-2-(3,4-二氯苯基胺）硫唑-5-基]-(3-苯甲氧基 苯基）甲酮， [4-胺-2-(4-氯苯基胺)硫唑-5-基]-(3-苯甲氧基苯基） 甲酮，以及 (4-胺-2-乙基胺硫唑-5-基）苯基甲酮。 20 46.如申請專利範圍第41項的藥學組成物，其中該GSK-3 抑制劑係為一種1，2,4-三唑-羧酸衍生物或是類似物。 47.如申請專利範圍第46項的藥學組成物，其中該1，2,4-三唑-羧酸衍生物或是類似物係選自於由下列所組成 之群組中： 39 201041580 3-胺-5-苯胺基-2-苯甲醯基-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(3,4-亞甲二氧基苯甲醯基)-1,2,4-三。坐， 3-胺-5-苯胺基-2-(3-反-(2-σ夫喃基丙稀酿基）1，2，4-二 5 0坐， 3-胺-5-苯胺基-1-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基）1,2,4-三 口坐， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸苯基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸環己基醯胺， 10 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-1-羧酸環己基醯胺， 3 -胺-5-(5 -氣-2-甲基本胺基）-2-苯甲酿基-1,2,4-二 0坐， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-氯苯曱醯基）1，2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(2-萘甲醯基）1，2,4-三唑， 15 3-胺-5-苯胺基-2-(3-溴苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-苯基苯曱醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-三氟甲基苯甲醯基）-1,2,4-三 口坐， 3-胺-5-苯胺基-2-((3-苯甲醢基）苯甲醯基)-1,2,4-三 20 。坐， 3-胺-5-苯胺基-2-(4-聯苯基乙醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5 -苯胺基-2-(2-咖°非因基乙酿基)-1,2,4-二α坐， 3-胺- 5-(3 -亂苯胺基)-2-本基硫乙酿基-1，2,4-二0坐’ 3-胺-5-(3-氣苯胺基)-2-(2-萘基乙醯基)-1，2,4-三唑， 40 201041580 5
    10 15
    20 3-胺-5-苯胺基-2-(苯氧基苯曱醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氯苯胺基)-2-苯甲醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺-5-苯胺基-2_5哀己基戴基-1，2,4-二唾， 3-胺-5-苯胺基-2 -苯基乙酿基-1，2,4-二π坐， 3-胺-5-苯胺基-2-(3-尼古丁基)-1，2,4-三σ坐’ 3-胺-5-苯胺基-2-(3,5-二氯苯曱醯基)-1,2,4-三唑， 3-胺_5_苯胺基-2-(4-乙醯基苯曱醯基)_1，2,4_三唑， 3-胺·5-苯胺基-2-(3-π弓卜朶基乙酿基)-1，2,4-二0坐’3-胺-5-苯胺基-2-(4-氣苯基乙酿基)-1，2,4-二。坐’ 3-胺-5-苯胺基·2-(3-溴苯甲醯基)-1，2,4-三唑， 3-胺-5-(3-氯苯胺基）-2-(3-苯甲醯基丙醯基）-1，2,4- _二_ 口坐， 3-胺-5 -苯胺基-2-(環戊-2-稀基）乙酿基-1，2,4-二峻’ 3-胺-5-(3-氣苯胺基)-2-(3-苯曱醯基丁醯基)-1，2,4- _二_ 口坐， 3 -胺- 5-(3-氣苯胺基）-2-(3,3 -二苯基丙.酿基）-1,2,4_ 三唾， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸4-聯苯基醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1,2,4-三唑-2-羧酸(4-苯氧基苯基）醯 胺， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-2-羧酸(4-溴-2-曱基苯基) 醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-2-羧酸(1-萘基)醯胺， 3-胺-5-苯胺基-1，2,4-三唑-2-羧酸(3-甲氧基苯基)醯 41 20104158ο 胺， 3-胺-5-(4-甲氧基苯胺基)-l，2,4-三唑-2-羧酸（4-氯 笨基)醯胺，以及 3,5·二胺2-苯甲醯基-1，2,4-三唑。 48 ► 中清專利範圍第41項的藥學組成物，其中該GSK-3 p制劑係為一種海美尼歐迪辛(hymeniaidisine)衍生物 或類似物。
    49.如申請專利範圍第48項的藥學組成物，其中該海美 尼欧迪辛(hymenialdesine)衍生物或類似物係選自於由 下列所組成之群組中： 海美尼歐迪辛(4-(2-胺-4-酮基-2-咪唑啉-5-亞 基)-4,5,6,7-四氫b比洛(2,3-c)氮口平·8-酮）， 4-(2-胺-4-酮基.2命坐琳_5_亞基)—2备4,5,67_四氫 〇比°各(2,3_c)氮口平·8-酮，以及 (4-(2-胺-4-_基_2·咪唑琳_5_亞基)—3_漢_4,5,67_四氫 π比略(2,3-c)氮口平8-酮。
    5〇_如申明專利範圍第41項的藥學組成物，其中該gks_3 抑制劑係為一種保龍酮(paull〇ne)類似物。 51. 如申請專利範圍第5〇項的藥學組成物其中該保龍 _aull〇ne)類似物係選自於由下列所組成之群組中： 9石肖基保龍_、9-漢保龍酮、9_氣保龍酮以及9_漠_12_ 甲氧基幾基甲基保龍酮。 52. 如申吻專利祀圍第37項的藥學組成物其中該投藥 係為局部施用、眼相或透過植體植入。 42 201041580 53. 如申請專利範圍第37項的藥學組成物，其中於該組 成物中之GSK-3抑制劑的濃度為0.01 %至2%。 54. 如申請專利範圍第37項的藥學組成物，其中該病患 係患有青光眼或是高眼壓。 5 55.如申請專利範圍第54項的藥學組成物，其中該青光 眼係為正常-眼壓性青光眼。 〇 〇 43 201041580 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
TW099127943A 2001-09-27 2002-09-10 Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma TW201041580A (en)

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