PL206312B1 - Roztwór do utrzymywania i perfuzji organów przeznaczonych do transplantacji - Google Patents
Roztwór do utrzymywania i perfuzji organów przeznaczonych do transplantacjiInfo
- Publication number
- PL206312B1 PL206312B1 PL367837A PL36783702A PL206312B1 PL 206312 B1 PL206312 B1 PL 206312B1 PL 367837 A PL367837 A PL 367837A PL 36783702 A PL36783702 A PL 36783702A PL 206312 B1 PL206312 B1 PL 206312B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- solution
- solution according
- acid
- perfusion
- Prior art date
Links
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 title claims description 46
- 238000003860 storage Methods 0.000 title abstract description 37
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 26
- -1 alkanoyl L-carnitine Chemical compound 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- UTGQNNCQYDRXCH-UHFFFAOYSA-N N,N'-diphenyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound C=1C=C(NC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC1=CC=CC=C1 UTGQNNCQYDRXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 claims description 5
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical group CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 3
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 3
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims description 3
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 3
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 3
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims description 3
- VUJGONMDLUDXIA-UTONKHPSSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CC(C)C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CC(C)C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O VUJGONMDLUDXIA-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011579 vitamin B4 Substances 0.000 claims description 2
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 18
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 15
- 108700042768 University of Wisconsin-lactobionate solution Proteins 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 13
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 4
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 4
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 3
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- 108700027941 Celsior Proteins 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940095060 magnesium tartrate Drugs 0.000 description 2
- MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L magnesium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150019028 Antp gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032005 Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-RDKQLNKOSA-N UDP-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-RDKQLNKOSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N [[5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000033361 autosomal recessive with axonal neuropathy 2 spinocerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001101 cardioplegic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105657 catalase Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- OXVXWUDYARFPLN-UHFFFAOYSA-N ethylazanium;hydron;sulfate Chemical compound CC[NH3+].OS([O-])(=O)=O OXVXWUDYARFPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000162 organ preservation solution Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000819 phase cycle Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- FKKCPZSMQFVXFV-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCOP(O)(O)=O FKKCPZSMQFVXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy roztworu mającego zastosowanie do utrzymywania i perfuzji organów przeznaczonych do transplantacji.
W ciągu ostatnich dziesięciu lat. ortotopowy przeszczep narządów stał się niezastąpioną metodą terapeutyczną dla pacjentów cierpiących na specyficzne, znajdujące się w zaawansowanych stadiach choroby narządów, do których należą choroby serca, krwi, trzustki, płuc i nerek.
W dalszym cią gu jednak, problemem pozostaje odrzut transplantowanych organów. Przykł adowo, odrzut narządu, w przypadku przeszczepu wątroby, przyczynia się w pierwszym roku po operacji do wzrostu śmiertelności na poziomie 15%-25% (Strasberg S.M. et al, Hepatology 1994. 20:829).
Fazy, w których wątroba przeznaczona do przeszczepu ulega uszkodzeniu zostały opisane następująco:
1. niedokrwienie cieplne podczas pobierania od dawcy;
2. niedokrwienie zimne podczas hipotermicznej fazy przechowywania.
3. reperfuzja organu u biorcy;
(Transplantation 53:957-978. 1992)
Podstawową strategią opracowaną dla przechowywania organów przeznaczonych do przeszczepu, jest spowolnienie katabolicznych procesów komórkowych poprzez obniżenie temperatury narządu z 37°C do około 4-6°C (hipotermia).
Hipotermia obniża prędkość procesów metabolicznych oraz prędkość hydrolizy katalizowanej przez różne enzymy międzykomórkowe, jednak nie zahamowuje całkowicie metabolizmu komórkowego. Może to stać się przyczyną uaktywnienia procesów prowadzących do zmian komórkowych zarówno w przedziałach komórkowych śródbłonka sinusoidalnego, jak i hepatocytów.
W artykule opublikowanym w Cryobiology, vol. 20, nr 3, 1983, str. 290-297, S.Skrede et al: „Coenzyme A in dog kidneys Turing hypothermic perfusion” opisano zagadnienie perfuzji hipotermicznej.
Istotnie, chłodzenie odizolowanej wątroby bez perfuzji wywołuje gwałtowną redukcję w poziomie adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) i adenozyno-5'-difosforanu (ADP) (J. Surg. Res. 23:339-437, 1977; Cryobiology 31:441-452. 1994). Odbywa się to w stopniu, w którym wymogi energetyczne komórek zmuszają do uruchomienia aktywności prowadzącej do generowania adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) w procesie tlenowej glikolizy z rezerw glikogenu, co w konsekwencji przyczynia się do gromadzenia się kwasu mlekowego i międzykomórkowej kwasicy.
Rozpad adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) do adenozyno-5'-difosforanu (ADP) i w końcu do adenozyno-5'-monofosforanu (AMP) i adeniny powoduje, podczas hipotermii, gromadzenie się hipoksantyny oraz towarzyszącą temu konwersję dehydrogenazy ksantyny do oksydazy ksantyny. Jest również związany ze wzrostem aktywności międzykomórkowego wapnia oraz proteazy (McCord J. M., N. Engl. J. Med. 1985, 312:158).
W zgłoszeniu mię dzynarodowym WO 9640167 opisano rolę adenozyno-5'-trifosforanu i jego metabolizmu w leczeniu m.in. niedokrwienia.
W stanie reperfuzji powyż szy proces powoduje w efekcie rozpad hipoksantyny do ksantyny, a nastę pnie do kwasu moczowego, z jednoczesną produkcją reaktywnych tlenowych produktów pośrednich (ROI) i uszkodzeniem poprzez utlenianie.
Co więcej, słabnąca aktywność enzymów takich jak Na/K ATP-azy powoduje zachwianie równowagi jonowej, co prowadzi do wdzierania się wody do wnętrza komórek i ich nabrzmiewania.
W ostatnich latach, wykazano bezpoś redni zwią zek pomię dzy zawartoś cią adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) podczas hipotermicznego przechowywania organów przeznaczonych do transplantacji, a pomyślnym przeszczepem narządów u ludzi (Hepatology 1988, 8:471).
W celu pokonania powyż szych przeszkód zastosowano roztwór do przechowywania, którego skład badano pod kątem neutralizacji niebezpiecznych skutków hipotermii anoksycznej (w trakcie fazy przechowywania) i reperfuzji upośledzającej funkcje zachowania prawidłowej ciepłoty (w trakcie fazy reimplantacji).
Proces tworzenia takiego roztworu podlega ciągłej ewolucji i ma na celu poprawę stanu witalnego organu oraz wydłużenie czasu przechowywania.
Roztwory użyteczne do przechowywania organów przeznaczonych do przeszczepów są już powszechnie znane.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 9618293 ujawniono zrównoważone izotoniczne roztwory jonowe użyteczne w transplantologii.
PL 206 312 B1
Roztwory ochronne zostały opisane w European Surgical Research, vol. 24, nr 6, 1992, str. 339-348, Reckendorfer H. et al.: „Hepatic energy metabolism during hypothermic storage and reperfusion using different protecting solutions”.
W publikacji zamieszczonej w Transplantation z kwietnia 2000 15; 69(7):1261-5) ujawniono, ż e roztwór z Uniwersytetu Wisconsin, znany jako roztwór UW, umożliwia opóźnienie procesów katabolicznych i daje gwarancję korzystnego przechowywania organów oczekujących na transplantację.
Skład roztworu UW jest oparty na farmakologicznej strategii, której celem jest:
1) sprzyjanie ponownej syntezie adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) poprzez dodanie prekursorów takich, jak adenina i fosforany;
2) niedopuszczenie do kwasicy poprzez zastosowanie bufora fosforanowego;
3) zahamowanie aktywności oksydazy ksantynowej poprzez allopurynol;
4) zminimalizowanie redystrybucji jonów dzięki zastosowaniu kompozycji podobnej do kompozycji występującej między komórkami (wysoki poziom K+); a przede wszystkim
5) niedopuszczenie do nabrzmiewania komórek na skutek ciśnienia osmotycznego, poprzez dodanie laktobionianu, rafinozy i koloidów o wysokiej masie cząsteczkowej, takich jak skrobia.
Zasadnicza strategia tej kompozycji jest empiryczna i opiera się na hipotezie, że jej skutek działania to fenomen zwany „sumą czynników ochronnych” (Southard J.H. et al., Transplantation 1990, 49:251).
W publikacji w Transplant Proc. 1999, August 31(5): 2069-70 przedstawiono roztwór Celsior, użyteczny do przechowywania narządów przeznaczonych do transplantacji. Roztwór fizjologiczny soli EuroCollins jest kolejnym znanym roztworem, użytecznym do przechowywania organów, jego skład przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Stężenie | |
| K2HPO4OH2O | 32 mM |
| KH2PO4 | 15 mM |
| KCl | 15 mM |
| NaHCOa | 10 mM |
| Glukoza | 194 mM |
Roztwór ten przez wiele lat był uważany w Europie za standartowy roztwór do przechowywania narządów, a w szczególności nerek. Założenia przy formułowaniu składu roztworu dotyczyły otrzymania elektrolitycznej kompozycji, która stymuluje środowisko wewnątrzkomórkowe. Następnie, hipertoniczność (420 mOsmol) roztworu osiąga się przez dodanie glukozy o wysokim stężeniu (około 190 mM).
Wyżej wspomniane roztwory nie pozostają bez zastrzeżeń i w dalszym ciągu stanowią przedmiot licznych modyfikacji.
Podstawowe niekorzystne cechy roztworu UW to jego kleistość, stwarzająca zagrożenie uszkodzenia przede wszystkim komórek endotelialnych podczas perfuzji narządu, oraz wysokie koszty każdego ze składników, których konieczność użycia podlega wielu wątpliwościom (Transplant Proc. 1999; August; 31(5): 2069-70).
Roztwór Celsior porównany z roztworem UW okazuje się posiadać wiele niekorzystnych cech w kontekście przechowywania wątroby (Transplant. 2000; Oct. 27; 70(8): 1140-2). Roztwór EuroCollins również charakteryzują liczne wady:
- roztwór cechuje wysokie stężenie glukozy, co sprzyja wystąpieniu problemu kwasicy na skutek zwiększonej produkcji mleczanu podczas hipotermicznego niedotlenienia tkanek.
- nie chroni przed nabrzmiewaniem komórek podczas przechowywania organów;
- nie jest w ż adnym aspekcie lepszy od roztworu UW (Transplantation 2000 Apr. 15; 69(7): 1261-5).
W dziedzinie medycyny jest już powszechnie znane zastosowanie związków z grupy karnityn.
W Ann. Thorac. Surg. 2001: 71: 254-9 opisano zastosowanie L-karnityny do leczenia niedokrwienia kardioplegicznego w wyizolowanym sercu króliczym. W niniejszej pracy przedstawiono efekt ochronny działania L-karnityny na przywrócenie funkcji sercowych w wyizolowanym sercu królika, podczas perfuzji krwią, do której dodano L-karnitynę.
PL 206 312 B1
Podobnie, w zgłoszeniu międzynarodowym WO 0030637 zostało opisane zastosowanie L-karnityny, fumaranu alkanoilo-L-karnityny lub ich pochodnych w leczeniu niedokrwienia mózgu i nerek.
Zastosowanie L-karnityny zostało ujawnione m.in. w Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, vol. 99. nr 6. 1990, str. 1048-1058, Klepetko W. et al.: „Pulmonary surfaktant in bronchoalveolar lavage after panine lung transplantation effect of L-carnitine application”, Kidney International, vol. 61, nr 3, marzec 2002 (2002-03), str. 1064-1078, Mister Marilena et al.: „Propionyl-L-carnitine prevents renal function deterioration due to ischemia/reperfusion”. Transplantation Proceedings, vol. 33, 2001, str. 2523-2524, U.Puetz et al.: „Effects of L-Carnitine-Hydrochloride in the Cold Ischemic Preservation of Fatty Liver Grafts”. Urological Research, vol. 29, nr 3, 11 czerwca 2001, str. 186-189, O.Ergiin et al: „Carnitine as preventive agent in experimental renal ischemia-reperfusion injury”, The Thoracic and Cardiovascular Surgeon., vol. 42, nr 2, kwiecień 1994, str. 85-89, Nakagawa T. et al.: „The effect of L-carnitine on myocardial protection in cold cardioplegia followed by reperfusion”.
Zastosowanie L-karnitny do przygotowania roztworu wykorzystanego do przechowywania organów przeznaczonych do transplantacji nie zostało nigdy wcześniej opisane. Odkryto, że dodanie karnityny lub alkanoilo L-karnityny do roztworu do przechowywania izolowanych narządów ujawnia jego zaskakujące własności służące przechowywaniu i perfuzji narządów, ulepszone w stosunku od znanych, wcześniej wymienionych roztworów.
Roztwór według niniejszego wynalazku, różni się od wcześniej poznanych obecnością L-karnityny i/lub alkanoilo L-karnityny.
Roztwór według niniejszego wynalazku jest odpowiedni do utrzymywania i perfuzji organów przeznaczonych do transplantacji. Do przykładów takich narządów należą serce, wątroba, trzustka, płuco, nerka.
Przedmiotem wynalazku jest roztwór do utrzymywania i perfuzji organów przeznaczonych do transplantacji zawierający:
a) izotonicznie zrównoważony roztwór zawierający fizjologicznie dopuszczalną ilość potasu, jednokwaśnego fosforanu, dwukwaśnego fosforanu, chlorek, jony sodu i jony dwuwęglanu.
b) 50-250 mM glukozy;
c) wodę; znamienny tym, że ponadto zawiera
d) 0.2-20 mM alkanoilo L-karnityny lub jedną z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli; i/lub
e) 1-100 mM L-karnityny lub jedną z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli. Korzystnie, roztwór według niniejszego wynalazku zawiera izotonicznie zrównoważony roztwór jonowy obejmujący związki wybrane z grupy zawierającej: Κ2ΗΡΟ4·3Η2Ο; KH2PO4; KCl; NaHCO3.
Korzystnie, roztwór według wynalazku (dalej określany także jako „Roztwór Carnival”) posiada skład przedstawiony w tabeli 2 i zawiera:
T a b e l a 2
| K2HPO4-3H2O | 10-60 mM |
| KH2PO4 | 3-50 mM |
| KCl | 3-50 mM |
| NaHCO3 | 2-50 mM |
| Glukoza | 50-250 mM |
| Alkanoilo L-karnityna lub jej fizjologicznie dopuszczalna sól | 0.2-20 mM |
| L-karnityna lub jej fizjologicznie dopuszczalna sól | 1-100 mM |
Przez fizjologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny jest rozumiana każda sól zawierająca kwas. który nie wywołuje niepożądanych efektów toksycznych. Kwasy te są dobrze znane farmakologom i ekspertom technologii farmaceutycznych.
Liczne przykłady powyższych soli to chlorek, bromek, orotan, kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezowy, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezowy, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, pamoanian, kwaśny pamoanian, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezowy, 2-amino etanosiarczan, 2-amino etanosiarczan magnezowy, winian choliny i trichlorooctan.
PL 206 312 B1
Korzystnie, gdy zawarta w roztworze według wynalazku alkanoilo-L karnityna jest wybrana z grupy obejmują cej acetyl, propionyl, waleryl, izowaleryl, butyryl lub izobutyryl L-karnityny.
Korzystnie, alkanoilo L-karnityną w roztworze według wynalazku jest izowalerylo L-karnityna. Korzystnie, wynalazek dotyczy roztworu zawierającego fizjologicznie dopuszczalną sól
L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny, wybraną z grupy obejmującej: chlorek, bromek, orotan, kwaśny asparaginian. kwaśny cytrynian, cytrynian magnezowy, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezowy, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, pamonian (pamoate). kwaśny pamonian (pamoate), kwaśny siarczan, glukozofosforan, winian, kwaśny winian, winian magnezowy, 2-amino etanosiarczan, 2-amino etanosiarczan magnezowy, cholinowinian i trójchlorooctan. Korzystnie, fizjologicznie dopuszczalną solą L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny jest fumaran.
Korzystnie, roztwór według wynalazku zawiera skład przedstawiony w tabeli 3:
T a b e l a 3
| Κ2ΗΡθ4·3Η2θ | 32 mM |
| KH2PO4 | 15 mM |
| KCl | 15 mM |
| NaHCOa | 10 mM |
| Glukoza | 187.5 mM |
| Fumaran izowalerylo L-karnityny | 2 mM |
| L-karnityna (sól wewnętrzna) | 10 mM |
Będący przedmiotem wynalazku roztwór służy utrzymaniu i perfuzji narządu przeznaczonego do transplantacji, korzystnie narząd ten jest wybrany z grupy obejmującej serce, wątrobę, trzustkę, płuco lub nerkę.
Roztwór według wynalazku korzystnie charakteryzuje się tym, że narządem utrzymywanym w roztworze jest wą troba.
Roztwór według niniejszego wynalazku może dodatkowo zawierać:
1) jeden lub więcej przeciwutleniaczy, w ilości odpowiedniej do zapobiegania tworzeniu się wolnych rodników pochodzących z tlenu. Do licznych przykładów antyutleniaczy należą: allopurynol, glutation. beta-karoten, katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa, dimetylotiomocznik (DMTU), N,N'-difenylo-p-fenylenodiamina (DPPD), manitol, cjanidanol; witamina E i/lub
2) kwas dichlorooctowy do redukcji mleczanu, który formuje się podczas przechowywania.
Ilość w jakiej przeciwutleniacze i/lub kwasu dichlorooctowy są stosowane, jest dobrze znana ekspertom w tej dziedzinie i jest szeroko opisywana w literaturze. Korzystnie, roztwór według wynalazku zawiera dodatkowo przynajmniej jeden antyutleniacz w ilości wystarczającej do zahamowania tworzenia się pochodzących od tlenu wolnych rodników.
Korzystnie, antyutleniacz stosowany w roztworze według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej: allopurynol, glutation, betakaroten, katalazę, dysmutazę ponadtlenkową, dimetylotiomocznik (DMTU). N,N'-difenylo-p-fenylenodiaminę (DPPD), mannitol, cyjanidanol.
Korzystnie, roztwór według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera dodatkowo kwas dichloroocowy.
Roztwór według wynalazku korzystnie przeciwdziała mechanizmom uszkadzającym narządy i dlatego jest roztworem, który a) chroni przed lub redukuje wewnątrzkomórkową kwasicę; b) zapobiega uszkodzeniom powstającym na skutek działania wolnych rodników tlenowych, zwłaszcza podczas perfuzji; c) pozwala na odnowienie podczas perfuzji bogatych w energię fosforanów; d) chroni przed rozszerzeniem się przestrzeni wewnątrzkomórkowych; e) spełnia wymagania metaboliczne komórki. Ochronne własności roztworu według wynalazku, zostały zbadane na podstawie odpowiednich modeli eksperymentalnych, w odniesieniu do znanych roztworów mających zastosowanie w przechowywaniu narządów.
Niniejszy wynalazek został zilustrowany za pomocą poniższych przykładów.
P r z y k ł a d 1
Na podstawie licznych badań znaleziono związek pomiędzy zdolnością przeszczepianego narządu do regeneracji bogatych w energię ufosforylowanych cząstek, takich jak ATP, a pomyślnym
PL 206 312 B1 wynikiem transplantacji. W istocie, jednym z najważniejszych aspektów, w przechowywaniu przykładowo wątroby, jest zdolność do regenerowania po przeszczepie bogatych w energię cząsteczek, np. ATP.
Wysokoenergetyczne, ufosforylowane związki muszą być dostępne dla dużej liczby mechanizmów regulujących, które chronią komórkę przed uszkodzeniem.
Przykładowo, poziom NTP (trifosforanów nukleozydu) w wątrobie musi być utrzymany na poziomie na tyle wysokim, aby umożliwić przywrócenie zasadniczych procesów komórkowych, do których należą utrzymanie gradientów regulujących wymianę jonów między plazmą a błonami mitochondriom, syntezę białek, produkcję żółci i cykl kwasu moczowego.
W celu wykazania skutecznoś ci roztworu wedł ug wynalazku, w eksperymentach wykorzystano wyizolowane wątroby szczurów, w których analizowano, za pomocą techniki spektroskopii 31P-NMR (J. Lab. Clin. Med. 1992. 120:559 Transplantation 1994, 57:1576), poziom zmian w ATP, ADP i pozostałych nukleotydach adeninowych (NTP). Próbki badano na etapie niedokrwienia zimnego, okresu przechowywania i podczas reperfuzji.
Przeprowadzenie powyższych eksperymentów wymagało rozwiązania następujących problemów:
1) skonstruowania komory perfuzyjnej zaadaptowanej do pracy wewnątrz magnesu NMR oraz wywołania odpowiedniej cyrkulacji perfuzyjnej.
2) skonstruowania generatora częstości radiowej (RF) wykorzystanego w komorze perfuzyjnej.
3) zdefiniowania czasów (trwania perfuzji, konserwacji i fazy reperfuzji, interwałów czasowych dla pomiarów spektrometrycznych każdej z faz, minimalnego czasu trwania pojedynczego spektrum, optymalizacji upływu czasu przy przejściu z jednej fazy do drugiej.
Obieg perfuzji i komora perfuzyjna
Schemat obiegu perfuzji jest przedstawiony na figurze 1.
W trakcie konstruowania obiegu został wzię ty pod uwag ę wymóg utrzymania odpowiedniej temperatury i warunków tlenowych w narządzie, umieszczonym w odległości kilku metrów od systemu perfuzyjnego, zbudowanego z pomp i termostatu. W istocie, powyższe instrumenty muszą być usytuowane na zewnątrz pola magnetycznego przyrządów pomiarowych, w tym przypadku w minimalnej odległości 6 metrów.
Medium perfuzyjne KH (Krebs-Henseleit + glukoza + BSA) (400 ml) (Krebs H. A. 1930; Biochem. J. 98, 720; Henseleit K. 1932; Hoppe-Seylerr's Z. physiol. Chem. 210, 33.) umieszczone w termostatycznym pojemniku, z dala od magnesów, poddane było mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego.
Termostatyzację przeprowadzano do momentu osiągnięcia temperatury 37 ± 0.5°C, w komorze perfuzyjnej, zawierającej narząd umieszczony wewnątrz magnesów. Natlenianie medium odbywało za pomocą oksygenatora membranowego. Poziom wysycenia tlenem został obliczony na podstawie czynnika przepuszczalności użytego silikonu, kalibru i grubości rury, stosunku przepływu i długości rury zwiniętej w spiralę wewnątrz aparatu oksygenacyjnego i termostatującego. Obliczone wielkości odpowiadały 30 do 50% tlenu.
Roztwór perfuzyjny został wprowadzony w obieg za pomocą pompy perystaltycznej o szybkości przepływu 25 ml/min.
W przebiegu perfuzyjnym wykorzystano rury polietylenowe o wewnę trznej ś rednicy 1 mm i dł ugości 6 metrów, stanowiącej odległość od magnesów.
W celu utrzymania pod kontrolą temperatury wewną trz komory perfuzyjnej w magnesie, zarówno krążenie termostatujące, jak i perfuzyjne zostały dobrane tak, aby połączone przepłynęły wewnątrz termoizolowanej rury neoprenowej.
Krążenie było aktywowane i stabilizowane przynajmniej na godzinę przed perfuzją narządu, po to aby zapewnić ustalenie wymaganej temperatury i stopnia natlenienia.
Komora perfuzyjna, skonstruowana w Perspex została przymocowana do podpory PVS aby umożliwić umieszczenie wewnątrz magnesu, który miał postać cylindra, średnicę 34 mm x 65 mm wysokości.
Wątrobę umieszczono na odpowiedniej wysokości dzięki przymocowaniu cewki z wspomagającymi krążkami, umożliwiającymi zachowanie odpowiedniej odległości.
Drenaż przeprowadzono przez zebranie perfuzyjnej cieczy na dnie w kształcie lejka, po którym nastąpiło wsysanie cieczy do zbiornika zbierającego.
PL 206 312 B1
Zaburzenie w utrzymaniu odpowiedniej ciepłoty na skutek niedokrwienia i reperfuzji jest czynnikiem determinującym w patogenezie uszkodzeń wątroby, które pojawiają się podczas czynności chirurgicznych, takich jak resekcja i transplantacja wątroby.
W celu zminimalizowania, w moż liwie największym stopniu, czasu niedokrwienia ciepłego zastosowano odchylenia od standardowych czynności chirurgicznych wykonywanych podczas usunięcia wątroby. Wykorzystane zostały w szczególności zwierzęta niegłodzone; w przypadku modeli zwierzęcych, badania in vivo i in vitro wykazały, że post pogłębia uszkodzenie na skutek zaburzenia ciepłoty wywołanego niedokrwieniem i redukcją zapasów glikogenu.
Wykorzystano osobniki męskie Wistar o wadze wyjściowej 150 g. Zwierzęta zostały uśpione wewnątrzotrzewnowym zastrzykiem (i.p.) z tiopentalu sodu, następnie przeprowadzono nacięcie środkowe i otwarto pomyślnie otrzewną.
Odsłonięto żyłę wejściową i żyłę główną dolną, następnie usunięto możliwie największe ilości tłuszczu i złogów, aby szybko wyciągnąć narząd i zminimalizować czas niedokrwienia.
Przygotowano ligatury dla żyły głównej dolnej i żyły wejściowej.
Zamknięto żyłę główną dolną i niezwłocznie żyłę wejściową.
Do żyły wejściowej wprowadzono cewnik (Abbocath-T 20G; Abbott), który przymocowany przygotowanym wcześniej szwem został połączony ze strzykawką zawierającą zimny roztwór mleczanu Ringers'a (Dawson R.M.C. (ed.), Eliot D.C., Elliot W.H. and Jones K.M. (1969) Dane do badań biochemicznych, 2 end. Clarendon Press, Oxford.) przeznaczony do pierwszej perfuzji krwią. Żyła główna została ucięta, tak by umożliwić wypływ cieczy perfuzyjnej.
Organ usunięto z ciała stosunkowo szybko.
Od momentu zamknięcia naczyń krwionośnych do rozpoczęcia perfuzji wewnątrz magnesów upłynęło nie więcej niż dziesięć minut, z 1-2 minutowym niedokrwieniem ciepłym.
Cewnik pozostawiony in situ był następnie wykorzystany do reperfuzji.
Przebieg protokołu eksperymentu przedstawiono na poniższym diagramie I.
PL 206 312 B1
Wątrobę przemywano in situ roztworem mleczanu Ringers'a w temperaturze 4°C w celu usunięcia krwi oraz zminimalizowania, w stopniu możliwie najwyższym, czasu niedokrwienia zaburzającego utrzymanie prawidłowej ciepłoty.
Następnie, narząd poddano perfuzji wewnątrz magnesów, w odpowiednim bioreaktorze, odżywiano go roztworem Krebsa-Henseleita o temperaturze 37°C, 35% O2 w celu zarejestrowania wyjściowego widma 31P NMR (czas 0) służącego jako odnośnik.
Rejestrowanie widma NMR przeprowadzono w celu wyeliminowania biologicznej niezgodności pomiędzy organami, w ten sposób, istotnie, odchylenia obserwowane po przechowywaniu mogą być porównywane z wartościami określonymi w tym samym narządzie, niezwłocznie po usunięciu z organizmu zwierzę cia oraz po stabilizowaniu perfuzja przez 40 min. Pod koniec upł ywu 40 minut procesu stabilizowania narządy poddano perfuzji z zastosowaniem różnych roztworów.
Testy doświadczalne przeprowadzono używając, według wynalazku, roztworu Carnival oraz dwóch poniżej podanych roztworów przeznaczonych do utrzymywania narządów:
1) Roztwór UW z dodatkiem insuliny (40 I.U./L) i deksametazonu (8 mg/L);
2) Roztwór EuroCollins
W tabeli 4 przedstawiono skł ad roztworów Carnival, EoroCollins i UW.
T a b e l a 4
| Roztwór Carnival | Roztwór EuroCollins | Roztwór UW | |
| K2HPO4OH2O | 32 mM | 32 mM | 2.5 mM |
| KH2PO4 | 15 mM | 15 mM | - |
| KCl | 15 mM | 15 mM | - |
| NaHCOa | 10 mM | 10 mM | - |
| Glukoza | 187.5 mM | 194 mM | - |
| Fumaran izowalerylo L-karnityny | 2 mM | ||
| L-karnityna (sól wewnętrzna) | 10 mM | - | - |
| Glicyna | - | - | 15 mM |
| Allopurynol | - | - | 1 mM |
| Adenozyna | - | - | 2.5 mM |
| Laktobionian | - | - | 100 mM |
| MgSO^HhO | - | - | 5 mM |
| rafinoza | - | - | 30 mM |
| PEG/ | - | - | + |
„-” oznacza nieobecny „+” oznacza obecny
W niektórych doświadczeniach widma zerejstrowano na zimno, niezwłocznie po perfuzji narządu roztworem według wynalazku, po to aby określić kinetykę rozpadu ufosforylowanych produktów przemiany materii w trakcie pierwszej godziny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabelach 8-10.
Dla każdego widma odnotowano:
1) całkowity poziom ufosforylowanych metabolitów;
2) poziom nieorganicznego fosforanu i fosomonoestrów (Pi +PME);
3) poziom trifosforanów nukleozydu (NTP);
4) poziom NAD jako sumę sygnałów α-NTP+NAD.
Spektra odczytywano w dziesięciominutowych odstępach czasowych przez ponad godzinę. Wątroby były zanurzone w kilku roztworach o temperaturze 4°C przez całkowity okres 26 godzin.
PL 206 312 B1
Czas przechowywania w roztworze został wybrany pod kątem oszacowania zdolności podjęcia czynności przez narząd po czasie znacznie dłuższym od zazwyczaj ustalanego w praktyce klinicznej lub w doświadczeniach.
Pod koniec okresu przechowywania (26 godzin), wątroby umieszczono ponownie wewnątrz magnesów zanurzonych w roztworze KH o temperaturze 37°C, 35% O2, w celu zbadania obecności ufosforylowanych produktów przemiany materii.
Widma 31P-NMR odczytywano co 15 min przez łączny okres 140 minut.
Rezultaty badań zebrano w tabeli 5-7.
Warunki doświadczalne badania spektroskopowego NMR eksperymentu wybranego do perfuzji narządu, mającego na celu otrzymanie widm o optymalnym stosunku sygnał/szum.
Pod uwagę były brane następujące trudności:
i) konieczność przeprowadzenia analizy dla nieprecyzyjnych czasów skaningu;
ii) optymalizacja warunków operacyjnych systemu magnetycznego rezonansu jądrowego;
iii) heterogeniczność struktury i składu próbek;
Eksperyment przeprowadzono w następujących warunkach:
- czę stość radiowa widma 8.33 KHz;
- pobieranie próbek 2048 punktowe
- rejestrowanie 900;
- pusty skan 2;
- cykl fazy 2 etapowy;
- impuls przy 90°;
- 2 sekundowe odstę py powtórze ń .
Widma, w odniesieniu do różnych warunków doświadczalnych, otrzymano przez zgromadzenie 450 skanów wykonanych w warunkach perfuzji lub reperfuzji, oraz 300 skanów w warunkach hipotermii. zawsze wykonywanych w powtórzeniach co 2 sekundy. Otrzymane widmo 31P-NMR przedstawia sygnały odpowiadające fosforanowi α, β, γ trójfosforanów nukleotydu, odpowiednio w zakresie przesunięć -9.7, -18.35 i -4.2 ppm, reprezentowanych w głównej mierze przez adenozynotrifosforan (ATP) i w mniejszych iloś ciach przez guanozynotrifosforan (GTP), urydynotrifosforan (UTP) i cytydynotrifosforan (CTP).
Synał odpowiadający aNTP pochodzi z rezonansu dinukleotydów nikotynoamidoadeniny (NTP) oraz dinukleotydu nikotynoamidoadeniny
Sygnały odpowiadające fosforanom α i β nukleotydu difosforanu pochodzą przede wszystkim od adenozynodifosforanu (ADP), kolejno w zakresie przesunięć obejmującym -8.9 i -4.4 ppm. Ostatni sygnał jest częściowo zasłaniany przez sygnał pochodzący od yNTP.
Sygnały w zakresie przesunięć obejmującym -11.5 ppm, odpowiadające związkom zawierającym dwie diestryfikowane grupy fosforanowe (DPDE), są reprezentowane przede wszystkim przez urydynodifosfoglukozę i urydynodifosfoglukuronian. Sygnały, które pochodzą od fosfolipidowych produktów pośrednich występują w zakresie przesunięć obejmującym obszar widma pomiędzy 5.8 a 4 ppm, gdzie ma miejsce rezonowanie jądra grup fosforowych pochodzących z monofosforowych estrów (PME). Jako substancję wzorcową użyto 300 mM metylenodifosforanu umieszczonego w kapilarze (0.5 ml) przymocowanej do komory perfuzyjnej.
Pole sygnału oszacowano za pomocą jednego ze znanych programów przeznaczonych do rekonstrukcji widma rezonansu (program SPEC ANA; SMIS).
Wyniki doświadczeń
Początkową perfuzję roztworem KH (37°C, 35%, O2) po usunięciu i przemyciu wątroby za pomocą roztworu mleczanu Ringers'a (4°C) przez 40 min uznano za wystarczającą do ustabilizowania się poziomu metabolitów fosforanowych.
Poziom początkowy (przed przechowywaniem) β-ATP ustalił się kolejno w zakresie 8.3 ± 3.1, a dla α-ATP w zakresie 22.6 ± 5.4 (wartości zestawione w tabelach są wyrażone w procentach względem odnośnika).
Stosunki β-ATP/Pi + PME, α-ATP/Pi + PME i β-ATP/a-ATP odpowiadają kolejno wartościom 8.4 ± 5, 23.4 ± 10.2 i 35.7 ± 11.
Wartości otrzymane w ten sposób były wykorzystane jako wzorcowe dla czasu 0 dla kolejnych obliczeń.
W tabeli 5 zamieszczono wyniki odpowiadające otrzymanemu wcześniej spektrum podczas i po przechowywaniu w roztworze Carnival.
PL 206 312 B1
T a b e l a 5
| Czas | β | γ | α |
| Stabilizacja poziomów; (pomiary NMR po eksplantacji, przepłukaniu, perfuzji w KH w temperaturze 37°C | |||
| 40' | 8.9 | 10.3 | 27.5 |
| Perfuzja za pomocą roztworu Carnival i przechowywanie w temp. 4°C; pomiarów NMR dokonano w 4°C w punktach czasowych wyszczególnionych poniżej | |||
| 10' | n.d. | n.d. | 58% |
| 20' | n.d. | n.d. | 74% |
| 30' | n.d. | n.d. | 69% |
| 40' | n.d. | n.d. | 65% |
| 50' | n.d. | n.d. | 67% |
| 60' | n.d. | n.d. | 71% |
| Narządy były konserwowane przez zanurzenie w roztworze Carnival w temperaturze 4°C przez dalsze 25 godzin | |||
| Następnie, narządy zostały poddane perfuzji w temperaturze 37°C w roztworze KH; pomiarów NMR dokonano w 37°C w następujących punktach czasowych | |||
| 30' | 84% | 68% | 90% |
| 45' | 81% | 81% | 87% |
| 60' | 109% | 75% | 99% |
| 75' | 112% | 97% | 83% |
| 90' | 71% | 83% | 70% |
| 105' | 99% | 85% | 87% |
| 120' | 101% | 68% | 68% |
| 135' | 72% | 69% | 75% |
Wartości otrzymane po eksplantacji wyrażone są jako stosunek względem sygnału wzorcowego. Wszystkie inne wartości wyrażone są w procentach
W tabeli 6 zamieszczono dane otrzymane w relatywnie podobnych warunkach, co poprzednie, z wyjątkiem zastosowania roztworu UW do przetrzymywania narządu.
T a b e l a 6
| czasy | β | γ | α |
| Stabilizacja poziomów; (pomiary NMR po eksplantacji. przepłukaniu, perfuzji w KH w temperaturze 37°C) | |||
| 40' | 4.8 | 21.8 | |
| Perfuzja za pomocą roztworu UW i przechowywanie w temp. 4°C; Analizy NMR dokonano w 4°C w punktach czasowych wyszczególnionych poniżej | |||
| 10' | 51% | 71% | 117% |
| 20' | 28% | 56% | 96% |
| 30' | n.d. | 64% | 95% |
| 40' | n.d. | 80% | 128% |
| 50' | n.d. | 44% | 75% |
| 60' | n.d. | n.d. | 81% |
PL 206 312 B1 ciąg dalszy Tabeli 6
| Narządy były konserwowane przez zanurzenie w roztworze UW w temperaturze 4°C przez dalsze 25 godzin | |||
| Następnie, narządy zostały poddane perfuzji w temperaturze 37°C w roztworze KH; pomiarów NMR dokonano w 37°C w następujących punktach czasowych | |||
| 30' | 51% | 49% | 79% |
| 45' | 45% | 56% | 70% |
| 60' | 91% | 74% | 90% |
| 75' | 79% | 62% | 81% |
| 90' | 65% | 94% | 75% |
| 105' | 58% | 58% | 86% |
| 120' | 56% | 91% | 83% |
| 135' | 44% | 73% | 64% |
Wartości otrzymane po eksplantacji wyrażone są jako stosunek względem sygnału wzorcowego. Wszystkie inne wartości wyrażone są w procentach
W tabeli 7 zamieszczono wyniki otrzymane podczas przechowywania i po przechowywaniu w roztworze EuroCollins.
T a b e l a 7
| czasy | β | γ | α |
| Stabilizacja poziomów; | |||
| (pomiary NMR po eksplantacji, przemyciu, perfuzji w KH w temperaturze 37°C) | |||
| 40' | 7.9 | 6.1 | 25.6 |
| Perfuzja za pomocą roztworu EuroCollins i przechowywanie w temp | . 4°C; | ||
| pomiarów NMR dokonano w 4°C w puntach czasowych wyszczególnionych poniżej | |||
| 10' | n.d. | n.d. | 96% |
| 20' | n.d. | n.d. | 69% |
| 30' | n.d. | n.d. | 67% |
| 40' | n.d. | n.d. | 58% |
| 50' | n.d. | n.d. | 65% |
| 60' | n.d. | n.d. | 51% |
| Narządy były przechowywane zanurzone w roztworze EuroCollins w temperaturze 4°C przez dalsze 25 godzin | |||
| Następnie, narządy zostały poddane perfuzji w temperaturze 37°C w roztworze KH; | |||
| pomiarów NMR dokonano w 37°C w następujących punktach czasowych | |||
| 30' | 0% | 0% | 0% |
Wartości otrzymane po eksplantacji wyrażone są jako stosunek względem sygnału wzorcowego. Wszystkie inne wartości wyrażone są w procentach
W tabeli 7, dane otrzymane z pojedynczego widma reperfuzji (30') zostały wyszczególnione ze względu na fakt. że w tym czasie i w kolejnych nie zaobserwowano resyntezy związków fosforanów.
Kinetyka rozpadu ufosforylowanych produktów przemiany materii obserwowana w ciągu pierwszych 60 minut zimnego przechowywania wskazuje, że sygnał pochodzący z α-ATP + α-ADP + NAD jest obecny aż do zakończenia pomiarów w przypadku wszystkich roztworów służących przechowaniu narządu, ale jest różny dla różnych organów.
PL 206 312 B1
Sygnał pochodzący od β-ATP był widoczny do upływu trzydziestej minuty tylko w wypadku zastosowania roztworu UW, podczas gdy nie zaobserwowano go nawet w pierwszym spektrum otrzymanym w przypadku roztworów EuroCollins i Carnival. Sygnały pochodzące od γ-ATP + β-ADP były widoczne przez 50 minut, jednak tylko do czasu, kiedy był obecny ADP.
Ilość ufosforylowanych produktów przemiany materii w 60 minucie nie jest skorelowana ze zdolnością ATP do resyntezy w warunkach normotermicznej reperfuzji po 26 godzinach przechowywania w różnych roztworach.
W tabelach 8, 9 i 10 przedstawiono wartości wraz z ich standardowymi odchyleniami odpowiadające β-ATP i α-ATP. otrzymane w 80 i 140 minucie normotermicznej reperfuzji po perfuzji oraz na początku procesu przechowywania w temperaturze 4°C (widma zimne, analizę NMR przeprowadzono po upływie 2 h od usunięcia organu), w roztworach kolejno Carnival, UW i EuroCollins.
T a b e l a 8
| Roztwór | czas (min) | β-ATP (n=8) | a-ATP(n=8) |
| Carnival | 80 | 62.4 ± 24 | 62.4 ± 14 |
| Carnival | 140 | 55.2 ± 25.2 | 53.5 ± 15.6 |
n oznacza liczbę zwierząt wykorzystanych do eksperymentu
T a b e l a 9
| Roztwór | czas (min) | β-ATP (n=8) | a-ATP(n=8) |
| UW | 80 | 64.2 ± 13.1 | 55.2 ± 17 |
| UW | 140 | 57.2 ± 13.5 | 63.4 ± 19 |
n oznacza liczbę zwierząt wykorzystanych do eksperymentu
T a b e l a 10
| Roztwór | czas (min) | β-ATP (n=8) | a-ATP(n=8) |
| EuroCollins | 80 | 15 ± 13.7 | 52 ± 14.4 |
| EuroCollins | 140 | N.D. | 25.4 ± 21 |
n oznacza liczbę zwierząt wykorzystanych do eksperymentu
Wartości podane są w procentach i odnoszą się do jednego sygnału otrzymanego w temperaturze 37°C po eksplantacji.
Jak można zauważyć, roztwór według wynalazku odgrywa rolę ochronną w zachowaniu witalności komórkowej podczas normotermicznej reperfuzji odizolowanej wątroby, umożliwiając w ten sposób syntezę ATP porównywalną, podczas fazy normotermicznej reperfuzji, do syntezy obserwowanej w przypadku UW. Istotnym jest fakt, że ponowne pojawienia się sygnału, tym samym zdolność do resyntezy, jest szybsza dla narządów przechowywanych w roztworze Carnival w stosunku do narządów przechowywanych w roztworze UW, gdzie nie obserwuje się korzystnej resyntezy aż do upływu 60 minut.
Vice versa, w przypadku organów przechowywanych w roztworze EuroCollins nie obserwuje się w rozważanym przedziale czasowym znacznego wzrostu poziomu ATP. Co więcej, podkreśla się, że stężenie metabolitów utrzymywało się na porównywalnym poziomie zarówno dla roztworu UW, jak i Carnival, aż do upływu 140 minut.
Roztwór według wynalazku, w fazie hipotermicznego przechowywania, chroni następnie komórki przed nabrzmiewaniem na skutek zjawiska osmozy, analogicznie do roztworu UW z dodatkiem laktobionianu. rafinozy i glicyny, co stwierdzono dzięki analizie jakościowej.
Roztwór według wynalazku sprzyja utrzymaniu hepatycznej bioenergetycznej integralności, nawet po upływie 26 godzin hipotermicznego przechowywania, zapewniając, przy niskich nakładach finansowych, rezultaty porównywalne z droższym roztworem UW.
Claims (13)
1. Roztwór do utrzymywania i perfuzji organów przeznaczonych do transplantacji zawierający:
a) izotonicznie zrównoważony roztwór zawierający fizjologicznie dopuszczalną ilość potasu, jednokwaśnego fosforanu, dwukwaśnego fosforanu, chlorek, jony sodu i jony dwuwęglanu.
b) 50-250 mM glukozy;
c) wodę; znamienny tym, ż e ponadto zawiera
d) 0.2-20 mM alkanoilo L-karnityny lub jedną z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli; i/lub
e) 1-100 mM L-karnityny lub jedn ą z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli.
2. Roztwór według zastrz. 1, znamienny tym, że izotonicznie zrównoważony roztwór jonowy obejmuje związki wybrane z grupy zawierającej: K2HPO4-3H2O; KH2PO4; KCl; NaHCO3.
3. Roztwór według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera:
K2HPO4OH2O
10-60 mM
KH2PO4
3-50 mM
KCl
3-50 mM
NaHICO3
2-50 mM
Glukoza
50-250 mM
Alkanoilo L-karnityna lub jej fizjologicznie dopuszczalna sól
0.2-20 mM
L-karnityna lub jej fizjologicznie dopuszczalna sól
1-100 mM
4. Roztwór według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że alkanoilo-L karnityna jest wybrana z grupy obejmującej acetyl, propionyl, waleryl, izowaleryl, butyryl lub izobutyryl L-karnityny.
5. Roztwór według zastrz. 4, znamienny tym, że alkanoilo L-karnityną jest izowalerylo L-karnityna.
6. Roztwór według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że fizjologicznie dopuszczalna sól L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny jest wybrana z grupy obejmującej: chlorek, bromek, orotan. kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezowy, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezowy, mleczan, maleinian i kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, pamoate, kwaśny pamoate, kwaśny siarczan, glukozofosforan, winian, kwaśny winian, winian magnezowy, 2-amino etanosiarczan, 2-amino etanosiarczan magnezowy, cholinowinian i trójchlorooctan.
7. Roztwór według zastrz. 6, znamienny tym, że fizjologicznie dopuszczalną solą L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny jest fumaran.
8. Roztwór według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienny tym, że obejmujący
K2HPO4OH2O
32 mM
KH2PO4
15 mM
KCl
15 mM
NaHCO3
10 mM
Glukoza
187.5 mM
Fumaran izowalerylo L-karnityny
2 mM
L-karnityna (sól wewnętrzna)
10 mM
9. Roztwór według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienny tym, że służący utrzymaniu i perfuzji narządu przeznaczonego do transplantacji, przy czym narząd jest wybrany z grupy obejmującej serce, wątrobę, trzustkę, płuco lub nerkę.
10. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że narządem przetrzymywanym w roztworze jest wątroba.
PL 206 312 B1
11. Roztwór według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że zawiera dodatkowo przynajmniej jeden antyutleniacz w ilości wystarczającej do zahamowania tworzenia się pochodzących od tlenu wolnych rodników.
12. Roztwór według zastrz. 11, znamienny tym, że antyutleniacz wybrany jest z grupy obejmującej: allopurynol, glutation. betakaroten. katalazę, dysmutazę ponadtlenkowa, dimetylotiomocznik (DMTU). N, N'-difenylo-p-fenylenodiaminę (DPPD), mannitol, cyjanidanol.
13. Roztwór według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że zawiera dodatkowo kwas dichloroocowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001RM000337A ITRM20010337A1 (it) | 2001-06-14 | 2001-06-14 | Soluzione per la conservazione e perfuzione di organi in attesa che vengano trapiantati. |
| PCT/IT2002/000391 WO2002102149A1 (en) | 2001-06-14 | 2002-06-13 | Solution for the storage and perfusion of organs awaiting transplantation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367837A1 PL367837A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL206312B1 true PL206312B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=11455594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367837A PL206312B1 (pl) | 2001-06-14 | 2002-06-13 | Roztwór do utrzymywania i perfuzji organów przeznaczonych do transplantacji |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7422844B2 (pl) |
| EP (1) | EP1401270B1 (pl) |
| JP (1) | JP4268036B2 (pl) |
| KR (1) | KR100844191B1 (pl) |
| AT (1) | ATE336166T1 (pl) |
| CA (1) | CA2450623C (pl) |
| CY (1) | CY1106202T1 (pl) |
| DE (1) | DE60213990T2 (pl) |
| DK (1) | DK1401270T3 (pl) |
| ES (1) | ES2271290T3 (pl) |
| IT (1) | ITRM20010337A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03011461A (pl) |
| PL (1) | PL206312B1 (pl) |
| PT (1) | PT1401270E (pl) |
| WO (1) | WO2002102149A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20010337A1 (it) * | 2001-06-14 | 2002-12-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Soluzione per la conservazione e perfuzione di organi in attesa che vengano trapiantati. |
| JP2005095152A (ja) * | 2003-08-29 | 2005-04-14 | Japan Tissue Engineering:Kk | 培養組織の保存方法 |
| WO2006026304A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Ivax Corporation | Cardioprotective formulations and uses thereof |
| TWI388318B (zh) * | 2005-03-10 | 2013-03-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 具有改良之生物相容性的含有肉毒鹼之腹膜透析溶液 |
| JP2006347935A (ja) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Masanori Ogata | 炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬 |
| GB0612877D0 (en) * | 2006-06-29 | 2006-08-09 | Univ Edinburgh | Organ preservation solution |
| CN101790306A (zh) * | 2007-02-17 | 2010-07-28 | 哈佛学院董事会 | 用于进行组织保存的组合物以及方法 |
| EP2252281A4 (en) | 2008-02-15 | 2011-08-24 | Harvard College | BLOOD SUBSTITUTION SOLUTION |
| WO2010147111A1 (ja) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | トヨタ自動車株式会社 | 無細胞タンパク質合成溶液、無細胞タンパク質合成キット及びタンパク質合成方法 |
| RU2707532C1 (ru) * | 2018-10-11 | 2019-11-27 | Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ | Способ повышения безопасности и эффективности хранения и транспортировки трансплантируемого органа под давлением консервирующей газовой смеси и устройство на его основе |
| CN109511650B (zh) * | 2018-11-21 | 2021-06-15 | 嘉兴莱普晟医疗科技有限公司 | 一种可以扩大供肝来源的常温机械灌注液 |
| IT201900007446A1 (it) * | 2019-05-29 | 2020-11-29 | Giuseppe Castellano | Composizione comprendente citrato e carnitina in grado di attivare la produzione della proteina klotho |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498427A (en) | 1990-11-20 | 1996-03-12 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccines | Solutions for the perfusion, preservation and reperfusion of organs |
| IT1261695B (it) * | 1993-06-02 | 1996-05-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina e alcanoil l-carnitine nella conservazione del sangue per trasfusioni e soluzioni stabilizzatrici che le contengono. |
| CA2207324A1 (en) | 1994-12-12 | 1996-06-20 | Richard M. Raymond | Organ transplant solutions and method for transplanting an organ |
| US5707971A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-13 | Life Resuscitation Technologies, Inc. | Modulation of glycolytic ATP production |
| US5834178C1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-04-23 | Univ Wayne State | Flush-storage solution for donor organs |
| EP1133289A1 (en) * | 1998-11-26 | 2001-09-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of fumarate salt of l-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia |
| ATE336243T1 (de) | 1999-10-11 | 2006-09-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von l-carnitin und seinen alkanoyl- derivaten als osmotisches mittel in lösungen für medizinische verwendung |
| ITRM20010337A1 (it) | 2001-06-14 | 2002-12-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Soluzione per la conservazione e perfuzione di organi in attesa che vengano trapiantati. |
-
2001
- 2001-06-14 IT IT2001RM000337A patent/ITRM20010337A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-13 CA CA2450623A patent/CA2450623C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 MX MXPA03011461A patent/MXPA03011461A/es active IP Right Grant
- 2002-06-13 WO PCT/IT2002/000391 patent/WO2002102149A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-13 US US10/480,824 patent/US7422844B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 KR KR1020037016372A patent/KR100844191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 JP JP2003504747A patent/JP4268036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 ES ES02745791T patent/ES2271290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 DK DK02745791T patent/DK1401270T3/da active
- 2002-06-13 AT AT02745791T patent/ATE336166T1/de active
- 2002-06-13 EP EP02745791A patent/EP1401270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 PT PT02745791T patent/PT1401270E/pt unknown
- 2002-06-13 DE DE60213990T patent/DE60213990T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 PL PL367837A patent/PL206312B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-16 CY CY20061101484T patent/CY1106202T1/el unknown
-
2008
- 2008-01-31 US US12/010,931 patent/US8007993B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-01 US US12/068,055 patent/US7989158B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60213990T2 (de) | 2007-03-15 |
| US20040156990A1 (en) | 2004-08-12 |
| ATE336166T1 (de) | 2006-09-15 |
| WO2002102149A1 (en) | 2002-12-27 |
| CA2450623C (en) | 2011-05-10 |
| US20080166695A1 (en) | 2008-07-10 |
| US7422844B2 (en) | 2008-09-09 |
| EP1401270A1 (en) | 2004-03-31 |
| JP2004529205A (ja) | 2004-09-24 |
| PL367837A1 (pl) | 2005-03-07 |
| MXPA03011461A (es) | 2004-07-01 |
| KR20040010712A (ko) | 2004-01-31 |
| US8007993B2 (en) | 2011-08-30 |
| US20080199844A1 (en) | 2008-08-21 |
| DK1401270T3 (da) | 2006-12-27 |
| PT1401270E (pt) | 2006-10-31 |
| CY1106202T1 (el) | 2011-06-08 |
| KR100844191B1 (ko) | 2008-07-04 |
| DE60213990D1 (de) | 2006-09-28 |
| ES2271290T3 (es) | 2007-04-16 |
| US7989158B2 (en) | 2011-08-02 |
| EP1401270B1 (en) | 2006-08-16 |
| ITRM20010337A0 (it) | 2001-06-14 |
| CA2450623A1 (en) | 2002-12-27 |
| JP4268036B2 (ja) | 2009-05-27 |
| ITRM20010337A1 (it) | 2002-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7989158B2 (en) | Solution containing carnitine for the storage and perfusion of organs awaiting transplantation | |
| US9049857B2 (en) | Flush preservation solution | |
| US6524785B1 (en) | Perfusion and/or preservation and/or re-perfusion solution during organ transplant | |
| Dutkowski et al. | Hypothermic oscillating liver perfusion stimulates ATP synthesis prior to transplantation | |
| RU2397641C2 (ru) | Раствор для перфузии и/или консервации органов и способы его применения | |
| US8288084B2 (en) | Composition and method for flushing and cold/cryo preserving organs, tissues, and cells | |
| Yamada et al. | Energy metabolism and tissue blood flow as parameters for the assessment of graft viability in rat small bowel transplantation | |
| US20210092947A1 (en) | Solution for preserving and/or rinsing an organ to be transplanted | |
| KR100304594B1 (ko) | 이식용 장기 및 혈액세포 보존제의 조성물 | |
| EP3651576A1 (en) | Preservation solutions | |
| US20220087252A1 (en) | Solution for preserving and/or rinsing an organ to be transplanted | |
| JPH08325101A (ja) | 動物組織保存方法 | |
| ES2232505T3 (es) | Solucion para la preservacion de corazones. | |
| So et al. | Metabolic Effects of Citrate in Liver during Cold Hypoxia Studied by1H NMR Spectroscopy | |
| AU2008201676A1 (en) | Flush preservation solution | |
| Kallerhoff et al. | A New Method for Renal Perfusion Fixation | |
| BRETSCHNEIDER et al. | A New Method for Renal Perfusion Fixation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120613 |