PL200840B1 - Kompozycje, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji oraz zastosowania kompozycji i zastosowania polipeptydu - Google Patents
Kompozycje, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji oraz zastosowania kompozycji i zastosowania polipeptyduInfo
- Publication number
- PL200840B1 PL200840B1 PL366170A PL36617099A PL200840B1 PL 200840 B1 PL200840 B1 PL 200840B1 PL 366170 A PL366170 A PL 366170A PL 36617099 A PL36617099 A PL 36617099A PL 200840 B1 PL200840 B1 PL 200840B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- topotecan
- polypeptide
- combination
- cells
- tumor
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims abstract description 112
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 91
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 91
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 69
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 57
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 55
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 11
- 101000960954 Homo sapiens Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000043959 human IL18 Human genes 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 12
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 12
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 12
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 12
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101000960949 Mus musculus Interleukin-18 Proteins 0.000 description 4
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 3
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- BUXAPSQPMALTOY-WHFBIAKZSA-N Cys-Glu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BUXAPSQPMALTOY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- JXWLMUIXUXLIJR-QWRGUYRKSA-N Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JXWLMUIXUXLIJR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 2
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- HSBZWINKRYZCSQ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HSBZWINKRYZCSQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N Arg-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VOGCFWDZYYTEOY-DCAQKATOSA-N Asn-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOGCFWDZYYTEOY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N Asp-Cys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000345998 Calamus manan Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- LHMSYHSAAJOEBL-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LHMSYHSAAJOEBL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N Cys-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CS NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N Gly-Asn-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N Gly-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- HVWXAQVMRBKKFE-UGYAYLCHSA-N Ile-Asp-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HVWXAQVMRBKKFE-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102100039898 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N Met-Asp-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KYYMILWEGJYPQZ-IHRRRGAJSA-N Phe-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KYYMILWEGJYPQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N Tyr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- OKDNSNWJEXAMSU-IRXDYDNUSA-N Tyr-Phe-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OKDNSNWJEXAMSU-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZZGPVSZDZQRJQY-ULQDDVLXSA-N Val-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O ZZGPVSZDZQRJQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009949 anti-apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003443 anti-oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- -1 camptothecin compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-histidyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011173 large scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 108010030617 leucyl-phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000030788 protein refolding Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 235000012950 rattan cane Nutrition 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawieraj acych topotekan w kombinacji z polipeptydem ludzkiej lub mysiej IL-18, znanej równie z jako czynnik indukuj acy interferon ? (IGIF ?). Wynalazek do- tyczy ponadto sposobu wytwarzania takich kompozycji oraz ich zastosowa n do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki nowotworu i/lub hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka, jak równie z zastosowa n polipeptydu ludzkiej lub mysiej IL-18 w kombinacji z topotekanem do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki nowotworu i/lub hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycje zawierające topotekan w kombinacji z IL-18, kompozycja farmaceutyczna zawierające topotekan w kombinacji z IL-18, sposób wytwarzania takich kompozycji zawierających topotekan w kombinacji z IL-18, zastosowania takich kompozycji i zastosowania polipeptydu IL-18 w kombinacji z topotekanem.
W rozumieniu zmian komórkowych i genetycznych prowadzących do nowotworów oraz ich zezłośliwiania i tworzenia przerzutów nastąpił znaczący postęp. Znacznie mniejszy postęp nastąpił w leczeniu przerzutów nowotworowych, a szereg często pojawiających się nowotworów, takich jak nowotwory okrężnicy, płuc, prostaty oraz rak piersi, odpowiada słabo, lub wcale, na nawet najnowsze schematy podawania czynników chemioterapeutycznych. Badania nad biologią molekularną nowotworów umożliwiły zrozumienie przyczyn powodujących słabą odpowiedź nowotworów na chemioterapię. Indukcja uszkodzenia DNA lub stres metaboliczny innego typu wywołany czynnikami chemioterapeutycznymi w prawidłowych komórkach włączają szlak zaprogramowanej śmierci komórkowej (apoptozę). Elementem genetycznej ewolucji nowotworów jest aktywacja szlaków zapobiegających apoptozie. Jest to wynikiem selekcji mutacji, takich jak utrata funkcji p53 lub nadekspresja bcl-2, które promują przeżycie pomimo, iż wadliwa replikacja DNA w komórkach nowotworowych powinna normalnie stymulować apoptozę. Fakt, że szlaki anty-apoptotyczne ulegają aktywacji w komórkach nowotworowych sugeruje oporność tych komórek na szereg różnorodnych czynników chemioterapeutycznych, bez względu na ich mechanizm. A zatem, istotne będzie wprowadzenie nowych strategii terapeutycznych, takich jak hamowanie angiogenezy indukowanej przez nowotwór lub stymulacja odpowiedzi immunologicznej wobec nowotworów celem wytworzenia odpowiedzi w przypadku nowotworów chemoopornych.
IL-18, znana również jako czynnik indukujący interferon γ (IGIF) jest niedawno odkrytą cytokiną. Aktywna IL-18 zawiera 157 reszt aminokwasowych. Wykazuje ona szereg silnych aktywności biologicznych, w tym indukuje produkcję interferonu γ przez komórki T i splenocyty, zwiększa aktywność cytotoksyczną komórek NK oraz sprzyja różnicowaniu się naiwnych komórek T CD4+ w komórki Th1. Dodatkowo, ludzka IL-18 zwiększa produkcję GM-CSF oraz zmniejsza produkcję IL-10. Wykazano, że IL-18 posiada większe zdolności do indukcji interferonu γ niż IL-12, oraz wydaje się mieć inne receptory i korzystać z innego szlaku trandukcji sygnału.
Potencjał działania terapeutycznego IL-18 oraz jej przeciwciała w leczeniu nowotworów oraz leczeniu uszkodzenia wątroby indukowanego wstrząsem endotoksycznym (przypominającym niewydolność wątroby u ludzi) został zbadany na modelach zwierzęcych, gdzie wykazano działanie ochronne IL-18. Przykładowo, wykazano, że IL-18 hamuje metastazę i wzrost gruczolakoraka okrężnicy 26 u myszy. Patrz, Hanaya, i wsp., Anti-tumor effect of a new cytokine, IGDF on the metastasis and growth of murine colon 26 adenocarcinoma. Proceeding of the American Association for Cancer Research 37: 451-452 (1996). Kolejne badania dotyczące antynowotworowej aktywności IL-18 zostały przedstawione w następujących publikacjach: Micallef i wsp., Interleukin 18 induces the sequential activation of natural killer cells and cytotoxic T Lymphocytes to protect syngeneic mice from transplantation with Meth A sarcoma, Cancer Res. 57:4557-4563 (1997); Yoshida i wsp., Antitumor effect of human pancreatic cancer cells transduced with cytokine genes which activate Th1 helper T cells, Anticancer Res. 18:333-336, (1998); Osaki i wsp., IFN-Y-inducing factor/IL-18 administration mediates IFN-γ - and IL-12-independent antitumor effects, J. Immunol. 160:1742-1749 (1998); and Micallef i wsp. Augmentation of in vitro interleukin 10 production after in vivo administration of interleukin 18 is activated macrophage-dependent and is probably not involved in the antitumor effects of interleukin 18, Anticancer Res. 18(6A):4267-74 (1998).
Komórki T CD4+ są centralnymi elementami regulatorowymi odpowiedzi immunologicznej i dzielą się na dwa typy, Th1 oraz Th2. Każda z tych subpopulacji została zdefiniowana na podstawie zdolności do wydzielania odmiennych cytokin. Co ciekawe, najsilniejszymi induktorami różnicowania są same cytokiny. Rozwój komórek Th2 z naiwnych prekursorów jest indukowany IL-4. Przed odkryciem IL-18 uważano, że IL-12 jest podstawową cytokiną indukującą Th1. IL-18 jest również cytokiną indukującą Th1 a ponadto jest znacznie silniejsza niż IL-12 w indukowaniu produkcji interferonu γ.
Komórki Th1 wydzielają IL-2, interferon γ oraz TNF β.
Interferon γ, podstawowa cytokina Th1, działa bezpośrednio na makrofagi celem zwiększenia aktywności bakteriobójczej i fagocytarnej. W wyniku tego, aktywowane makrofagi mogą skutecznie niszczyć wewnątrzkomórkowe patogeny i komórki nowotworowe. Komórki Th2 produkują IL-4, IL-5,
PL 200 840 B1
IL-6, IL-10 oraz IL-13, które działają poprzez wspomaganie przekształcania komórek B w komórki produkujące przeciwciała. Podsumowując, komórki Th1 są przede wszystkim odpowiedzialne za odporność mediowaną komórkowo, podczas gdy komórki Th2 odpowiadają za odporność humoralną.
Znana jest sekwencja nukleotydowa oraz pewne właściwości chemiczne oczyszczonego białka
IL-18.
Opublikowane 17 stycznia 1996 zgłoszenia patentowe Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kayaku Kenkyujo (Hayashibara), EP 0692536 A2, ujawnia mysie białko indukujące produkcję IFN-gamma przez komórki immunokompetentne, scharakteryzowane ponadto jako posiadające pewne właściwości fizykochemiczne oraz częściowo zdefiniowaną sekwencję aminokwasową. Przedstawione zostało również białko mające sekwencję 157 aa, dwa jego fragmenty, DNA (471 pz) kodujące białko, hybrydomy, sposoby oczyszczania białka oraz sposoby wykrywania białka.
Opublikowane 22 maja 1996 zgłoszenie patentowe nr EP 0712931 A2, Hayashibara, ujawnia 157 aa białko ludzkie oraz jego homologi, DNA kodujące białko, transformanty, sposób wytwarzania białka, przeciwciała monoklonalne przeciwko białku, hybrydomy, sposoby oczyszczania oraz wykrywania białka.
Opublikowane 9 kwietnia 1997 zgłoszenie patentowe nr EP 0767178 A1., Hayashibara, ujawnia 10 aa sekwencję ludzkiego białka blisko N-końca, zdolne do indukcji produkcji interferonu gamma przez komórki immunokompetentne. Przedstawione zostały również sposoby wytwarzania białka, białko jako czynnik farmaceutyczny, jego zastosowanie w roli czynnika antynowotworowego, antyonkogennego, antywirusowego, antybakteryjnego, immunopatogennego oraz jego zastosowanie w leczeniu chorób atopowych.
Opublikowana 10 czerwca 1997 publikacja nr WO 97/24441, Incyte Pharmaceuticals, Inc., ujawnia 193 aa białko odpowiadające prekursorowi IL-18 oraz kodujący go DNA.
Czynniki chemioterapeutyczne znane są fachowcom. Przykładowo, kamptotecyny, w tym topotekan, są ujawnione w patencie U.S. nr 5,004,758 (patent758), SmithKline Beecham Corporation, wydanym 2 kwietnia 1991. Kamptotecyny, w tym topotekan, są również ujawnione w Cancer Chemotherapy and Biotherapy, wydanie drugie, wydanym przez Bruce A. Chabner and Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia ©1996. s. 463-484. Topotekan jest ujawniony w Merck Index, wydanie dwunaste, ©1996 Merck & Co., Inc. w monografii numer 9687. Antybiotyki antracyklinowe, w tym doksorubicyna, są ujawnione w Cancer Chemotherapy and Biotherapy, wydanie drugie, wydanym przez Bruce A. Chabner and Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia ©1996. s. 409-434. Doksorubicyna jest ujawniona w Merck Index, wydanie dwunaste, ©1996 Merck & Co., Inc. w monografii numer 3495. Czynniki alkilujące, w tym cyklofaosfamid, są ujawnione w Cancer Chemotherapy and Biotherapy, wydanie drugie, wydanym przez Bruce A. Chabner and Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia ©1996. s. 297-332. Cyklofosfamid jest ujawniony w Merck Index, wydanie dwunaste, ©1996 Merck & Co., Inc. w monografii numer 2816. Czynniki antymikrotubulowe, w tym paklitaksel, są ujawnione w Cancer Chemotherapy and Biotherapy, wydanie drugie, wydanym przez Bruce A. Chabner and Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia ©1996. s. 263-296. Paklitaksel jest ujawniony w Merck Index, wydanie dwunaste, ©1996 Merck & Co., Inc. w monografii numer 7117. Pozosta ł e czynniki chemioterapeutyczne znane są fachowcom.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja, charakteryzująca się tym, że zawiera topotekan w kombinacji z nasilającą działanie ilością polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:1 (ludzka IL-18).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja, charakteryzująca się tym, że zawiera topotekan w kombinacji z nasilającą działanie ilością polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:2 (mysia IL-18).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera dowolną kompozycję określoną powyżej oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania kompozycji zawierającej topotekan w kombinacji z nasilając ą dział anie iloś cią polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:1 (ludzka IL-18) albo kompozycji zawierającej topotekan w kombinacji z nasilającą działanie ilością polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO: 2 (mysia IL-18), polegający na tym, że obejmuje etap, w którym łączy się z nasilającą działanie ilość polipeptydu z topotekanem i odzyskuje się tak powstałą kompozycję .
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie kompozycji określonych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki nowotworu u ssaka.
PL 200 840 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie nasilającej działanie ilości polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:1 (ludzka IL-18) w kombinacji z topotekanem do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki nowotworu u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonych powyżej, do wytwarzania leku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie nasilającej działanie ilości polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:1 (ludzka IL-18) w kombinacji z topotekanem do wytwarzania leku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka.
W jednym aspekcie wynalazek dostarcza kompozycję zawierającą topotekan w kombinacji z nasilając ą działanie ilością polipeptydu o sekwencji aminokwasowej oznaczonej SEQ ID NO:1 albo SEQ ID NO:2.
W innym aspekcie wynalazek dostarcza kompozycję farmaceutyczną zawierającą nasilającą działanie ilość polipeptydu IL-18, topetekan oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
W kolejnym aspekcie wynalazek dostarcza sposób wytwarzania opisanych powyż ej kompozycji, w którym łączy się nasilającą działanie ilość polipeptydu IL-18 z topotekanem oraz odzyskuje się powstającą tak kompozycję.
W dalszym aspekcie wynalazek udostę pnia sposób profilaktyki i/lub leczenia nowotworu u ssaka, obejmujący podawanie kompozycji zawierającej polipeptyd IL-18 w połączeniu z topotekanem, w iloś ci hamują cej nowotwór.
W dalszym aspekcie wynalazek udostę pnia sposób profilaktyki i/lub nowotworu u ssaka, obejmujący podawanie kompozycji zawierającej IL-18, topotekan oraz farmaceutycznie akceptowalnego nośnika, w ilości hamującej nowotwór.
W kolejnym aspekcie wynalazek udostę pnia sposób hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka wrażliwego na kompozycję zawierającą nasilającą działanie ilość polipeptydu IL-18 i topotekan, przy czym sposób obejmuje podawanie ssakowi zaatakowanemu takimi komórkami nowotworowymi takiej kompozycji w ilości skutecznie hamującej wzrost komórek nowotworowych ilości.
W kolejnym aspekcie wynalazek udostę pnia sposób hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka wrażliwego na kompozycję zawierającą polipeptyd IL-18, topotekan oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik, przy czym sposób ten obejmuje podawanie ssakowi zaatakowanemu komórkami nowotworowymi skutecznej, hamującej wzrost komórek nowotworowych ilości kompozycji.
Fig. 1 stanowi schemat ilustrujący wpływ IL-18 na wzrost zaawansowanego nowotworu płuc Lewisa, samej oraz w połączeniu z topotekanem.
Fig. 2 stanowi schemat ilustrujący wpływ samej IL-18 oraz w połączeniu z topotekanem, na ilość ognisk nowotworu Lewisa w płucach.
Fig. 3 stanowi schemat ilustrujący wpływ IL-18 wraz z topotekanem na redukcję liczby guzków nowotworu płuc (eksperymenty potwierdzające).
Fig. 4 stanowi schemat ilustrujący wpływ IL-18 w połączeniu z topotekanem na redukcję wzrostu nowotworu płuc (eksperymenty potwierdzające).
Fig. 5 stanowi schemat ilustrujący wpływ niskiej dawki IL-18 na wzrost zaawansowanej plazmocytomy MOPC-315, wszczepionej podskórnie samicom myszy BALB/c.
Fig. 6 stanowi schemat ilustrujący skojarzony wpływ IL-18 z MTD topotekanu na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315.
Fig. 7 stanowi schemat ilustrujący połączony wpływ IL-18 z suboptymalnymi dawkami topotekanu na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315.
Fig. 8 stanowi schemat ilustrujący wpływ wysokiej dawki IL-18 na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315.
Fig. 9 stanowi schemat ilustrujący wpływ połączenia IL-18 z topotekanem na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315 (eksperymenty potwierdzające).
Fig. 10 stanowi schemat ilustrujący wpływ połączenia IL-18 z suboptymalną dawką topotekanu na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315 (eksperymenty potwierdzające).
Fig. 11 stanowi schemat ilustrujący wpływ połączenia wysokiej dawki IL-18, podanej dootrzewnowo lub podskórnie, jako pojedynczy czynnik na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315.
Fig. 12 stanowi schemat ilustrujący wpływ IL-18, podanej dootrzewnowo lub podskórnie, w połączeniu z topotekanem na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315.
Fig. 13 stanowi schemat ilustrujący wpływ pulsowo i podskórnie podanego połączenia IL-18 z topotekanem na zaawansowaną plazmocytomę MOPC-315.
PL 200 840 B1
Fig. 14 stanowi schemat ilustrujący wpływ IL-18 na hamowanie wzrostu nowotworu zaawansowanego czerniaka B16F10.
Fig. 15 stanowi schemat ilustrujący wpływ samego topotekanu, lub w połączeniu z IL-18, na myszy z zaawansowanym czerniakiem podskórnym.
Kompozycje według wynalazku zawierają wzmacniacz taki jak IL-18 oraz topotekan. Topotekan jest przykładem kamptotecyny.
Następujące definicje mają na celu ułatwienie zrozumienia pewnych terminów i skrótów często stosowanych w tym opisie.
CPA oznacza cyklofosfamid; CR oznacza całkowitą regresję; ip oznacza dootrzewnowo; iv oznacza dożylnie; ILS oznacza zwiększoną długość życia; LTR oznacza długotrwałą regresję; MTD oznacza maksimum tolerowanej dawki; PR oznacza częściową regresję; q1D oznacza 1 dawkę na każ dy dzień; q4D oznacza jedną dawkę co każde 4 dni; q4Dx6 oznacza jedną dawkę co każde 4 dni razy 6; q4Dx7 oznacza jedną dawkę co każde 4 dni razy 7; qDx5 oznacza jedną dawkę dziennie przez 5 dni; qDx21 oznacza jedną dawkę codziennie przez 21 dni; qDx26 oznacza jedną dawkę codziennie przez 26 dni; qDx30 oznacza jedną dawkę codziennie przez 30 dni; sc oznacza podskórnie; UID oznacza jedną dawkę dziennie.
Identyczność oznacza dla fachowców związek pomiędzy dwoma lub więcej sekwencjami polipeptydowymi określony poprzez porównywanie sekwencji. Dla fachowców identyczność oznacza stopień pokrewieństwa sekwencji pomiędzy sekwencjami polipeptydowymi lub polinukleotydowymi, jak w przypadku okreś lenia poprzez mię dzyniciowe porównanie takich sekwencji. Identyczność i podobieństwo mogą być łatwo obliczone znanymi metodami, obejmującymi, ale bez ograniczenia, opisane w Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., wyd., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., wyd. Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., wyd., Humana Press. New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., wyd., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988). Zalecane metody określania identyczności są zaprojektowane tak, aby dawać największe dopasowanie testowanych sekwencji. Metody określania identyczności i podobieństwa są skodyfikowane w publicznie dostępnych programach komputerowych. Zalecane metody komputerowe do określania identyczności i podobieństwa pomiędzy dwiema sekwencjami obejmują, ale bez ograniczenia, pakiet oprogramowania GCG (Devereux, J., i wsp., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN i FASTA (Atschul, S.F. i wsp., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990). Program BLAST X jest publicznie dostępny w NCBI oraz z innych ź ródeł (BLAST Manual, Altschul, S., i wsp., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S., i wsp., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990). Celem określenia identyczności zastosowany może zostać również dobrze znany algorytm Smitha Watermana.
Wyizolowany oznacza wyizolowany ręcznie przez człowieka ze stanu naturalnego. Jeśli wyizolowany związek lub substancja występuje w naturze, został on zmieniony lub usunięty ze środowiska naturalnego lub możliwe są obie sytuacje. Na przykład, polinukleotyd lub polipeptyd naturalnie występujący w ż ywym zwierzęciu nie jest wyizolowany, ale w stosowanym tu znaczeniu ten sam polipeptyd lub polinukleotyd wydzielony z materiałów towarzyszących jego stanowi naturalnemu jest wyizolowany.
Polipeptyd odnosi się do jakiegokolwiek peptydu lub białka zawierającego dwa lub więcej aminokwasów, połączonych ze sobą wiązaniami peptydowymi lub zmodyfikowanymi wiązaniami peptydowymi, tj. izosterów peptydowych. Polipeptyd odnosi się zarówno do krótkich łańcuchów, zazwyczaj nazywanych peptydami, oligopeptydami lub oligomerami, jak również do długich łańcuchów, ogólnie określanych jako białka. Polipeptydy mogą zawierać również aminokwasy inne niż aminokwasy kodowane genetycznie. Polipeptydy obejmują sekwencje aminokwasowe zmodyfikowane zarówno w naturalnych procesach, takich jak obróbka postranslacyjna lub technikami modyfikacji chemicznych, dobrze znanymi fachowcom. Modyfikacje te zostały dobrze opisane w podstawowych tekstach oraz w bardziej szczegół owych monografiach, jak również w pokaźnej literaturze badawczej. Modyfikacje mogą pojawić się w dowolnym miejscu peptydu, w tym w szkielecie peptydowym, łańcuchach bocznych aminokwasów oraz na C- lub N-końcu. Zrozumiałym jest, że tego samego typu modyfikacje mogą być obecne w tym samym lub różnym stopniu w różnych miejscach danego peptydu. Dodatkowo, dany peptyd może zawierać wiele typów modyfikacji. Polipeptydy mogą być rozgałęzione w wyniku ubikwitynacji, albo mogą być cykliczne, z lub bez rozgałęzień. Cykliczne rozgałęzione lub nie peptydy mogą powstawać w wyniku naturalnych procesów post-translacyjnych lub mogą być wytworzone me6
PL 200 840 B1 todami syntetycznymi. Modyfikacje obejmują acetylację, acylację, ADP-rybozylację, amidację, kowalencyjne przyłączanie flawiny, reszty hemu, nukleotydu lub pochodnej nukleotydu, lipidu lub pochodnej lipidu, fosfoinozytolu, sieciowanie, cyklizację, tworzenie mostków disiarczkowych, demetylację, tworzenie sieci kowalencyjnych, tworzenie cystyny, piroglutaminianu, finnylację, gamma-karboksylację, glikozylację, tworzenie kotwic GPI, hydroksylację, jodynację, metylację, mirystoilację, utlenianie, obróbkę proteolityczną, fosforylację, prenylację, racemizację, selenoizację, usiarczanie, addycję aminokwasów do białek mediowaną przez transfer-RNA, np. arginylację oraz ubikwitynację (patrz, na przykład, PROTEINS - STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton. W. H. Freeman and Company, New York, 1993; Wold, P., Post-translational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, s. 1-12 w: POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, wyd., Academic Press, New York, 1983; Seifter i wsp., Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors, Meth Enzymol (1990) 182:626-646 and Rattan i sp. , Protein Synthesis: Post-translational Modifications and Aging, Ann NYAcad Sci (1992) 663:48-62).
Wariant odnosi się do polinukleotydu lub polipeptydu różniącego się od referencyjnego polinukleotydu lub polipeptydu, ale zachowującego podstawowe właściwości. Typowy wariant polinukleotydu różni się sekwencją nukleotydową od innej sekwencji referencyjnej. Zmiany w sekwencji nukleotydowej wariantu mogą, lub nie, zmieniać sekwencję aminokwasową polipeptydu kodowanego przez polinukleotyd referencyjny. Zmiany nukleotydów mogą prowadzić do substytucji aminokwasów, addycji, delecji, połączeń lub skrócenia peptydu kodowanego przez peptyd referencyjny, jak pokazano poniżej. Typowy wariant polipeptydu różni się sekwencją aminokwasową od innego, referencyjnego. Ogólnie, różnice są ograniczone do tego stopnia, że sekwencje peptydu referencyjnego oraz wariantu są ogólnie bardzo podobne w całości, a w wielu regionach, są identyczne. Wariant oraz peptyd referencyjny mogą różnić się w sekwencji aminokwasowej jedną lub więcej substytucji, addycji, delecji w jakimkolwiek połączeniu. Podstawiona lub wstawiona reszta aminokwasowa może, lub nie, być kodowana poprzez kod genetyczny. Wariant polinukleotydu lub polipeptydu może występować naturalnie, jako wariant alleliczny, bądź może stanowić wariant występujący naturalnie. Nienaturalnie występujące warianty polinukleotydów oraz polipeptydów mogą być wytworzone technikami mutagenezy lub syntezy bezpośredniej.
Zalecane parametry dla porównywania sekwencji polipeptydowej obejmują:
1) Algorytm: Needleman i Wunsch, J. Mol Biol. 48: 443-453 (1970) Macierz porównawcza: BLOSSUM62 z Hentikoff i Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992).
Kara za wprowadzenie przerwy: 12
Kara za długość przerwy: 4
Użyteczny z tymi parametrami program jest publicznie dostępny jako program gap z Computer Group, Madison WI. Wspomniane wcześniej parametry są parametrami domyślnymi do porównywania peptydów (tak jak brak kary za przerwy końcowe).
Sekwencja polipeptydowa według wynalazku jest identyczna z sekwencją referencyjną SEQ ID NO:1 albo SEQ ID NO:2, to znaczy jest identyczna w 100%.
Białko fuzyjne odnosi się do białka kodowanego przez dwa, często niezwiązane geny fuzyjne lub ich fragmenty. W jednym z przykładów, opis EP-A-0 464 ujawnia białka fuzyjne zawierające różne części stałego regionu cząsteczek immunoglobulin z innym białkiem ludzkim, lub jego częścią. W wielu przypadkach, zastosowanie regionu Fc jako części białka fuzyjnego jest zalecane w terapii i diagnozie, prowadząc do, na przykład, poprawy właściwości farmakokinetycznych [patrz, np. EP-A 0232 262]. Z drugiej strony, do pewnych zastosowań zalecane byłoby usunięcie części Fc po ekspresji, wykryciu i oczyszczeniu białka fuzyjnego.
Wzmacniacze
Wzmacniacze ogólnie zwiększają odpowiedź immunologiczną w połączeniu z terapią cytoredukcyjną. IL-18 jest wzmacniaczem o szerokim zasięgu, który utrzymuje swoje działanie immunostymulujące w połączeniu z różnymi typami czynników chemioterapeutycznych. Pewne wzmacniacze czynników chemioterapeutycznych są specyficzne i związane są z mechanizmem działania wpływającym na działanie leku, na przykład tak jak zastosowanie leukoworyny z 5-fluorouracylem lub zastosowanie tirapazaminy z czynnikami uszkadzającymi DNA, takimi jak cisplatyna lub czynniki alkilujące.
Polipeptyd IL-18
W jednym z aspektów wynalazku opisano polipeptydy IL-18 w połączeniu z topotekanem. Składnik polipeptydowy i związek kamptotecyny zawarte w kompozycjach według wynalazku, jak również ich izolacja, identyfikacja oraz pewne techniki produkcji są opisane w opisie EP 0692536A2,
PL 200 840 B1
EP 0712931A2, EP0767178A1, oraz WO 97/2441. Takie polipeptydy obejmują sekwencje aminokwasowe z SEQ ID NO:1 i SEQ ID NO:2, odpowiednio.
Polipeptyd według wynalazku jest polipeptydem indukującym interferon γ. Odgrywa on podstawową rolę w indukcji odporności mediowanej komórkowo, w tym indukcji produkcji interferonu γ przez komórki T oraz splenocyty, zwiększeniu aktywności cytotoksycznej komórek NK oraz sprzyjaniu różnicowania się naiwnych komórek T CD4+ w komórki Th1. Właściwości te są tutaj określane jako aktywność IL-18 lub aktywność polipeptydu IL-18 lub biologiczna aktywność IL-18. Do tych właściwości zaliczają się również antygenowe i immunogenne aktywności wspomnianych polipeptydów IL-18, w szczególności antygenowe i immunogenne aktywności polipeptydów o sekwencji SEQ ID NO:1 oraz SEQ ID NO: 2. Dogodnie zgodnie z wynalazkiem polipeptyd wykazuje co najmniej jedną aktywność biologiczną IL-18.
Zgodnie z wynalazkiem polipeptydy mogą występować w formie dojrzałego białka lub być częścią większego białka, takiego jak białko fuzyjne. Jest często zalecanym dodanie dodatkowej sekwencji aminokwasowej, która zawiera sekwencję wydzielniczą lub liderową, pro-sekwencję, sekwencje, które pomagają w oczyszczaniu, takie jak liczne reszty histydynowe, lub dodatkowa sekwencja zapewniająca stabilność podczas produkcji rekombinantów.
Zgodnie z wynalazkiem polipeptydy mogą być wytwarzane jakimkolwiek sposobem. Polipeptydy takie obejmują wyizolowane naturalnie występujące polipeptydy, polipeptydy wytworzone przez rekombinację, polipeptydy wytworzone syntetycznie lub polipeptydy wytworzone jakąkolwiek kombinacją tych metod. Środki do wytwarzania takich polipeptydów są dobrze znane fachowcom.
Zgodnie z wynalazkiem polipeptydy rekombinowane mogą być wytwarzane procesami dobrze znanymi fachowcom układach ekspresji obejmujących genetycznie zmodyfikowane komórki gospodarza. Dodatkowo, w kolejnym aspekcie, układy ekspresji mogą obejmować polinukleotyd lub polinukleotydy kodujące tu opisane polipeptydy, za pomocą takich układów ekspresji mogą być zmodyfikowane genetycznie komórki gospodarza oraz wytwarzane tu opisane polipeptydy technikami rekombinacyjnymi. Celem wytwarzania takich białek przy użyciu RNA otrzymanego z tu opisanych konstruktów DNA zastosowane mogą zostać również pozakomórkowe układy translacji.
Reprezentatywne przykłady odpowiednich gospodarzy obejmują komórki bakteryjne, takie jak komórki streptococci, staphylococci, E. coli, Streptomyces oraz Bacillus subtiliss; komórki grzybów, takie jak komórki drożdży oraz komórki Aspergillus; komórki owadzie, takie jak Drosophila S2 oraz Spodoptera Sf9; komórki zwierzęce, takie jak CHO, COS, HeLa, C127, 3T3, BHK, HEK 293 i komórki czerniaka Bowesa, lub komórki roślinne.
Zastosowanych może być szereg układów ekspresji, na przykład, układy chromosomalne, episomalne oraz wirusowe, np. wektory otrzymane z plazmidów bakteryjnych, bakteriofagów, transpozonów, episomów drożdżowych, elementów insercyjnych, drożdżowych elementów chromosomalnych, wirusów takich jak bakulowirusy, papowawirusy takie jak SV40, wirusy krowianki, adenowirusy, wirusy ospy drobiu, wirusy pseudowścieklizny, retrowirusy oraz wektory otrzymane z ich kombinacji, takie jak wektory pochodzące z elementów genetycznych plazmidów i bakteriofagów, takich jak kosmidy i fagemidy. Układy ekspresji mogą zawierać regiony kontrolne, które regulują jak również zwiększają ekspresję. Ogólnie, zastosowany może być jakikolwiek układ lub wektor zdolny do utrzymania się, namnażania lub ekspresji polinukleotydu z wytworzeniem polipeptydu w gospodarzu. Odpowiednia sekwencja nukleotydowa może zostać wstawiona do układu ekspresji jakimkolwiek z licznych dobrze znanych technik, takich jak na przykład, te przedstawione w Sambrook i wsp., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, wydanie drugie., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989). Odpowiednie sygnały wydzielania mogą zostać włączone do pożądanego polipeptydu celem umożliwienia wydzielania ulegającego translacji białka do światła retikulum endoplazmatycznego, przestrzeni peryplazmatycznej lub środowiska zewnątrzkomórkowego. Sygnały te mogą być dla polipeptydu sygnałami endogennymi lub heterologicznymi.
Zgodnie z wynalazkiem mogą polipeptydy być odzyskane i oczyszczane z hodowli komórek rekombinowanych dobrze znanymi metodami, w tym poprzez wytrącanie siarczanem amonu lub etanolem, kwaśną ekstrakcję, chromatografię aniono- lub kationowymienną, chromatografię fosfocelulozy, chromatografię oddziaływań hydrofobowych, wysokosprawną chromatografię cieczową, chromatografię na hydroksyapatycie oraz chromatografię lektynową. Najdogodniej do oczyszczania stosowana jest chromatografia powinowactwa. Zastosowane mogą również być dobrze znane techniki ponownego zwijania białka celem odzyskania aktywnej konformacji po denaturacji peptydu w wyniku izolacji i oczyszczania.
PL 200 840 B1
Czynniki chemioterapeutyczne
Wynalazek rozważa zastosowanie topotekanu w połączeniu ze wzmacniaczem, IL-18.
Topotekan jest przykładem kamptotecyny. Kamptotecyny, w tym topotekan, są ujawnione w patencie SmithKline Beecham Corporation 758, wydanym 2 kwietnia 1991. Kamptotecyny, w tym topotekan, są również ujawnione w Cancer Chemotherapy and Biotherapy, wydanie drugie, wydanym przez Bruce A. Chabner i Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia ©1996. str. 463-484. Topotekan jest ponadto ujawniony w Merck Index, wydanie dwunaste, ©1996 Merck & Co., Inc. w monografii numer 9687.
Zgodnie z wynalazkiem dostarczono połączenie wzmacniaczy takich jak opisane powyżej polipeptydy IL-18 oraz topotekanu, znanego fachowcom środka chemioterapeutycznego.
W kolejnym aspekcie dostarczono kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość wzmacniacza IL-18, jak opisano powyżej, w połączeniu z czynnikiem chemioterapeutycznym, topotekanem, jak opisano powyżej. Zastosowane mogą zostać również farmaceutycznie akceptowalne nośniki i zaróbki. Zastosowany nośnik farmaceutyczny może być, na przykład albo stały albo ciekły. Przykładowe stałe nośniki obejmują, ale bez ograniczenia, laktozę, białą glinkę, sacharozę, talk, żelatynę, agar, pektynę, akację, stearynian magnezu, kwas stearynowy i tym podobne. Przykładowe nośniki ciekłe obejmują, ale bez ograniczenia, sól fizjologiczną, zbuforowaną sól fizjologiczną, dekstrozę, wodę, glicerol, syrop etanolowy, olej z orzeszków ziemnych, oliwę z oliwek oraz ich kombinacje. Podobnie, nośnik lub rozpuszczalnik może zawierać materiał opóźniający w czasie dobrze znany fachowcom, taki jak monostearynian glicerolu lub distearynian glicerolu sam, lub z woskiem etylocelulozowym, hydroksypropylometylocelulozą, metylometaakrylanem oraz tym podobnymi.
Zgodnie z wynalazkiem można wytwarzać pakiety i zestawy farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej pojemników wypełnionych jednym lub więcej z wcześniej wspomnianych składników kompozycji według wynalazku. Połączenie polipeptydów i czynników chemioterapeutycznych może zostać zastosowane pojedynczo lub w połączeniu z innymi związkami, takimi jak związki terapeutyczne. Kompozycje mogą być zaadaptowane do drogi podawania, na przykład, drogi układowej lub doustnej. Zalecane formy podawania układowego obejmują wstrzyknięcie, zazwyczaj wstrzyknięcie dożylne. Inne drogi wstrzyknięć, takie jak, podskórna, domięśniowa lub dootrzewnowa, mogą być również zastosowane. Ponadto, jeśli połączenie polipeptydu z czynnikami chemioterapeutycznymi może zostać sformułowane w postać dojelitową lub w kapsułki, możliwe jest podawanie doustne. Alternatywnymi drogami podawania układowego jest podawanie do błon śluzowych i podawanie przezskórne przy użyciu środków penetrujących, takich jak sole żółciowe lub kwasy fusydowe, bądź inne detergenty. Podawanie tych kombinacji może odbywać się miejscowo i/lub w sposób ograniczony w postaci maści, past, żeli i tym podobnych.
Zakres dawkowania wymaganej kompozycji zależy od wyboru wzmacniacza, drogi podawania, natury preparatu, natury stanu podmiotu oraz oceny opiekującego się lekarza. Odpowiednie dawki kompozycji dla IL-18 wynoszą w zakresie od 1 nanograma/kilogram do 1 miligrama/kilogram podmiotu, a dla czynnika chemioterapeutycznego w zakresie 1/10 klinicznie akceptowanego dawkowania dla specyficznego czynnika chemioterapeutycznego do 10-krotnego klinicznie akceptowanego dawkowania dla specyficznego czynnika chemioterapeutycznego. Oczekuje się, jednakże, szerokiego zróżnicowania wymaganego dawkowania ze względu na rozmaitość dostępnych związków oraz różniących się skutecznością różnych dróg podawania. Przykładowo, oczekuje się, że podawanie przezskórne wymaga wyższego dawkowania niż podawanie poprzez wstrzyknięcie dożylne. Różnice w poziomach dawkowania mogą zostać dostosowane przy użyciu standardowych empirycznych dróg optymalizacji, dobrze znanych fachowcom.
Schemat podawania kompozycji zależy od dawkowania, wyboru wzmacniacza, drogi podawania, natury preparatu, natury stanu podmiotu oraz oceny opiekującego się lekarza. Odpowiednie schematy podawania, to 1-3 dawki każdego dnia do 1 dawki raz w tygodniu. Oczekuje się, jednakże, szerokiego zróżnicowania wymaganego dawkowania kompozycji ze względu na rozmaitość dostępnych związków oraz różniących się skutecznością różnych dróg podawania. Przykładowo, oczekuje się, że podawanie przezskórne wymaga wyższego dawkowania niż podawanie poprzez wstrzyknięcie dożylne. Różnice w poziomach dawkowania mogą zostać dostosowane przy użyciu standardowych empirycznych dróg optymalizacji, dobrze znanych fachowcom.
Uważa się, że przy użyciu następującego pełnego tekstu opisu fachowiec może zastosować niniejszy wynalazek w najszerszym zakresie. Następujące Przykłady są skonstruowane tak, aby ilustrować, nie zaś ograniczać w jakikolwiek sposób zakres niniejszego wynalazku.
PL 200 840 B1
P r z y k ł a d 1(A) - Redukcja wzrostu nowotworu w modelu nowotworu płuc Lewisa
Protokół eksperymentalny
Celem pokazania aktywności połączenia topotekanu i IL-18 w modelu zaawansowanego nowotworu litego, wysoce przerzutującego nowotworu płuc Lewisa, samicom myszy B6D2F1 podano dożylnie 105 komórek nowotworu Lewisa, a następnie losowo podzielono na grupy badawcze po 14 myszy w dniu 7. Traktowanie rozpoczynano z opóźnieniem w dniu 7, kiedy nowotwór ustalił się i zaczął rozwijać w płucach. Połowę z myszy w każdej grupie uśmiercano w dniu 16, celem określenia wpływów traktowania na wzrost nowotworu płuc, zaś pozostałe myszy poddawano dalszemu traktowaniu i monitorowano ich przeżycie (Patrz Przykład 1(B)). Topotekan podawano dootrzewnowo q4Dx7 począwszy od dnia 7 a kończąc na dniu 32, a pokazane dawki są w mg/kg. Mysią IL-18 podawano dootrzewnowo UID od dnia 7 do dnia 32 a pokazane dawki są w μg/mysz. Istniały 3 grupy myszy kontrolnych, z których wszystkie padły pomiędzy dniem 17 a 30. Zwierzęta monitorowano pod kątem przeżycia do dnia 61 (patrz Fig. 1 i 2 oraz Tabela 1).
Wyniki
W grupie kontrolnej nastąpiło bardzo duże obciążenie nowotworem w dniu 16, przeciętnie 350 mg nowotworu płuc. (Patrz Fig. 1 i 2). Liczba oddzielnych ognisk nowotworowych w płucach wynosiła >80 (Patrz Fig. 2).
Sama IL-18 znacząco zmniejszała wzrost masy nowotworu płuc oraz liczbę guzów bez wyraźnej zależności odpowiedzi od dawki. Wpływ samej IL-18 był jedynie umiarkowany, a zwierzęta otrzymujące tę cytokinę nie wykazywały zwiększonej mediany czasu przeżycia. MTD topotekanu (15 mg/kg przy schemacie q4D) zmniejszał wzrost nowotworu o >90%, jednak myszy wciąż miały przeciętnie 45 guzów nowotworowych w płucach. Dodanie IL-18 skutkowało podobnie silnym zahamowaniem wzrostu nowotworu. Jednakże, połączenie było korzystne w dawce suboptymalnej topotekanu (9 mg/kg przy schemacie q4D) (Patrz Fig. 1 oraz 2).
P r z y k ł a d 1(B) - Przeżycie w modelu nowotworu płuc Lewisa
Protokół eksperymentalny Patrz Przykład 1(A).
Wyniki pokazano w Tabeli 1 poniżej, dane dotyczące przeżycia z badania IL-18 w połączeniu z topotekanem u myszy z zaawansowanym nowotworem płuc Lewisa potwierdziły aktywność IL-18, co obserwowano poprzez pomiar nowotworu. Jak się spodziewano, zastosowanie samej IL-18 nie miało wpływu na czas przeżycia. Sam topotekan przedłużał czas przeżycia o 68% przy MTD oraz 63% przy 0,6 x MTD. IL-18 0,5 mg/kg + MTD topotekanu (15 mg/kg) zwiększała czas przeżycia o 145%; zaś suboptymalna dawka topotekanu (9 mg/kg) w połączeniu z 0,5 mg/kg IL-18 zwiększała czas przeżycia o 82%.
T a b e l a 1
| Leczenie | Poziom dawki | Mediana czasu przeżycia (dni) | Wzrost czasu przeżycia (%) |
| kontrola | - | 22 | - |
| IL-18 | 10 | 24 | 9 |
| 3 | 23 | 4 | |
| 1 | 22,5 | 2 | |
| 0,3 | 22 | 0 | |
| Topotekan | 15 | 37 | 68 |
| Topotekan + IL-18 | 15 + 10 | 54 | 145 |
| 15 + 3 | 32 | 45 | |
| 15 + 1 | 47 | 114 | |
| 15 + 0,3 | 41 | 86 | |
| Topotekan | 9,0 | 36 | 63 |
| Topotekan + IL-18 | 9,0 + 10 | 40 | 82 |
| 9,0 + 3 | 38 | 73 | |
| 9,0 + 1 | 35 | 59 | |
| 9,0 + 0,3 | 28 | 27 |
Topotekan był podawany dootrzewnowo q4Dx7 począwszy od dnia 7 a skończywszy na dniu 32, dawki pokazano w mg/kg.
Mysia IL-18 była podawana dootrzewnowo UID od dnia 7 do dnia 32 zaś dawki są pokazane w μg/mysz.
PL 200 840 B1
P r z y k ł a d II(A) - Redukcja wzrostu nowotworu w modelu nowotworu płuc Lewisa
Protokół eksperymentalny
W kolejnym eksperymencie, aktywność połączenia topotekanu plus IL-18 została potwierdzona w zaawansowanym modelu układowego nowotworu płuc Lewisa. Eksperyment ten obejmował zastosowanie wyższych dawek IL-18. Samicom myszy B6D2F1 (22-24 g) podawano dożylnie 105 komórek nowotworu płuc Lewisa oraz losowo rozdzielano na grupy badawcze po 12-14 myszy każda w dniu 7; połowa myszy w każdej grupie była uśmiercana w dniu 14, celem określenia skutków leczenia na wzrost nowotworu płuc, w tym masę nowotworu i liczbę guzów. Pozostałe myszy były poddawane dalszemu traktowaniu i monitorowane pod kątem przeżycia. Topotekan był podawany dootrzewnowo q4Dx6 w dniach 7, 11, 15, 19, 23, oraz 29; pokazane poziomy dawek są w mg/kg. Mysia IL-18 była podawana dootrzewnowo qDx26 od dnia 7 do 33; poziomy dawek są pokazane w μg/mysz. Zastosowano trzy grupy kontrolne, z których wszystkie padły pomiędzy dniem 14 a 28 (Patrz Fig. 3 i 4 oraz Tabela 2).
Wyniki
MTD topotekanu skutkowało dobrą redukcją masy nowotworu oraz liczby guzów, zaś wpływ na oba parametry był mniejszy przy niższej dawce topotekanu. Połączenie redukowało obciążenie nowotworem poniżej tego osiągniętego przy użyciu samego topotekanu. Najbardziej widoczne było to w przypadku masy nowotworów niż w przypadku ilości guzów, gdzie większy efekt występował przy niższych dawkach IL-18. Potwierdza to pozytywne wyniki uzyskane w początkowym badaniu tego połączenia w nowotworze płuc Lewisa. (Patrz Fig. 3 i 4).
P r z y k ł a d II (B) - Przeżycie w modelu nowotworu płuc Lewisa
Protokół eksperymentalny Patrz protokół dla Przykładu II (A).
Wyniki
Wyniki dotyczące przeżycia połowy eksperymentu są podsumowane w Tabeli 2 poniżej. Przy MTD topotekanu znacząco wydłużony był czas przeżycia myszy, które otrzymywały również IL-18. Przy suboptymalnej dawce topotekanu następowało podwojenie długości przeżycia przy najwyższej dawce IL-18.
T a b e l a 2
| Leczenie | Poziom dawki* | n | Mediana czasu przeżycia (dni) | Wzrost w długości przeżycia (%) |
| Kontrola nowotworu | 18 | 18 | ||
| IL-18 | 100 | 6 | 22 | 22 |
| 30 | 6 | 18,5 | 3 | |
| 10 | 6 | 18 | 0 | |
| 3 | 6 | 18 | 0 | |
| 1 | 6 | 20 | 11 | |
| Topotekan | 15 | 6 | 33,5 | 86 |
| Topotekan+ IL-18 | 15 + 100 | 7 | 43 | 139 |
| 15 + 30 | 7 | 42 | 133 | |
| 15 + 10 | 7 | 41 | 128 | |
| 15 + 2 | 7 | 42 | 133 | |
| 15 + 1 | 6 | 38 | 111 | |
| Topotekan | 9 | 6 | 25,5 | 42 |
| Topotekan + IL-18 | 9 + 100 | 7 | 34 | 89 |
| 9 + 30 | 7 | 30 | 67 | |
| 9 + 10 | 7 | 27 | 50 | |
| 9 + 3 | 7 | 30 | 67 | |
| 9 + 1 | 7 | 29 | 61 |
Topotekan był podawany dootrzewnowo q4Dx6 w dniach 7, 11, 15, 19, 23 i 29, pokazane poziomy dawkowania są w mg/kg.
Mysia IL-18 była podawana dootrzewnowo qDx26 od dnia 7 do 33, pokazane poziomy dawkowania są w ąg/mysz.
PL 200 840 B1
P r z y k ł a d III plazmocytoma MOPC-315
Protokół eksperymentalny
Plazmocytoma MOPC-315 jest analogiczna do ludzkiego nowotworu znanego jako szpiczak mnogi. Nowotwór ten powstaje w wyniku zezłośliwienia komórek plazmatycznych, dojrzałej formy limfocytów B biorących udział w ekspresji przeciwciał. MOPC-315 rośnie szybko do bardzo dużych rozmiarów w syngenicznych myszach BALB/c. Nie jest wysoce metastatyczny lub inwazyjny.
IL-18 oceniano w myszach z ustaloną podskórną plazmocytomą MOPC-315. Celem zwiększenia szans zaobserwowania skutków immunoterapii, IL-18 oceniono w połączeniu ze skutecznym czynnikiem chemioterapeutycznym, jak również przy monoterapii. IL-18 podawano dootrzewnowo codziennie w dawce 0,3, 1, 3, oraz 10 μg/mysz, zaś topotekan podawano dootrzewnowo zgodnie ze schematem q4D9 i 15 mg/kg. Podawanie obu leków rozpoczynano w dniu 11 po implantacji, kiedy mediana objętości nowotworu wahała się od 32 do 88 mg. W przypadku kontrolnych nowotworów wzrost do 1 grama trwał 17,2 dnia (Patrz Fig. 5-7).
Wyniki
W dawkach ocenianych w tym eksperymencie traktowanie samą IL-18 miało jedynie minimalny wpływ na wzrost ustalonego nowotworu. Wzrost nowotworu był opóźniony o 1,3-3,1 dni. (Patrz Fig. 5). Sam topotekan powodował 1/7 całkowitą regresję przy MTD oraz opóźniony wzrost nowotworu o około 12 dni. Połączenie MTD topotekanu + IL-18 w dawce 10, 3 lub 1 μg/mysz/dzień było znacząco bardziej aktywne niż sam topotekan, przy czym zaobserwowano całkowitą regresję u 5/7 myszy oraz długoterminowe regresje. Co znaczące, nowotwory przed regresją osiągały całkiem duże rozmiary. Wartym zauważenia jest również to, że nowotwory ponownie wzrastały po zakończeniu traktowania, a następnie znowu ulegały regresji przy braku dalszej terapii, co sugeruje odpowiedź immunologiczną (Patrz Fig. 6).
IL-18 spowodowała również uzyskanie nasilonych i nieoczekiwanych wyników przy suboptymalnej dawce topotekanu. Przy 9 mg/kg topotekanu nie było wpływu, lub był niewielki, na wzrost nowotworu bez regresji i stwierdzono jedynie 4-5 dniowe opóźnienie wzrostu nowotworu. Przy wyższej dawce IL-18, doszło do 5 całkowitych regresji i 1 PR spośród 7 myszy. W przypadku dwóch z nich długoterminowa regresja była wciąż widoczna w dniu 94 (Patrz Fig. 7).
P r z y k ł a d IV - plazmocytoma MOPC-315
Protokół eksperymentalny
Aktywność IL-18 w połączeniu z topotekanem u myszy z zaawansowaną plazmocytomą MOPC315 potwierdzono w eksperymencie na dużą skalę, w którym zastosowano wyższe dawki IL-18. W eksperymencie tym topotekan był podawany q4Dx6, począwszy od dnia 10 a IL-18 qDx30, począwszy od tego samego dnia. Oba leki podawano dootrzewnowo, zaś aktywność określano poprzez pomiary nowotworu.
Wyniki
W eksperymencie poprzednim, w którym IL-18 podawano w górnej dawce 10 μg/mysz/dzień, nie było wpływu samej IL-18 na wzrost nowotworu. Jednakże, w badaniu potwierdzającym, IL-18 podawano w wyższych dawkach, 100 i 30 μg/mysz/dzień, a w najwyższej dawce była ona sama skuteczna w indukcji opóźnionej regresji nowotworu, przy czym uzyskano 4 na 6, kompletnych regresji. Niższe dawki IL-18 były nieskuteczne jak pokazano na Fig. 8.
Potwierdzono wysoce skuteczną aktywność połączenia IL-18 z MTD topotekanu (Patrz Fig. 9). Sam topotekan był całkiem skuteczny, prowadząc do 2/6 całkowitych regresji oraz przedłużenia hamowania wzrostu nowotworu. Ponowny wzrost, jednakże, był widoczny po zakończeniu podawania topotekanu w dniu 33. Przy trzech górnych dawkach IL-18 regresja była szybka, całkowita i przedłużona we wszystkich leczonych myszach. Odpowiedzi te pojawiły się przy poziomach dawek IL-18, które były nieskuteczne, w przypadku gdy były stosowane osobno (Patrz Fig. 9).
Suboptymalna dawka topotekanu nie miała widocznego wpływu na ten zaawansowany nowotwór, podczas gdy całkowite regresje wystąpiły u wszystkich zwierząt przy trzech górnych dawkach połączeń IL-18. (Patrz Fig. 10).
P r z y k ł a d V - Plazmocytoma MOPC-315 (badanie schematu i drogi podania)
Protokół eksperymentalny
Ocenę IL-18 w połączeniu z chemioterapią powtórzono celem określenia: (a) na ile skuteczna jest IL-18 w modelach nowotworów podawanych podskórnie oraz (b) czy IL-18 pozostaje aktywna jeśli jest podana w schemacie przerywanym lub jeśli codzienna dawka jest niezbędna. Eksperyment został
PL 200 840 B1 znowu ustawiony z topotekanem w modelu zaawansowanej plazmocytomy MOPC-315 z traktowaniem rozpoczynającym się w dniu 10, kiedy nowotwór miał 100 mm3 objętości. Topotekan podawano przy MTD wynoszącym 15 mg/kg przy schemacie q4D, a IL-18 podawano przy szerokim zakresie dawek dootrzewnowo lub podskórnie przy schemacie q1D lub q4D. W eksperymencie tym zaobserwowano więcej toksyczności dla połączenia niż w poprzednich badaniach, gdyż widoczna była poważna utrata masy, co spowodowało zatrzymanie podawania topotekanu po jedynie dwóch seriach. Jednakże, kontynuowano IL-18 (Patrz 11-13).
Wyniki
Sama IL-18 była aktywna w schemacie q1D, przy poziomie dawki 100 μg/dzień, potwierdzając wyniki wcześniejszych eksperymentów. Aktywność zaobserwowano zarówno w podaniu dootrzewnowym, jak i podskórnym, choć podanie dootrzewnowe było bardziej skuteczne (Patrz Fig. 11). Jak pokazano na Fig. 13, przerywane dawkowanie IL-18 - 1000 lub 100 μg/dawkę było nieskuteczne w indukcji regresji jeśli stosowano samą cytokinę.
Aktywność codziennego podawania IL-18 w połączeniu z topotekanem ponownie potwierdzono i wykazano jednakową aktywność przy podaniu IL-18 podskórnie lub dootrzewnowo. Przy obu drogach do wykazania nasilonego wpływu wymagana była dawka 10 μg/dzień lub wyższa (Patrz Fig. 12).
Podawanie IL-18 przy przerywanym schemacie było jednakowo skuteczne w połączeniu z chemioterapią. Te same dawki 10 lub 100 μg/mysz/dawkę były skuteczne przy schemacie q4D, jak przy schemacie q1D (Patrz Fig. 13).
P r z y k ł a d VI - czerniak B16
Protokół eksperymentalny
W tym eksperymencie oceniano IL-18 w zaawansowanym modelu nowotworu syngenicznego, pojedynczo i w połączeniu z topotekanem. Traktowanie rozpoczynało się w dniu 11 po implantacji. Dla kontroli nośnikowych średni czas przeżycia wynosił 20 dni.
Wyniki
Leczenie samą IL-18 nie miało wpływu na wzrost nowotworu i miało minimalny wpływ na czas przeżycia (< 30% ILS), chociaż należy zauważyć, że IL-18 nie była testowana przy wysokiej dawce, która okazała się być aktywna jako taka w modelu plazmocytomy (Patrz Fig. 14). Topotekan był nieskuteczny przy jego MTD (Patrz Fig. 15).
Połączenie MTD topotekanu z IL-18 nie było bardziej skuteczne niż sam topotekan w opóźnianiu wzrostu B16F10 lub przedłużaniu długości życia w tym modelu nowotworu metastatycznego (Patrz Fig. 15). Należy zauważyć, że czerniak B16F10 jest modelem nowotworu dynamicznego, który słabo odpowiada na obecnie dostępne podejścia terapeutyczne.
PL 200 840 B1
Wykaz sekwencji <110> Johnson, Randall K, <210> Kompozycje, kompozycje farmaceutyczne, sposoby wytwarzania kompozycji oraz zastosowania kompozycji i zastosowanie polipeptydu <130> P50777 <140> Nieznany>
<141>
<150> 60/086,560 <151> 1999-05-21 <160> 2 <170> FastSEQ dla Windows wersja 3,0 <210> 1 <211> 157 <212> PRT <213> człowiek <400>1
| Tyr | Phe | Gly | Lys | Leu | Glu | Ser | Lys | Leu | Ser | Val | ile | Arg | Asa | Leu | Asn |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| Asp | Gin | Val | Ltsu | Phe | Ile | Asp | Gin | Gly | Asn | Arg | Pro | Leu | Phe | Glu | .Asp |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Met | Thr | Asp | Ser | Asp | Cys | Arg | Asp | Asn | Ala | Pro | Arg | Thr | Ile' | Phe | Ile |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Ile | Ser | Met | Tyr | Lys | Asp | Ser | Gin | Pro | Arg | Gly | Met | Ala | Val | Thr | Ile |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Ser | Val | Lys | Cys | Glu | Lys | Ile | Ser | Thr | Leu | Ser | Cys | Glu | Asa, | Lys | Ile |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Ile | Ser | The | Lys | Glu | Met | Asn | Pro | Pro | ASp | Asn | Ile | Lys | Asp | Thr | Lys |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Ser | Asp | Ile | Ile | Phe | phe | Gin | Arg | Ser | V*1 | Pro | Gly | His | Asp | Asn | Lys |
| 100 | IG 5 | 110 | |||||||||||||
| Ket | Sin | Phe | Glu | Ser | Ser | Ser | Tyr | Glu | Gly | Tyr | Phe | Leu | Ale | Cys | Glu |
11S 120 125
PL 200 840 B1
| Lys | Glu | Arg | Asp | Leu | Phe | Lys | Leu | Ile | Leu | Lys | Lys | Glu |
| 1.30 | 135 | 140 | ||||||||||
| Gly Asp | Arg | Ser | Ile | Met | Phe | Thr | Val | Gin | Asn | Glu | Asp | |
| 145 | ISO | 155 |
<210> 2 <211> 157 <212> PRT < 213 > mys ζ <400> 2
| Asn | Phe | Gly | Arg | Leu | His | Cys | Thr | Thr | Ala | Val | Ile | Arg | Asn | Ile | Asn |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| Asp | Gin | Val | Leu | Phe | Val | Asp | Lys | Arg | Gin | Pro | Wal | Phe | Glu | ASp | Met |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Thr | Asp | Ile | Asp | Gin | Ser | Ala | Ser | Glu | Pro | Gin | Thr | Arg | Leu | i le | Ile |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Tyr | Met | Tyr | Lys | Asp | Ser | Glu | Val. | Arg | Gly | Leu | Ala | Val | Thr | Leu | Ser |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Val | Lys | Asp | Ser | Lys | Met | Ser | Thr | Leu | Ser | Cys | Lys | Asn | Lys | Ile | Ile |
| 6 5 | 70 | 75 | 80 |
Ser Phe Glu Glu Met Asp Pro Pro Glu Asn Ile Asp Asp Ile Gin Ser 85 90 95
Asp Leu Ile Phe Phe Gin Lys Arg Val Pro Gly His Asn Lys Met Glu 100 105 110
Phe Glu Ser Ser Leu Tyr Glu Gly His Phe Leu Ala Cys Gin Lys Glu 115 120 125
| Asp | Asp | Ala | Phe | Lys | Leu | Ile | Leu | Lys | Lys | Lys | Asp | Glu |
| 130 | 135 | 140 | ||||||||||
| Lys | Ser | Val | Met | Phe | Thr | Leu | Thr | Asn | Leu | His | Gin | Set |
| 145 | 150 | 155 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera topotekan w kombinacji z nasilającą działanie ilością polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:1 (ludzka IL-18).
- 2. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera topotekan w kombinacji z nasilającą działanie ilością polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:2 (mysia IL-18).
- 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kompozycję określoną w zastrz. 1 albo 2 oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.PL 200 840 B1
- 4. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obejmuje etap, w którym łączy się z nasilającą działanie ilość polipeptydu z topotekanem i odzyskuje się tak powstałą kompozycję.
- 5. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki nowotworu u ssaka.
- 6. Zastosowanie nasilającej działanie ilości polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:1 (ludzka IL-18) w kombinacji z topotekanem do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki nowotworu u ssaka.
- 7. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, do wytwarzania leku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka.
- 8. Zastosowanie nasilającej działanie ilości polipeptydu o sekwencji aminokwasowej przedstawionej na SEQ ID NO:1 (ludzka IL-18) w kombinacji z topotekanem do wytwarzania leku do hamowania wzrostu komórek nowotworowych u ssaka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8656098P | 1998-05-21 | 1998-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366170A1 PL366170A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL200840B1 true PL200840B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=22199389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366170A PL200840B1 (pl) | 1998-05-21 | 1999-05-20 | Kompozycje, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji oraz zastosowania kompozycji i zastosowania polipeptydu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6582689B1 (pl) |
| EP (1) | EP1079818B1 (pl) |
| JP (1) | JP4283998B2 (pl) |
| KR (1) | KR100624588B1 (pl) |
| CN (1) | CN1227027C (pl) |
| AR (1) | AR019844A1 (pl) |
| AT (1) | ATE245440T1 (pl) |
| AU (1) | AU750918B2 (pl) |
| BR (1) | BR9910622A (pl) |
| CA (1) | CA2328603A1 (pl) |
| CO (1) | CO5050337A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300496B6 (pl) |
| DE (1) | DE69909781T2 (pl) |
| DK (1) | DK1079818T3 (pl) |
| ES (1) | ES2204164T3 (pl) |
| GC (1) | GC0000102A (pl) |
| HK (1) | HK1035136A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0600520A2 (pl) |
| IL (2) | IL139733A0 (pl) |
| MY (1) | MY123434A (pl) |
| NO (1) | NO329195B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508115A (pl) |
| PL (1) | PL200840B1 (pl) |
| PT (1) | PT1079818E (pl) |
| TR (1) | TR200003453T2 (pl) |
| TW (1) | TWI227136B (pl) |
| WO (1) | WO1999059565A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006675B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03008110A (es) | 2001-03-08 | 2003-12-12 | Ares Trading Sa | Mutantes de interleucina-18, su produccion y uso. |
| US20050079153A1 (en) * | 2002-08-14 | 2005-04-14 | Pfizer Inc. | Methods for enhancing immune functions in neonatal mammals by administration of IL-18 |
| WO2004031276A2 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-15 | Centocor, Inc. | Method of inducing maturation of dendritic cells and uses therefor |
| ES2322605T3 (es) * | 2004-08-20 | 2009-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Tratamiento de la mucositis oral e intestinal mediante la administracion de il-18 humano. |
| WO2008033499A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modulation of regulatory t cells by human il-18 |
| AR065803A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un polipeptido de il- 18 humana y un anticuerpo anti- cd para preparar unmedicamento |
| GB0803352D0 (en) | 2008-02-22 | 2008-04-02 | Ntnu Technology Transfer As | Oligopeptidic compounds and uses thereof |
| US8168165B2 (en) * | 2008-12-23 | 2012-05-01 | Abbott Laboratories | Alkylated interleukin-18 compositions |
| TW201506402A (zh) * | 2013-08-15 | 2015-02-16 | Tonyar Biotech Inc | 自體防潮的檢驗芯片及其製造方法 |
| CA3080492A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Yale University | Interleukin-18 variants and methods of use |
| KR20230117120A (ko) | 2020-11-02 | 2023-08-07 | 심카 아이엘-18, 인크. | 인터류킨-18 변이체 및 사용 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US6207641B1 (en) * | 1995-03-10 | 2001-03-27 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Pharmaceutical composition containing IFN-γ inducing polypeptide or factor for treating and/or preventing IFN-γ susceptive diseases |
| TW581771B (en) | 1994-11-15 | 2004-04-01 | Hayashibara Biochem Lab | Recombinant production of a polypeptide for inducing interferon-gamma production, and monoclonal antibody against the polypeptide |
| JP4004088B2 (ja) | 1995-09-26 | 2007-11-07 | 株式会社林原生物化学研究所 | 免疫担当細胞においてインターフェロン−γの産生を誘導する蛋白質 |
| US5869535A (en) * | 1995-03-21 | 1999-02-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for selectively inhibiting melanoma |
| JP4024366B2 (ja) * | 1996-11-29 | 2007-12-19 | 株式会社林原生物化学研究所 | ポリペプチド |
-
1999
- 1999-05-17 TW TW088107944A patent/TWI227136B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 MY MYPI99001971A patent/MY123434A/en unknown
- 1999-05-19 GC GCP1999159 patent/GC0000102A/xx active
- 1999-05-20 AT AT99952068T patent/ATE245440T1/de active IP Right Revival
- 1999-05-20 CO CO99030928A patent/CO5050337A1/es unknown
- 1999-05-20 WO PCT/US1999/011160 patent/WO1999059565A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-20 PL PL366170A patent/PL200840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 CN CNB998089842A patent/CN1227027C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-20 PT PT99952068T patent/PT1079818E/pt unknown
- 1999-05-20 JP JP2000549230A patent/JP4283998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-20 US US09/700,609 patent/US6582689B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-20 AR ARP990102416A patent/AR019844A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-20 CA CA002328603A patent/CA2328603A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-20 TR TR2000/03453T patent/TR200003453T2/xx unknown
- 1999-05-20 KR KR1020007013014A patent/KR100624588B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 IL IL13973399A patent/IL139733A0/xx unknown
- 1999-05-20 DE DE69909781T patent/DE69909781T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 CZ CZ20004321A patent/CZ300496B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 AU AU43094/99A patent/AU750918B2/en not_active Ceased
- 1999-05-20 HU HU0600520A patent/HUP0600520A2/hu unknown
- 1999-05-20 EP EP99952068A patent/EP1079818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 NZ NZ508115A patent/NZ508115A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 DK DK99952068T patent/DK1079818T3/da active
- 1999-05-20 BR BR9910622-1A patent/BR9910622A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-20 ES ES99952068T patent/ES2204164T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-15 ZA ZA200006675A patent/ZA200006675B/en unknown
- 2000-11-16 IL IL139733A patent/IL139733A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-20 NO NO20005857A patent/NO329195B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-16 HK HK01105775A patent/HK1035136A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2684569A1 (en) | A composition for treatment of advanced prostate cancer | |
| US20100172903A1 (en) | Combination of an Anti-Ep-CAM Antibody with a Chemotherapeutic Agent | |
| PL200840B1 (pl) | Kompozycje, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji oraz zastosowania kompozycji i zastosowania polipeptydu | |
| US5382427A (en) | Use of IL-4 to treat solid tumors | |
| KR20220044521A (ko) | 인터페론계 질환 치료 방법 | |
| US5250296A (en) | Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine | |
| Weiss et al. | A phase II study of the continuous intravenous infusion of interleukin-6 for metastatic renal cell carcinoma | |
| KR20230157313A (ko) | 인터페론-기반 암 치료 방법 및 약제학적 조합 | |
| KR20230157947A (ko) | 암 재발 방지를 위한 방법 및 약제학적 조합 | |
| MXPA00011376A (en) | Novel compositions | |
| US20110217258A1 (en) | Combined Use of Bendamustine, Doxorubicin and Bortezomib for the Treatment of Multiple Myeloma | |
| Koppenhagen et al. | The Design of a Pharmaceuttcally Acceptable Liposomal Formulation of Recombinant Interleukin-2 (Ril-2) for Locoregional Anticancer Immunotherapy | |
| JP3246670B2 (ja) | インターロイキン−２と５’−デオキシ−５−フルオロウリジンとを含有してなる抗癌剤 | |
| US7465754B1 (en) | Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors | |
| Kašná et al. | Restoration of femoral GM-CFC progenitors in sublethally irradiated mice of various ages treated with liposomal adamantylamide dipeptide | |
| CA2098509A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of b-cell malignancies | |
| WO2008051220A1 (en) | Interaction of il-27 and il-2 for treatment of tumors | |
| Weiss et al. | A randomized phase I study of oral etoposide with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of patients with advanced cancer | |
| CN117695242A (zh) | 环二核苷酸自组装纳米粒子及其制备和应用 | |
| CA2381078A1 (en) | Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors | |
| JP2000178200A (ja) | 悪液質予防剤、又は治療剤 | |
| KR20100016392A (ko) | 암의 치료에 기여하는 조성물 및 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140520 |