CZ300496B6 - Prostredky, zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents
Prostredky, zpusob jejich prípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300496B6 CZ300496B6 CZ20004321A CZ20004321A CZ300496B6 CZ 300496 B6 CZ300496 B6 CZ 300496B6 CZ 20004321 A CZ20004321 A CZ 20004321A CZ 20004321 A CZ20004321 A CZ 20004321A CZ 300496 B6 CZ300496 B6 CZ 300496B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- topotecan
- combination
- polypeptide
- dose
- tumor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims abstract description 79
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 101000960954 Homo sapiens Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000043959 human IL18 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 5
- 101000960949 Mus musculus Interleukin-18 Proteins 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 abstract 3
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 133
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 133
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 50
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 39
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 38
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 29
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 20
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 19
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 19
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 19
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 18
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 18
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 18
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 18
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 18
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 13
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 13
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- -1 doxorubicin Chemical compound 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 2
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000001814 protein method Methods 0.000 description 2
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 238000012418 validation experiment Methods 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009613 breast lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102838 methylmethacrylate Drugs 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000006432 protein unfolding Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Je popsán prípravek obsahující topotekan v kombinaci se zesilujícím množstvím polypeptidu, dále farmaceutický prípravek, s obsahem svrchu uvedeného prípravku, který se pripravuje kombinováním zesilujícího množství polypeptidu s topotekanem, za zisku výsledného prípravku, jakož i použití uvedeného prípravu pro výrobu léciva pro lécení a/nebo prevenci rakoviny u savce nebo pro výrobu léciva pro výrobu léciva pro inhibici rustu bunecného nádoru u savce, stejne jako použití zesilujícího množství polypeptidu v kombinaci s topokanem pro výrobu léciva a/nebo prevenci rakoviny u savce nebo pro výrobu léciva pro inhibici rustu bunecného nádoru u savce.
Description
Prostředky, způsob jejich přípravy a použití
Oblast techniky
Tento vynález se obecně týká přípravků obsahujících potenciátor, jako je IL—18, též známý jako faktor indukující interferon-gama (IGIF), společně s topotekanem, a farmaceutických prostředků. Těmito farmaceutickými prostředky mohou být například přípravky vymezené výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento vynález se dále týká způsobů přípravy těchto io přípravků, použití těchto přípravků pro prevenci a/nebo léčení rakoviny a použití těchto přípravků pro inhibici růstu nádorů nebo nádorových buněk u savců.
Dosavadní stav techniky 15
V pochopení genetických a buněčných změn, které mohou vést k rakovině a způsobovat progresi malignějšího a metastati ckého onemocnění, se dosáhlo významného pokroku. Méně výrazné jsou pokroky v terapii metastatické rakoviny, neboť mnohé z tumorů s časným výskytem, jako je tumor tlustého střeva, plic, prostaty a prsu, buď odpovídají pouze po krátkou dobu nebo vůbec neodpovídají dokonce ani na nej novější schémata použití chemoterapeutických prostředků. Molekulárně biologické studie rakoviny poskytly pochopení příčin, proč tumory neodpovídají na chemoterapii. L normálních buněk indukce poškození DNA nebo jiný metabolický útok způsobený chemoterapeutíckými prostředky působí na programované odumírání buněk (apoptózu). Částí genetické evoluce tumorů je zdokonalení regulace cest, které brání apoptóze. Dochází k tomu následkem selekce mutací, jako je ztráta funkce p53 nebo nadměrná exprese bcl-2, které podporují přežívání, jelikož aberantní replikace DNA, která nastává v nádorových buňkách, by normálně spouštěla apoptózu. Skutečnost, že se v nádorových buňkách aktivují antiapoptické procesy, ukazuje, že tyto buňky budou refraktemí vůči mnohým různým chemoterapeutickým prostředkům bez ohledu na mechanismus. Proto je důležité zavádět nové terapeutické modality, jako je inhibice tumorem indukované angiogeneze nebo stimulace imunitní odpovědi na tumory pro získání odpovědi u chemorefrakterních nádorů.
IL—18, též známý jako faktor indukující interferon-gama (IGIF), je nedávno objeveným novým cytokinem. Aktivní IL—18 obsahuje 157 aminokyselinových zbytků. Má mohutné biologické účinky včetně indukce tvorby interferonu-gama T buňkami a splenocyty, zvýšení zabíjecí aktivity buněk NK (přirozených zabíječů) a podpory diferenciace naivních buněk CD4+T na buňky Thl. Navíc lidský 1L-18 zesiluje tvorbu GM-CSF a snižuje tvorbu IL—10. Bylo prokázáno, že IL—18 má vyšší schopnosti indukce interferonu-gama než 1L-12 a ukazuje se, že má jiné receptory a užívá odlišné cesty přenosu signálu.
Terapeutické možnosti IL—18 při léčení nádoru a jeho protilátky při léčení poškození jater způsobeného endotoxíckým šokem (které je podobné selhání jater u lidí) se hodnotí na zvířecích modelech s průkazem protektivních účinků. Například se uvádí, že IL-18 inhibuje metastázy a růst adenokarcínomu tlustého střeva 26 u myší. Viz Hanaya a kol., Anti-tumor effeet of a new cytokine, IGIF on the metastasis and growth of murine colon 26 adenocarcinoma. Proceeding of the American Association for Cancer Research, 37, 451 -452 (1996). Další studie ohledně protinádorové aktivity IL-18 se uvádějí v následujících publikacích: Micallef a kol., Interleukin 18 induces the sequential activation of natural killer celíš and cytotoxic T Lymphocytes to protéct syngeneic mice from transplantát ion with Meth A sarcoma, Cancer Res., 57, 4557-4563 (1997),
Yoshida a kol., Antitumor effeet of human pancreatic cancer cells transduced with cytokine genes which activate Thl helper T cells, Anticancer Res., j_8, 333-336 (1998), Osaki a kol., IFN-gamma-inducing factor/ /IL-18 administration mediates IFN-gamma- and IL—12—independent antitumor effects, J. Immunol., 160, 1742-1749 (1998) a Micallef a kok, Augmentation of in vitro interleukin 10 production after in vivo administration of interleukin 18 is
- 1 CZ 300496 B6 activated macrophage-dependent and is probably not involved in the antitumor effects of interleukin 18, Anti-cancer Res., 18 (6A), 4267—4274 (1998).
Buňky CD4 I jsou centrální regulační elementy všech imunitních odpovědí. Dělí se do dvou podsouborů Thl a Th2. Každý podsoubor se definuje svou schopností vylučovat jiné cytokiny. Je zajímavé, že nej účinnějším i induktory diferenciace jsou cytokiny samotné. Vývoj buněk Th2 z naivních prekurzoru se indukuje interleukinem IL-4. Před objevením IL-18 se uvažovalo, že IL—12 je zásadním cytokínem indukujícím Thl. IL-18 je rovněž cytokínem indukujícím Thl a je účinnější než IL—12 při stimulaci tvorby interferonu-gama.
Buňky Thl vylučují IL-2, interferon gama a TNF—B. Interferon gama, signatura cytokinů Thl, působí přímo na makrofágy ve smyslu zvýšení jejich mikrobiocidní a fagocytámí aktivity. Výsledkem je, že aktivované makrofágy mohou účinně ničit intracelulámí patogeny a tumorové buňky. Buňky Th2 vytvářejí IL-^4, IL-5, IL-6, IL—10 a IL—13, které působí tak, že napomáhají vývoji B buněk na buňky vytvářející protilátku. Při společném působení jsou buňky Thl primárně odpovědné za imunitu zprostředkovanou buňkami, zatímco buňky Th2 jsou odpovědné za humorální imunitu.
IL-18, kódovací nukleotidová sekvence a určité fyzikálně chemické vlastnosti vyčištěného proteinu jsou známy.
Publikace Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kenkyujo („Hayashibara“) ΕΡ0 692 536 A2 vydaná 17. ledna 1996 uveřejňuje myší bílkovinu, která indukuje produkci IFN-gama imunokompetentními buňkami, kde tento protein je dále charakterizován tak, že má určité fyzikálně chemické vlastnosti a definovanou parciální aminokyselinovou sekvenci. Rovněž se popisuje protein mající sekvenci 157 aa, jeho dva fragmenty, DNA (471 bp) kódující tento protein, hybridomy, způsoby purifikace proteinu a způsoby detekce proteinu.
Publikace Hayashibara EP 0 712 931 A2 uveřejněná 22. května 1996 popisuje lidský protein 157 aa a jeho homology, DNA kódující tento protein, trans formanty, způsoby přípravy tohoto proteinu, monoklonální protilátky proti tomuto proteinu, hybridomy, způsoby čištění proteinu a způsoby detekce tohoto proteinu.
Publikace Hayashibara EP 0 767 178 Al uveřejněná 9. dubna 1997 popisuje protein mající sekvenci 10 aa blízko konce N, který indukuje tvorbu interferonu—gama imunokompetentní buňkou. Rovněž popisuje způsob přípravy tohoto proteinu, tento protein jako farmaceutický prostředek, použití tohoto proteinu jako antionkotického prostředku, antitumorového prostředku, antivirového prostředku, antibakteriálního prostředku, prostředku proti imunopatíi a pro léčení atopických chorob.
Publikace Incyte Pharmaceuticals, lne. WO 97/24 441 uveřejněná 10. července 1997 popisuje protein 193 aa odpovídající prekurzoru IL-18 a kódující DNA.
Chemoterapeutické prostředky jsou v oboru známy. Například kamptotheciny včetně topotekanu se popisují v patentu US 5 004 758 společnosti SmithKline Beecham Corporation (patent 758) uveřejněném 2. dubna 1991. Kamptotheciny včetně topotekanu se též popisují v Cancer Chemotherapy and Biotherapy, druhé vydání, redaktoři B. A. Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, s. 463-484. Topotekan se popisuje v Merck Index, 12. vydání, Merck & Co. Inc., 1996 pod číslem monografie 9687. Anthracyklínová antibiotika včetně doxorubicinu se popisují v Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 2. vydání, redaktoři B. A. Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, s. 409—434. Doxorubicin se popisuje v Merck Index, 12. vydání. Merck & Co., Inc., 1996 pod číslem monografie 3495. Alky lační prostředky včetně cyklofosfamidu se popisují v Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 2. vydání, redaktoři B. A. Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, s. 297-332. Cyklofosfamid se popisuje v Merck Index, 12. vydání. Merck & Co., Inc.,
-2CZ 300496 B6
1996 pod číslem monografie 2816. Antimikrotubulámí prostředky včetně paklitaxelu se popisují v Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 2. vydání, redaktoři B. A. Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphi, 1996, s. 263-269. Paklitaxel se popisuje v Merck Index, 12. vydání, Merck & Co., lne., 1996 pod číslem monografie 7117. Další Chemoterapeutické prostředky jsou známé pro toho, kdo má zkušenost v oboru.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je přípravek, jeho podstata spočívá v tom, že obsahuje topotekan v kombinaci se zesilujícím množstvím polypeptidu, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO. 1 (lidský IL-l 8).
Jiným předmětem tohoto vynálezu je přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje topotekan v kombinaci se zesilujícím množstvím polypeptidu, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO. 2 (myší IL-I8).
Ještě jiným předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje přípravek popsaný výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy přípravku popsaného výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kombinování zesilujícího množství polypeptidu s topotekanem a získávání výsledného přípravku.
Předmětem tohoto vynálezu je použití přípravku vymezeného svrchu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevencí rakoviny u savce nebo pro výrobu léčiva pro inhibici růstu buněčného nádoru u savce.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití zesilujícího množství polypeptidu, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO. 1 (lidský IL-l8) v kombinaci s topokanem pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci rakoviny u savce nebo pro výrobu léčiva pro inhibici růstu buněčného nádoru u savce.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je graf ilustrující účinek samotného IL-l8 a IL-l8 v kombinaci s topotekanem na růst pokročilého plicního Lewisova karcinomu.
Obr. 2 je graf ilustrující účinek IL-l8 samotného a IL-l8 v kombinaci s topotekanem na počet kolonií Lewisova plicního karcinomu v plicích.
Obr. 3 je graf ilustrující účinek IL-l 8 spolu s topotekanem při snižování počtu plicních tumorových uzlin (ověřovací pokus).
Obr. 4 je graf ilustrující účinek IL-l 8 v kombinaci s topotekanem při snižování růstu plicního tumoru (ověřovací pokus).
Obr. 5 je graf ilustrující účinek nízké dávky IL-l 8 na růst pokročilého podkožně implantovaného plazmocytomu MOPC-315 u myších samic BALB/c.
Obr. 6 je graf ilustrující kombinovaný účinek IL-l8 s maximální tolerovanou dávkou (MTD) topotekanu u pokročilého plazmocytomu MOPC-315.
-3 CZ 300496 B6
Obr. 7 je graf ilustrující kombinovaný účinek IL— 18 se suboptimální dávkou topotekanu u pokročilého plazmocytomu MOPC-315.
Obr. 8 je graf ilustrující účinek vysoké dávky IL—18 na pokročilý podkožní plazmocytom MOPC-315.
Obr. 9 je graf ilustrující účinek kombinace IL—18 s topotekanem proti pokročilému podkožnímu plazmocytomu MOPC-315 (ověřovací pokus).
Obr. 10 je graf ilustrující účinek kombinace IL—18 se suboptimální dávkou topotekanu proti pokročilému subkutánnímu plazmocytomu MOPC-3 15 (ověřovací pokus).
Obr. 11 je graf ilustrující účinek vysoké dávky jednoho prostředku IL—18 podaného intraperitoneálně nebo podkožně na pokročilý subkutánní plazmocytom MOPC-315.
Obr. 12 je graf ilustrující účinek IL—18 při intraperiíoneálním nebo subkutánním podání v kombinaci s topotekanem proti subkutánnímu plazmocytomu MOPC—315.
Obr. 13 je graf ilustrující účinek přerušovaného subkutánního podávání kombinace II-18 s topotekanem proti pokročilému subkutánnímu plazmocytomu MOPC-315.
Obr. 14 je graf ilustrující účinek IL—18 při inhibici růstu pokročilého subkutánního melanomu B16F10.
Obr. 15 je graf ilustrující účinek IL—18 na prodloužení zpoždění růstu vyvolaného cyklofosfamidem u pokročilého subkutánního melanomu B16F10.
Obr. 16 je graf ilustrující účinek samotného topotekanu nebo topotekanu v kombinaci s 1L-18 u myší s pokročilým subkutánním melanomem B16F10.
Obr. 17 je graf ilustrující účinek vysoké dávky samotného 1L-18 při inhibici růstu pokročilého subkutánního melanomu B16F10.
Obr. 18 je graf ilustrující účinek IL—18 v kombinaci s MTD cyklofosfamidu u pokročilého subkutánního melanomu B16F10 (ověřovací pokus).
Obr. 19 je graf ilustrující účinek IL—18 v kombinaci se suboptimální dávkou cyklofosfamidu u pokročilého subkutánního melanomu B16F10.
Obr. 20 je graf ilustrující účinek IL-18 v kombinaci s paklitaxelem u pokročilého subkutánního Madisonova plícního karcinomu.
Obr. 21 je graf ilustrující účinek doxorubicinu při dosažení dávkově závislého zpoždění růstu pokročilého adenokarcinomu mamy 16/c.
Obr. 22 je graf ilustrující účinek IL—18 na obdržení minimálního zpoždění růstu tumoru u pokročilého adenokarcinomu mamy 16/c.
Obr. 23 jc graf ilustrující účinek IL— 18 na aktivitu doxorubicinu u pokročilého adenokarcinomu mamy 16/c.
-4 CZ 300496 B6
Podrobný popis vynálezu.
V popisu tohoto vynálezu se používají výrazy „prostředek“ a „přípravek“, které jsou navzájem zaměnitelné a mají shodný význam. V popisu tohoto vynálezu se také vyskytují výrazy „farmaceutický prostředek“ a „chemoterapeutický prostředek“, které jsou navzájem zaměnitelné a mají shodný význam.
V jednom ze svých aspektů tento vynález poskytuje polypeptid mající alespoň 70% identitu s aminokyselinovou sekvencí číslo identifikace sekvence 1 (též SEQ ID NO. 1) nebo číslo identifikace sekvence 2 (též SEQ ID NO. 2) po celé délce sekvencí v kombinaci s některým chemoterapeutickým prostředkem.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje polypeptid mající alespoň 70% identitu aminokyselinové sekvence se sekvencí číslo identifikace sekvence 1 nebo číslo identifikace sekvence 2 po celé délce sekvencí v kombinaci s některým chemoterapeutickým prostředkem včetně, přednostně kamptothecinu, jako je topotekan, anthracyklinového antibiotika, jako je doxorubicin, alkylačního prostředku, jako je cyklofosfamid nebo antimikrotubulámího prostředku, jako je paklitaxel. Preferovanějším chemoterapeutickým prostředkem je topoisomerasa. Nejpreferovanějším chemoterapeutickým prostředkem je topotekan. Tento vynález též zahrnuje kombinace polypeptidů s jinými chemoterapeutickým i prostředky známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický přípravek zahrnující polypeptid, jako je IL—18, farmaceutický přípravek a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy přípravku popsaného kombinováním polypeptidů s chemoterapeutickým prostředkem a získávání výsledného prostředku.
Způsob prevence a/nebo léčení rakoviny u savců spočívá v podávání přípravku obsahujícího polypeptid, jako je IL—18, a chemoterapeutický prostředek, které inhibuje rakovinu.
Způsob prevence a/nebo léčení rakoviny u savců spočívá v podávání přípravku obsahujícího polypeptid, jako je IL—18, chemoterapeutického prostředku a farmaceuticky přijatelné nosné látky, které inhibuje rakovinu.
Způsob inhibice růstu nádorových buněk u savců citlivých na přípravek obsahující polypeptid, jako je IL-18, a některý chemoterapeutický prostředek, spočívá v tom, že tento způsob zahrnuje podávání savci postiženému těmito nádorovými buňkami účinného množství tohoto prostředku, které inhibuje růst buněk.
Způsob inhibice růstu tumorových buněk u savců citlivých na přípravek zahrnující polypeptid, jako je IL-18, některý chemoterapeutický prostředek a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, spočívá v tom, že tento způsob zahrnuje podávání savci postiženému těmito tumorovými buňkami účinného množství tohoto prostředku, které inhibuje růst buněk.
Tento vynález se obecně tedy týká přípravků zahrnujících potenciační prostředek, jako je IL—18, a chemoterapeutické prostředky. Chemoterapeutické prostředky mohou být například kamptotheciny, jako je topotekan, anthracykl inová antibiotika, jako je doxorubicin, a Iky lační prostředky, jako je cyklofosfamid nebo antimikrotubulámí prostředky, jako je paklitaxel.
Jak již bylo uvedeno, tento vynález se též týká způsobů přípravy těchto přípravků, použití těchto přípravků pro prevenci a/nebo léčbu rakoviny a způsobů inhibice růstu tumorů či buněk.
Poskytují se následující definice pro usnadnění pochopení určitých pojmů a zkratek často používaných v této přihlášce.
-5 CZ 300496 B6 „CPA“ znamená cyklofosfamid, „CR“ znamená úplnou regresi, „ip“ znamená intraperitoneálně, „iv“ znamená íntravenózně, „ILS“ znamená prodloužení doby života, „LTR“ znamená dlouhodobou regresi, „MTD“ znamená maximální tolerovanou dávku, „PR“ znamená parciální regresi, „qlD“ znamená jednu dávku každý den, „q4D“ znamenájednu dávku každé 4 dny, „q4Dx6“ znamená jednu dávku každé Čtyři dny Šestkrát, „q4Dx7“ znamená jednu dávku každé 4 dny sedmkrát, „qDx5“ znamenájednu dávku každý den po dobu 5 d, „qDx21“ znamenájednu dávku každý den po dobu 21 d, „qDx26“ znamenájednu dávku každý den po dobu 26 d, „qDx30“ znamenájednu dávku každý den po dobu 30 d, „sc“ znamená podkožně „UID“ znamenájednu dávku denně.
Pojem „identita“ jak je znám v oboru, je vztah mezi dvěma či více polypeptidovými sekvencemi nebo dvěma či více polynukleotidovými sekvencemi stanovený srovnáním sekvencí. V oboru „identita“ rovněž znamená stupeň sekvenční příbuznosti mezi polypeptidovými nebo polynukleotidovými sekvencemi, jak tomu může být při stanovení na základě spojení s odpovídajícími protějšky mezi vlákny těchto sekvencí. „Identita“ a „podobnost“ se mohou snadno vypočítat známými způsoby včetně, avšak bez omezení na tyto způsoby těch, které jsou popsané v (Computational Molecular Biology, A. M. Lesk, redaktor, Oxford University Press, New York, 1988, Biocomputing: informatics and Genome Projects, D. W. Smith, redaktor, Academie Press, New York, 1993, Computer Analysis of Sequence Data, Part I, A. M. Griffin a H. G. Griffín, redaktoři, Humana Press, New Jersey, 1994, Sequence Analysis in Molecular Biology, G. von Heinje, Academie Press, 1987 a Sequence Analysis Primer, M. Gribskov a J. Devereux, redaktoři, M. Stockton Press, New York, 1991 a H. Carillo a D. Lipman, SIAM J. Applied Math., 48, 1073 (1988). Preferované způsoby stanovení identity jsou navržené tak, aby poskytovaly nejvyšší shodu s odpovídajícími protějšky mezi testovanými sekvencemi. Způsoby pro stanovení identity a podobnosti jsou kodifikovány ve veřejně dostupných počítačových programech. Preferované způsoby počítačových programů pro stanovení identity a podobnosti mezi dvěma sekvencemi zahrnují, avšak bez omezení na tyto způsoby, soubor programů GCG [J. Devereux a kol., Nucleic Acids Research, 12 (1), 387 (1984)], BLASTP, BLASTN a PASTA (S. F. Atschul a kol., J. Molec. Biol., 215. 403—410 (1990). Program BLAST X je veřejně dostupný z NCBI a jiných zdrojů (BLAST Manual, S. Altschul a kol., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894, S. Altschul a kol., J. Mol. Biol. 215. 403-410 (1990). Pro stanovení identity lze též použít dobře známý Smithův-Watermanův algoritmus.
„Izolovaný“ znamená pozměněný „lidskou rukou“ oproti přirozenému stavu. Jestliže se „izolovaný“ prostředek nebo látka vyskytuje v přírodě, byl pozměněn či odstraněn ze svého původního prostředí nebo se stalo obojí. Například určitý polynukleotid nebo určitý polypeptid, který se přirozeně vyskytuje u žijícího živočicha, není „izolovaný“, avšak tentýž polynukleotid nebo polypeptid oddělený z koexistujících látek svého přirozeného stavu je „izolovaný“ v tom smyslu, jak se tento termín zde používá.
„Polypeptid“ se vztahuje ke kterémukoliv peptidu či proteinu, který obsahuje dvě nebo více aminokyselin navzájem spojených peptidovými vazbami nebo modifikovanými peptidovými vazbami, to jest peptidové isostery. „Polypeptid“ se týká obou krátkých řetězců obvykle nazývaných peptidy, oligopeptidy nebo oligomery a dlouhých řetězců obvykle udávaných jako proteiny. Polypeptidy mohou obsahovat aminokyseliny odlišné od aminokyselin kódovaných genem 20. „Polypeptidy“ zahrnují aminokyselinové sekvence modifikované buď přirozeným způsobem, jako je posttranslační zpracování, nebo chemickými modifíkačními způsoby, které jsou dobře známy v oboru. Tyto modifikace se dostatečně popisují v základních textech a v podrobnějších monografiích stejně tak jako v rozsáhlé výzkumné literatuře. Modifikace mohou nastat kdekoliv v polypeptidu včetně základního řetězce peptidu, aminokyselinových postranních řetězců a aminových či karboxylových konců. Stejný typ modifikace se může vyskytovat ve stejných nebo různých stupních na několika místech daného polypeptidu. Daný polypeptid může rovněž obsahovat mnoho typů modifikací. Polypeptidy mohou být rozvětvené na principu všudypřítomnosti a mohou být cyklické s rozvětvením nebo bez rozvětvení. Cyklické, rozvětvené a
-6CZ 300496 B6 rozvětvené cyklické polypeptidy mohou vznikat posttranslačními přirozenými způsoby nebo se mohou připravovat syntetickými způsoby. Modifikace zahrnují acetylaci, acylaci, A DP-r i bosy láci, amidaci, kovalentní připojení flavinu, kovalentní připojení hemového zbytku, kovalentní připojení nukleotidu nebo derivátu nukleotidu, kovalentní připojení lipidu nebo derivátu lipidu, kovalentní připojení fosfotidylinositolu, příčné spojování, cyklizaci, tvorbu disulfidových vazeb, dem ethy lac i, tvorbu kovalentních příčných vazeb, tvorbu cystinu, tvorbu pyroglutamatu, formylaci, gama-karboxylaci, glykosylaci, tvorbu zakotvení GPI, hydroxylaci, jodaci, methylaci, myristoylaci, oxidaci, proteolytické zpracování, fosforylaci, prenylaci, racemizaci, selenoylaci, sulfataci, přidání aminokyselin k proteinům zprostředkované transferovou ribonukleovou kyselinou, jako je arginylace, a ubikvitinaci (viz například Proteins - Structure and Moleeular Properties, druhé vydání T. E. Creighton, W. H. Freeman a Company, New York, 1993, F. Wold, Posttranslational Protein Modifications: Perspectíves and Prospects, s. 1-12 v Posttranslational Covalent Modífication of Proteins, B. C. Johnson, redaktor. Academie Press, New York, 1983, Seifter a kol., „Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors“, Meth. Enzymol, 182, 626-646 (1990) a Rattan a kol., „Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging“, Ann. NY Acad. Sci., 663. 48-62 (1992).
Pojem „varianta“ se týká póly nukleotidu nebo polypeptidu, který se liší od referenčního polynukleotidu nebo polypeptidu, avšak uchovává základní vlastnosti. Typická varianta polynukleotidu se lisí od jiného, referenčního polynukleotidu nukleotidovou sekvencí. Změny nukleotidové sekvence u varianty mohou a nemusí pozměňovat aminokyselinovou sekvenci polypeptidu kódovanou referenčním polynukleotidem. Nukleotidové změny mohou způsobovat aminokyselinové substituce, adice, delece, fúze a omezení v polypeptidu kódovaném referenční sekvencí, jak se diskutuje níže. Typická varianta polypeptidu se liší od jiného, referenčního polypeptidu aminokyselinovou sekvencí. Obecně se rozdíly omezují tak, že sekvence referenčního peptidů a varianty jsou celkově velice podobné a v mnoha oblastech identické. Varianta a referenční polypeptid se mohou od sebe lišit v aminokyselinové sekvenci jednou či více substitucemi, adicemi, delecemi nebo jakoukoliv kombinací těchto změn. Substituovaný či vložený aminokyselinový zbytek může a nemusí být kódovaný genetickým kódem. Varianta polynukleotidu nebo polypeptidu se může vyskytovat přirozeně, jako je allelová varianta, nebo může být variantou, o které není známo, že by se přirozeně vyskytovala. Varianty polynukleotidu a polypeptidů, které se přirozeně nevyskytují, lze připravit způsoby mutageneze nebo přímou syntézou.
Preferované parametry pro srovnání polypeptidové sekvence zahrnují následující.
1) Algoritmus: Needleman a Wunsch, J. Mol. Biol., 48, 443-453 (1970)
Srovnávací matrice: BLOSSUM62 z Hentikoff a Hentikoff, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 10915-10919(1992).
„Gap Penalty“: 12 „Gap Length Penalty“: 4
Program použitelný s těmito parametry je veřejně dostupný jako program „Gap“ od Genetics Computer Group, Madison WI. Výše popsané parametry j sou parametry standardního nastavení pro peptidová srovnání (spolu s nulovou „end gap penalty“.
Polypeptidová sekvence podle tohoto vynálezu může být identická s referenční sekvencí číslo identifikace sekvence 1 nebo číslo identifikace sekvence 2, to jest může být 100% identická nebo může zahrnovat až určitý počet daný celým číslem aminokyselinových změn oproti referenční sekvenci, takže % identity je nižší než 100 %. Taková pozměnění se volí ze skupiny obsahující alespoň jednu deleci aminokyselin, substituci, včetně konzervativní a nekonzervativní substituce nebo vložení a tato pozměnění mohou nastat v aminových nebo karboxylových terminálních místech sekvence referenčního polypeptidu nebo kdekoliv mezi těmito terminálními místy a to
-7CZ 300496 B6 buď jednotlivě mezi aminokyselinami v referenční sekvenci, nebo v jedné či více blízkých skupinách v rámci referenční sekvence. Počet aminokyselinových změn na daný procentický podíl identity se určí vynásobením celkového počtu aminokyselin v sekvenci s identifikačním číslem 1 nebo v sekvenci s identifikačním číslem 2 numerickým procentem příslušného procenta identity (děleným 100) a odečtením tohoto součinu od celkového počtu aminokyselin v sekvenci s identifikačním číslem 1 nebo sekvenci s identifikačním číslem 2 neboli na < xa - (xa . y) kde na je počet změn aminokyselin, xa je celkový počet aminokyselin v sekvenci identifikační číslo 1 nebo sekvenci identifikační číslo 2 a y je například 0,70 pro 70 %, 0,80 pro 80 %, 0,85 pro 85 % atd. a jakýkoliv součin xa a y, který není celým číslem, se před odečtením od xa zaokrouhluje dolů na nejbližší celé číslo.
Pojem „hybridní protein“ se týká proteinu kódovaného dvěma, často nepříbuznými, spojenými geny nebo jejich fragmenty. V jednom případě EP-A 0464 popisuje hybridní proteiny zahrnující různé části konstantní oblasti imunoglobulínových molekul spolu s jiným lidským proteinem nebo jeho částí. V mnoha případech je výhodné použít oblast Fc imunoglobulinu jako část hybridního proteinu pro využití v terapii a diagnostice, což vede například ke zlepšeným farmakokinetickým vlastnostem (víz například EP-A 0 232 262). Na druhé straně by pro některé účely bylo vhodné mít možnost vypustit po exprimování, detekci a purifi kácí hybridního proteinu tuto část Fc.
Potenciátory
Potenciátory obecně zvyšují imunitní odpověď v kombinací s cytoredukční terapií. IL—18 je potenciátorem s širokým rozmezím, který udržuje své imunostimulační působení při kombinaci s různými typy chemoterapeutických prostředků. Určité potenciátory chemoterapeutických prostředků jsou specifické a vztahují se k mechanismu působení modulovaného léku, jako je použití leukovorinu v kombinaci s 5-fluoruracilem nebo použití tirapazaminu s prostředky poškozujícími DNA, jako je cisplatina nebo alkylační prostředky.
Polypeptíd IL—18
V jednom svém aspektu se tento vynález týká polypeptidú IL—18 v kombinaci s některým chemoterapeutikem. Polypeptidová složka a kamptothecinová sloučenina obsahující prostředky podle tohoto vynálezu, její izolace, identifikace a určité způsoby přípravy se uveřejňují v EP 0 692 536 A2, EP0 712 931A2, EP0 767178A1 a WO 97/24 41. Tyto polypeptidy zahrnují izolované polypeptidy obsahující aminokyselinovou sekvenci, která vykazuje alespoň 70% identitu, přednostně alespoň 80% identitu, lépe 90% identitu, ještě lépe 95% identitu, nejlépe alespoň 97 až 99% identitu se sekvencí identifikační číslo 1 (lidský IL—18) a sekvencí identifikační číslo 2 (myší IL—18) po celé délce sekvencí identifikační číslo 1 respektive 2. Tyto polypeptidy zahrnují takové, které obsahují aminokyseliny čísla identifikace sekvence 1 respektive 2.
Polypeptidy podle tohoto vynálezu jsou polypeptidy indukující interferon gama. Hrají primární úlohu při indukci imunity zprostředkované buňkami včetně indukce produkce interferonu gama T buňkami a splenocyty, zvýšení zabíjecí aktivity buněk přirozených zabiječů (NK buňky) a podpory diferenciace naivních CD4+T buněk na buňky Thl. Tyto vlastnosti se zde popisují jako „aktivita IL-18“ nebo „aktivita polypeptidú IL-18“ nebo „biologická aktivita IL-18“. Mezi tyto aktivity těž patří antigenní a imunogenní aktivity těchto polypeptidú IL-18, zejména antigenní a imunogenní aktivity polypeptidú s čísly identifikace sekvence 1 a 2, Polypeptíd podle tohoto vynálezu přednostně vykazuje alespoň jednu biologickou aktivitu IL-18.
-8CZ 300496 B6
Polypeptidy podle tohoto vynálezu mohou být ve formě „definitivně upraveného“ proteinu nebo mohou být částí většího proteinu, jako je hybridní protein. Často je výhodné zahrnout přídavnou sekvenci aminokyselin, která obsahuje sekreční či vedoucí sekvence, prosekvence, sekvence napomáhající purifikaei, jako jsou vícečetné histidinové zbytky nebo přídavná sekvence pro sta5 bilitu v průběhu rekombinantní produkce.
Tento vynález též zahrnuje varianty výše popsaných polypeptidů, to jest polypeptidů, které se liší od referenčních konzervativními aminokyselinovými substitucemi, při kterých se zbytek substituuje jiným s podobnými vlastnostmi. Typické jsou substituce mezi Ala, Val, Leu a lle, mezi Ser a Thr, mezi kyselými zbytky Asp a Glu, mezi Asn a Gin a mezi bazickými zbytky Lys a Arg nebo aromatickými zbytky Phe a Tyr. Zvláště preferované jsou varianty, ve kterých se aminokyseliny 5-10, 1-5, 1-3, 1-2 nebo 1 substituují, vypouštějí nebo přidávají v kterékoliv kombinaci.
Polypeptidy podle tohoto vynálezu lze připravit jakýmkoliv vhodným způsobem. Tyto polypeptidy zahrnují izolované přirozené polypeptidy, rekombinantně tvořené polypeptidy, synteticky tvořené polypeptidy nebo polypeptidy tvořené kombinací těchto způsobů. Prostředky pro přípravu těchto polypeptidů jsou v oboru dostatečně vysvětleny.
Rekombinantní polypeptidy podle tohoto vynálezu lze připravit způsoby dobře známými v oboru z hostitelských buněk získaných způsoby chemického inženýrství, obsahujících systémy exprese. Podle dalšího aspektu se tento vynález týká systémů exprese, které obsahují polynukleotid nebo polynukleotidy kódující polypeptidy podle tohoto vynálezu, hostitelských buněk, kteréjsou geneticky získávány těmito systémy exprese a tvorby polypeptidu podle tohoto vynálezu rekombi25 nantními způsoby. Pro získávání těchto proteinů použitím RNA obdržených od složek DNA podle tohoto vynálezu lze též použít bezbuněčné trans lační systémy.
Reprezentativní příklady příslušných hostitelů zahrnují bakteriální buňky, jako jsou streptokoky, stafylokoky, E. coli, Streptomyces a Bacillus subtilis, buňky hub, jako jsou kvasinky a buňky
Aspergillus, hmyzí buňky, jako jsou buňky Drosophila S2 a Spodoptera Sf9 a zvířecí buňky, jako jsou buňky CHO, COS, HeLa, Cl27, 3T3, BHK, HEK 293 a buňky Bowesova melanomu a rostlinné buňky.
Lze použít široké rozmezí expresních systémů, například chromosomální, episomální a systémy odvozené od virů, například vektory odvozené od bakteriálních plazmidů, od bakteríofágů, od transposonů, od kvasinkových episomů, od elementů inserce, od kvasinkových chromosomálních elementů, od virů, jako jsou bakuloviry, papovaviry, jako jsou SV40, vacciniaviry, adenoviry, poxviry, viry pseudorabies a retroviry a vektory odvozené od jejich kombinací, jako jsou ty, které jsou odvozené od plazmidových a bakteriofagových genetických elementů, jako jsou kosmidy a phagemídy. Tyto expresní systémy mohou obsahovat kontrolní oblasti, které regulují a připravují expresi. Obecně lze použít kterýkoliv systém nebo vektor, který je schopen udržovat, šířit nebo exprimovat polynukleotid pro tvorbu polypeptidu v hostiteli. Příslušnou nukleotidovou sekvenci lze vložit do systému exprese kterýmkoliv z řady dobře známých a rutinních způsobů, jako jsou například ty, které se popisují v Sambrook a kol., Molecular Cloning: A Laboratory Manual,
2. vydání, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989. Příslušné sekreční signály lze inkorporovat do žádaného polypeptidu pro umožnění sekrece přenášeného proteinu do lumina endoplazmatické retikula, periplazmatického prostoru extracelulárního prostředí. Tyto signály mohou být vůči polypeptidu endogenní nebo to mohou být heterologní signály50
Polypeptidy podle tohoto vynálezu lze získávat a purifikovat z rekombinantních buněčných kultur dobře známými způsoby včetně srážení sulfátem či ethanolem, kyselé extrakce, chromatografie na měničích aniontů čí kationtů, fosfocelulózové chromatografie, hydrofobní interakční chromatografie, vysokovýkonné kapalinové chromatografie, hydroxyapatitové chromatografie a lektinové chromatografie. Nejvíce se pro purifikaei preferuje použití afinitní chromatografie. Lze
-9CZ 300496 B6 použít dobře známé způsoby rozvinutí proteinů pro regeneraci aktivní konformace, pokud v průběhu izolace a/nebo purifikaee dochází k denaturaci polypeptidu.
Chemoterapeutické prostředky
Tento vynález uvažuje použití jakýchkoliv skupin chemoterapeutických prostředků v kombinaci s některým potenciátorem, například s IL—18. Příklady skupin chemoterapeutických prostředků jsou kamptotheciny, jako je topotekan, anthracyklinová antibiotika, jako je doxorubicin, alkylační prostředky, jako je cyklofosfamíd a antimikrotubulámí prostředky, jako je paklitaxel. Preferovalo nějším chemoterapeutickým prostředkem je topoisomerasa. Nej preferovanějším chemoterapeutickým prostředkem je topotekan. Tento vynález zahrnuje i použití jiných chemoterapeutických prostředků známých tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Příklady chemoterapeutických prostředků známých v oboru jsou kamptotheciny. Topotekan je is příkladem kamptothecinů. Kamptotheciny včetně topotekanu se popisují v patentu SmithKline
Beecham Corporation 758 vydaném 2. dubna 1991. Kamptotheciny včetně topotekanu se rovněž popisují v Cancer Chemotherapy and Biotherapy, druhé vydání, redakce B. A. Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, s. 463 484. Topotekan se dále popisuje v Merck Index, 12. vydání. Merck & Co., lne., 1996 pod číslem monografie 9687.
Dalším příkladem chemoterapeutických prostředků známých v oboru jsou anthracyklinová antibiotika. Doxorubicin a daunorubicin jsou příklady anthracyklinových antibiotik. Tyto prostředky patří k nejčastěji užívaným antineoplastickým prostředkům v současné klinické praxi. Doxorubicin se v současné době zásadně používá pro léčení solidních tumorů, zejména karcinomu prsu a lymfomu. Viz Cancer Chemotherapy and Biotherapy, druhé vydání, redakce B. A. Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, s. 409M34. Doxorubicin se dále popisuje v Merck Index, 12. vydání, Merck & Co., Inc., 1996 pod číslem monografie 3495.
Alkylační prostředky jsou dalším příkladem chemoterapeutických prostředků známých v oboru.
Příkladem alkylacního prostředkuje cyklofosfamíd. Tyto prostředky se v chemoterapii používají v široké míře v konvenčních režimech kombinace i ve vysokodávkových schématech s transplantací kostní dřeně. Viz Cancer Chemotherapy and Biotherapy, druhé vydání, redakce B. A. Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, s. 297-332. Cyklofosfamid se dále popisuje v Merck Index, 12. vydání. Merck & Co., Inc., 1996 pod číslem monografie 2816.
Antimikrotubulámí prostředky jsou další skupinou chemoterapeutických prostředků známých v oboru. Příkladem antimikrotubulámího prostředkuje taxan paklitaxel. Taxanyjsou účinné pro široké rozmezí typů tumoru. Víz Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 2. vydání, redakce B. A.
Chabner a D. L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, s. 263-296. Paklitaxel se dále popisuje v Merck Index, 12. vydání. Merck & Co., Inc., 1996 pod číslem monografie 7117.
Tento vynález poskytuje kombinaci potenciátorů, jako jsou výše popsané IL—18 polypeptidy, a chemoterapeutických prostředků známých v oboru, například těch, které se diskutují výše.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje farmaceutické prostředky zahrnující terapeuticky účinné množství potenciátorů, jak se popisuje výše, v kombinaci s některým chemoterapeutickým prostředkem, jak se popisuje výše. Lze též použít farmaceuticky přijatelné nosné nebo pomocné látky. Použitým farmaceutickým nosičem může být například tuhá látka nebo kapalná látka. Příklady tuhých nosičů zahrnují, avšak bez omezení na tyto látky, laktosu, bílou hlinku, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, akáciovou klovatinu, stearat horečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Příklady kapalných nosičů zahrnují, avšak bez omezení na tyto látky, fyziologický roztok, pufrovaný fyziologický roztok, dextrosu, vodu, glycerol, ethanol, sirup, podzemnicový olej, olivový olej a jejich kombinace. Podobně nosná nebo zřeďovací látka může
- 10CZ 300496 B6 zahrnovat materiál zajištující časové zpoždění působení, který je dobře známý v oboru, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat samotný nebo s voskem, ethylcelulózou, hydroxypropylmethylcelulózou, methyl meth akry latem a tak dále.
Tento vynález se dále týká farmaceutických souprav a souborů zahrnujících jednu nebo více nádob plněných jednou či více složkami výše popsaných přípravků podle tohoto vynálezu. Kombinace polypeptidů a chemoterapeutických prostředků se může používat samotná nebo ve spojení s jinými látkami, jako jsou terapeutické sloučeniny.
Prostředek bude přizpůsoben k cestě podávání, například systémovou nebo perorální cestou. Preferované způsoby systémového podávání zahrnují injekce, obvykle intravenózní injekce. Lze použít i jiné injekční cesty jako subkutánní, intramuskulámí či intraperitoneální. Navíc, pokud lze kombinaci polypeptidů a chemoterapeutických prostředků formulovat v enterickém nebo zapouzdřeném přípravku, je možnost perorálního podávání. Alternativní prostředky pro systémové podávání zahrnují transmukosální a transdermální podávání s použitím penetračních prostředků, jako jsou žlučové soli nebo kyseliny fusidové či další povrchově aktivní látky. Podávání těchto kombinací může též být místní a/nebo lokalizované, ve formě mastí, past, gelů a podobně.
Požadované dávkové rozmezí přípravku závisí na volbě potenciátoru a chemoterapeutického prostředku, na cestě podávání, povaze formulace, povaze stavu subjektu a posouzení ošetřujícího lékaře. Avšak vhodná dávkování přípravku jsou v případě IL—18 v rozmezí 1 ng/kg až 1 mg/kg subjektu a pro chemoterapeutický prostředekjsou v rozmezí 1/10 klinicky přijatelného dávkování pro specifický chemoterapeutický prostředek až do jednoho desetinásobku klinicky přijatelného dávkování pro specifický chemoterapeutický prostředek. Lze však očekávat široké kolísání hodnot požadovaného dávkování z hlediska rozmezí sloučenin, které jsou k dispozici, a různých účinností při různých cestách podávání. Například lze očekávat, že transdermální podávání bude požadovat vyšší dávkování než podávání intravenózní injekcí. Kolísání těchto hladin dávkování lze upravit použitím standardních způsobů optimalizace, jak jsou dobře vysvětleny v oboru.
Rozpis podávání přípravku závisí na dávkování, na volbě potenciátoru a chemoterapeutického prostředku, na cestě podávání, na povaze formulace, na povaze stavu subjektu a posouzení ošetřujícího lékaře. Vhodné rozpisy pro podávání však jsou 1 až 3 dávky každý den až 1 dávka každý týden. Lze však očekávat široké kolísání v rozpisech podávání tohoto přípravku z hlediska různosti sloučenin, které jsou k dispozici, a různých účinností různých způsobů podávání. Například lze očekávat, že transdermální podávání vyžaduje vyšší dávkování než podávání intravenózní injekcí. Změny těchto rozpisů podávání tohoto přípravku lze upravovat použitím standardních empirických způsobů optimalizace, které jsou dostatečně vysvětleny v oboru.
Veškeré publikace včetně, avšak bez omezení na případy patentů a patentových aplikací citovaných v tomto výkladu, se zde zahrnují formou odkazu tak, jako kdyby byla každá jednotlivá publikace specificky a jednotlivě zahrnuta formou odkazu v plném znění.
Příklady provedení vynálezu
Lze se domnívat, že ten, kdo má zkušenost v oboru, využije tento vynález v jeho plném rozsahu s použitím předchozího popisu. Proto jsou následující příklady sestaveny pouze jako ilustrativní a nepředstavují žádným způsobem omezení tohoto vynálezu.
Příklad 1 (A)
Snížení růstu tumoru u modelu Lewisova karcinomu plic
- 11 CZ 300496 B6
Experimentální protokol
V experimentu pro zjištění aktivity kombinace topotekanu a IL-18 u modelu pokročilého solidního tumoru byl metastatický Lewisův karcinom plic naočkován intravenozně myším samicím
B6D2F v množství 105 buněk Lewisova karcinomu plic a zvířata byla 7. dne randomizována pro různé způsoby léčení do skupin po 14 myších. Léčení bylo pozdrženo do 7. dne, kdy došlo k zachycení a růstu tumoru v plicích. Polovina myší v každé skupině byla usmrcena 16. dne pro stanovení účinku léčby na růst plicního tumoru, zbývající myši byly dále léčeny a monitorovány ohledně přežívání [viz příklad I (B)]. Topotekan se podává intraperitoneálně q4Dx7 počínaje od io 7. dne a konče 32. dnem a dávky se vyjadřují v mg/kg. Myší IL-18 se podává intraperitoneálně jednou denně od 7. dne do 32. dne a dávky se vyjadřují v pg/myš. Byly použity 3 skupiny kontrolních zvířat, která všechna uhynula mezí 17. a 30. dnem. Zvířata byla monitorována ohledně přežití po dobu 61 d (viz obr. 1 a 2 a tabulka 1).
Výsledky
V kontrolní skupině lze pozorovat značnou zátěž tumorem 16. dne, v průměru 350 mg plicního tumoru. (Viz obr. 1 a 2). Počet zřetelných makroskopických tumorů v plicích byl >80. (Viz obr. 2).
IL18 samotný významně snižuje hmotnost tumoru a počtu uzlin bez zřetelné dávkové odpovědi. Účinek IL-18 samotného byl pouze mírný a zvířata dostávající cytokin nevykazovala zvýšený medián času přežití. Maximální tolerovaná dávka MTD topotekanu (15 mg/kg q4D) potlačuje růst tumoru o >90 %, avšak myši dosud mají v průměru 45 plieních tumorových uzlin. Přídavek
IL-18 poskytuje podobnou silnou inhibici růstu tumoru. Je zde však zřetelná výhoda kombinace při suboptimální dávce (9 mg/kg q4D) topotekanu. (Viz obr. 1 a 2).
Příklad I (B)
Přežívání při modelu Lewisova plicního karcinomu Experimentální protokol
Viz protokol pro příklad I (A).
Výsledky
Jak ukazuje tabulka 1 níže, údaje přežívání z pokusu IL-18 v kombinaci s topotekanem u myší s pokročilým systémovým Lewisovým karcinomem plic potvrzují účinnost IL-18 pozorovanou měřením tumoru. Jak lze očekávat, IL-18 použitý samotný nemá žádný účinek na dobu přežívání. Topotekan samotný prodlužuje dobu života o 68 % při své MTD (maximální tolerované dávce) a o 63 % při 0,6 x MTD. IL-18 při 0,5 mg/kg + MTD topotekanu (15 mg/kg) prodlužuje dobu života o 145%, suboptimální dávka topotekanu (9 mg/kg) ve spojení s IL-18 (0,5 mg/kg) prodlu45 zuje dobu života o 82 %.
- 12CZ 300496 B6
Tabulka 1
| Léčba | Dávková hladina | Medián času přežívání (d) | Prodloužení doby života (V) |
| Kontroly | - | 22 | - |
| IL-18 | 10 | 24 | 9 |
| 3 | 23 | 4 | |
| 1 | 22,5 | 2 | |
| 0,3 | 22 | 0 | |
| Topotekan | 15 | 37 | 68 |
| Topotekan + IL-18 | 15 + 10 | 54 | 145 |
| 15+3 | 32 | 45 | |
| 15 + 1 | 47 | 114 | |
| 15 + 0,3 | 41 | 86 | |
| Topotekan | 9,0 | 36 | 63 |
| Topotekan + IL-18 | 9,0+10 | 40 | 82 |
| 9,0 + 3 | 38 | 73 | |
| 9,0 + 1 | 35 | 59 | |
| 9,0 + 0,3 | 28 | 27 |
Topotekan se podává intraperitoneálně q4Dx7 počínaje 7. dnem a konče 32. dnem a dávky se vyjadřují v mg/kg.
Myší IL-l 8 se podává intraperitoneálně LID od 7. dne do 32. dne a dávky se udávají v pg/myš.
Příklad II (A)
Snížení růstu tumoru u modelu Lewisova plicního karcinomu
Experimentální protokol
V dalším experimentu se aktivita kombinace topotekanu a IL-l8 ověřuje na modelu pokročilého systémového Lewisova karcinomu plic. Tento experiment zahrnuje použití vyšších dávek IL-l8. Myším samicím B6D2F (22 až 24 g) se podává intravenózně 105 buněk Lewisova plicního karcinomu a zvířata se randomizují do léčebných skupin po 12 až 14 myších 7. dne. Polovina myší v každé skupině se utratí 14. dne pro stanovení účinků léčení na růst plicního tumoru včetně
-13 CZ 300496 B6 hmotnosti tumoru a počtu tumorových uzlin. Zbývající myši pokračují v léčení a monitorování ohledně přežívání. Topotekan se podává intraperitoneálně q4Dx6 7., 11., 15., 19., 23. a 29. dne. Dávkové hladiny se vyjadřují v mg/kg. Myší IL-18 se podává intraperitoneálně qDx26 od 7. dne do 33. dne. Dávkové hladiny se udávají v gg/myš, Ze tří použitých kontrolních skupin všechna zvířata uhynula mezi 14. a 28. dnem. (Viz obr. 3 a 4 a tabulka 2).
Výsledky
Maximální tolerovaná dávka (MTD) topotekanu poskytuje dobré snížení hmotnosti tumoru io a počtu tumorových uzlin při nižším účinku na oba parametry v případě nižší dávky topotekanu.
Kombinace snižuje zátěž tumorem pod hodnotu dosaženou se samotným topotekanem. To lze nejlépe pozorovat u hmotnosti tumoru spíše než u tumorových uzlin, kde se největší efekt dosahuje při nižších dávkách IL-18. To potvrzuje pozitivní výsledek pozorovaný v počáteční studii této kombinace u Lewisova plicního karcinomu. (Viz obr. 3 a 4).
Příklad II (B)
Přežívání u modelu Lewisova karcinomu plic
Experimentální protokol
Viz protokol příkladu II (A)
Výsledky
Výsledky části pokusů týkající se přežívání shrnuje tabulka 2 níže. Při MTD topotekanu je významně delší doba přežití pro myši, které rovněž dostávaly IL-18. Při suboptimální dávce topotekanu dochází k dvojnásobnému prodloužení doby života při nejvyšší dávce IL-18.
- 14 CZ 300496 B6
Tabulka 2
| Léčba | Dávková hladina* | n | Medián času přežívání (d) | Prodloužení doby života (%) |
| Kontroly s tumorem | 18 | 18 | ||
| IL-18 | 100 | 6 | 22 | 22 |
| 30 | 6 | 18,5 | 3 | |
| 10 | 6 | 18 | 0 | |
| 3 | 6 | 18 | 0 | |
| 1 | 6 | 20 | 11 | |
| Topotekan | 15 | 6 | 33,5 | 86 |
| Topotekan | 15 + 100 | 7 | 43 | 139 |
| + IL-18 | 15 + 30 | 7 | 42 | 133 |
| 15 + 10 | 7 | 41 | 128 | |
| 15 + 2 | 7 | 42 | 133 | |
| 15 + 1 | 6 | 38 | 111 | |
| Topotekan | 9 | 6 | 25,5 | 42 |
| Topotekan | 9 + 100 | 7 | 34 | 89 |
| + IL-18 | 9+30 | 7 | 30 | 67 |
| 9 + 10 | 7 | 27 | 50 | |
| 9 + 3 | 7 | 30 | 67 | |
| 9 + 1 | 7 | 29 | 61 |
Topotekan se podává intraperitoneálně q4Dx6 7., 11., 15., 19., 23. a 29. dne, dávkové hladiny se vyjadřují v mg/kg.
Myší IL-18 se podává intraperitoneálně qDx26 od 7. do 33. dne, dávkové hladiny se vyjadřují 10 v mg/myš.
- 15 CZ 300496 B6
Příklad III
Plazmocytom MOPC-315
Experimentální protokol
Plazmocytom MOPC-315 je analogický lidskému nádoru známému jako mnohočetný myelom. Tento tumor představuje malignitu plazmatických buněk, zralé formy B lymfocytů, které se účastní exprese protilátek. MOPC-315 rychle roste do velice značného rozměru u syngenních myší BALB/c. Není vysoce metastatický ani invazivní.
IL-18 se hodnotí u myší s rozvinutým subkutánním plazmocytomem MOPC-315. Pro zvýšení pravděpodobnosti pozorování účinku imunoterapie se hodnotí IL-18 v kombinaci s účinným chemoterapeutickým prostředkem stejně tak jako při monoterapii. IL-18 se podává denně intraperitoneálně v dávkách 0,3, 1,3 a 10 pg/myš, topotekan intraperitoneálně v rozpisu q4D při dávkách 9 a 15 mg/kg. Oba léky se podávají poprvé 11. dne po implantaci, kdy se medián hmotnosti tumoru pohybuje v rozmezí od 32 do 88 mg. Kontrolní tumory potřebují dobu 17,2 d pro nárůst do 1 g. (Viz obr. 5 až 7).
Výsledky
Léčení samotným IL-18 má pouze minimální účinek na růst tumoru u vyvinutých tumorů při dávkách hodnocených v tomto experimentu. Růst tumoru byl pozdržen o 1,3 až 3,1 d. (Viz obr. 5). Topotekan samotný poskytuje 1/7 úplné regrese a při jeho maximální tolerované dávce (MTD) se růst tumoru zpožďuje zhruba o 12 d. Kombinace MTD topotekanu + IL-18 v dávce 10, 3 nebo 1 pg/myš/d je zřetelně aktivnější než topotekan samotný s úplnou regresí až u 5/7 myší a s dlouhodobými regresemi. Je význačné, že tumory rostou před regresí do velkého rozměru. Rovněž stojí za zmínku, že tumory znovu rostou po přerušení léčby a opět regredují bez další léčby, což ukazuje na imunitně zprostředkovanou odpověď. (Viz obr. 6).
IL-18 rovněž vykazuje zvýšené a neočekávané výsledky se suboptimální dávkou topotekanu. Při dávce 9 mg/kg vykazuje topotekan malý účinek nebo nevykazuje žádný účinek na růst tumoru bez regresí a pouze čtyřdenní zpoždění růstu tumoru. Při vysoké dávce IL-18 je 5 kompletních regresí a jedna částečná regrese ze 7 myší. Dvě z nich představovaly dlouhodobé regrese, které byly stále zřetelné po 94 dnech. (Viz obr. 7).
Příklad 4
Plazmocytom MOPC-315
Experimentální protokol
Aktivita IL-18 v kombinaci s topotekanem u myší s rozvinutým plazmocytomem MOPC—315 se ověřuje ve velkém experimentu při použití vysokých dávek IL-18. V tomto pokusu se topotekan podává q4Dx6 počínaje 10. dnem a IL-18 qDx30 počínaje téhož dne. Oba léky se podávají intraperitoneálně a aktivita se vyhodnocuje měřením tumorů.
Výsledky
V předchozím experimentu při podávání IL-18 při vrcholné dávce 10 pg/myš/d nemá samotný IL-18 žádný účinek na růst tumoru. Avšak v ověřovacím pokusu se IL-18 podává při vyšších dávkách, 100 a 30 pg/myš/d a při nejvyšší dávce je účinný samotný při indukci zpožděné regrese tumoru se 4 úplnými regresemi ze 6. Nižší dávky IL-18 jsou neúčinné, jak ukazuje obr. 8.
- 16 CZ 300496 B6
Potvrzuje se vysoce účinná aktivita kombinace IL—18 s topotekanem při MTD topotekanu. (Viz obr. 9). Topotekan samotný je zcela účinný s poskytnutím 2 úplných regresí ze 6 a s protrahovanou inhibici růstu tumoru. Při přerušení podávání topotekanu 33. dne je však zřetelný opětovný růst. Při třech vrcholných dávkách IL—18 nastává rychlá, úplná a protrahovaná regrese u všech léčených myší. Tyto odpovědi nastávají při dávkových hladinách IL—18, které jsou účinné při použití v monoterapii. (Viz obr. 9).
Suboptimální dávka topotekanu nemá ve skutečnosti žádný účinek na tento pokročilý tumor, io zatímco úplné regrese nastávají téměř u všech zvířat při třech vrcholových dávkách kombinace
IL-18. (Viz obr. 10).
Příklad V
Plazmocytom MOPC-315 (Studie rozpisu a způsob podávání)
Experimentální protokol
Vyhodnocení IL—18 v kombinaci s chemoterapií se opakuje pro zjištění (a) jak účinný je IL—18 v modelech tumoru při subkutánním podání a (b) zdaje IL—18 aktivní při podávání v přerušovaném rozpisu nebo zdaje nutné denní podávání. Experiment se provádí opět s topotekanem na modelu pokročilého plazmocytomu MOPC-315 s léčbou začínající 10. dne, kdy tumor dosahuje objemu 100 mm3. Topotekan se podává při maximální tolerované dávce (MTD) 15 mg/kg q4D a
IL—18 se podává v širokém dávkovém rozmezí buď intraperitoneálně nebo subkutánně v rozpisu qlD nebo q4D. V tomto pokusu lze pozorovat vyšší toxicitu při této kombinaci než v předchozích studiích, jak je zřejmé ze závažných ztrát hmotnosti, takže po dvou bězích bylo podávání topotekanu zastaveno. Avšak podávání IL—18 pokračovalo. (Viz obr. 11 až 13).
Výsledky
IL—18 samotný v rozpisu qlD při hladině dávky 100 pg/d je účinný, což potvrzuje výsledky dřívějšího experimentu. Aktivitu lze pozorovat pro intraperitoneální i subkutánní způsob podávání, i když intraperitoneální způsob je účinnější. (Viz obr. 11). Jak ukazuje obr. 13, přerušované podá35 vání IL—18 v množství 1000 nebo 100 pg/dávka je neúčinné při indukci regrese, pokud se cytokin používá samotný.
Aktivita denního podávání IL—18 v kombinaci s topotekanem byla opět ověřena a je ekvivalentní aktivitě IL—18 podávaného subkutánně nebo intraperitoneálně. Při obou způsobech jsou nutné dávky 10 pg/den nebo vyšší pro dosažení zvýšeného účinku. (Viz obr. 12).
Podávání IL—18 v přerušovaném rozpisu je v kombinaci s chemoterapií rovněž účinné. Stejné dávky 10 nebo 100 pg/myš/dávka jsou účinné v rozpisu q4D jako v rozpisu ql D. (Viz obr. 13).
Příklad VI
Melanom Β16
Experimentální protokol
V tomto experimentu se IL—18 hodnotí u pokročilého syngenního nádorového modelu samotný a v kombinaci s chemoterapií. Myši s rozvinutým subkutánním melanomem B16F10 se léčí samotným IL—18 nebo kombinací s cyklofosfamidem ěi topotekanem. Léčení se zahajuje 11. dne po implantaci. Kontroly, které dostávají vehikulum, mají medián doby přežití 20 d.
- 17CZ 300496 B6
Výsledky
Léčení IL-l 8 samotným nemá žádný účinek na růst tumoru a vykazuje minimální účinek na dobu přežití (< 30 % ILS), i když je třeba poznamenat, že IL-l 8 se netestuje při vysoké dávce, která se ukazuje být samotná aktivní v modelu plazmocytomu. (Viz obr. 14). MTD (maximální tolerovaná dávka) cyklofosfamidu 300 mg/kg podávaná v rozpisu q7D zvyšuje dobu přežívání o 95 % a prodlužuje dobu růstu tumoru o 14 d. (Viz obr. 15). Topotekan je při své MTD neúčinný. (Viz obr. 16).
io
Kombinace IL-l 8 s MTD cyklofosfamidu vykazuje minimální a dávkově nezávislý účinek protitumorové aktivity. Nejnižší dávka IL-l 8 s cyklofosfamidem prodlužuje dobu života o 110 % a poskytuje další 3 d zpoždění růstu tumoru. Vyšší dávkové kombinace IL-l 8 se neliší od samotného cyklofosfamidu. (Viz obr. 15).
Kombinace MTD topotekanu s IL-l 8 již není účinnější než topotekan samotný při zpomalování růstu B16P10 nebo prodlužování doby života v tomto modelu metastatického tumoru. (Viz obr. 16). Je třeba poznamenat, že melanom B16F10 je model agresivního tumoru, který špatně odpovídá na současně dostupné terapeutické způsoby.
Příklad VII
Melanom B16
Experimentální protokol
Provádí se opakovaný pokus pro stanovení účinnosti IL-l 8 v kombinaci s cyklofosfamidem na modelu melanomu B16. Sublinie B16F10 se implantuje subkutánně z tkáňové kultury a ponechá růst do hodnoty mediánu 100 mm3 před léčením. V tomto experimentuje takové zpoždění růstu tumoru, že se medián 100 mm3 nedosahuje do 14. dne. Je zde též široké kolísání v rozměru tumoru, kde některá zvířata mají značně velké tumory na počátku léčby.
Výsledky
Neexistuje žádná regrese při použití IL-18, cyklofosfamidu nebo jejich kombinací. IL—18 samotný poskytuje minimální zpoždění (zhruba 2 d) růstu tumoru. MTD cyklofosfamidu zpožďuje růst tumoru o 14 d a přídavek IL-l 8 příliš nezvyšuje účinek této aktivity. Při vysoké dávce IL-l 8 v kombinaci dochází ke zdánlivé redukci, avšak to je pouze následkem skutečnosti, že tumory v této skupině na počátku léčení jsou mnohem větší. Avšak při suboptimální dávce cyklofosfamidu 180 mg/kg, která zpožďovala růst tumoru pouze o 4 d, nastává pozitivní účinek kombinace s prodloužením růstu tumoru na zhruba 10 a 15 d kromě skupiny, která má příliš velké tumory při zahájení léčení. (Viz obr. 17 až 19).
Příklad VIII
Plicní karcinom Madison 109
Experimentální protokol
Experiment se provádí pro stanovení účinnosti IL-l 8 v kombinaci s paklitaxelem na modelu plicního tumoru Madison 109. Tento model tumoru představuje syngenní myší tumor, který je nejcitlivější vůči paklitaxelu, avšak jeho odpověď na tento lék je pouze mírná. Tento tumor se implan55 tuje subkutánně a ponechá se růst do dosažení hodnoty mediánu rozměru 126 až 326 mm3 před
- 18CZ 300496 B6 léčením. Existuje široké kolísání v rozměru tumoru, kde některá zvířata mají na počátku léčení značně velké tumory. Paklitaxel (12, 24, 48 mg/kg) se podává intravenózně v rozpisu qDx5 (9. až 13. dne). IL—18 se podává subkutánně v rozpisu qDx21 při dávce 1,10 a 100 pg/myŠ.
Výsledky
Paklitaxel je toxický samotný i v kombinaci v dávce 48/kg a je téměř toxický při 24 mg/kg podle nadměrných ztrát hmotnosti. Přídavek vyšších dávek IL—18 při této dávce paklitaxelu vede k časným úmrtím. IL—18 samotný se dobře toleruje, jak ukazují dřívější experimenty. (Viz obr.
io 20 a tabulku 3).
Nedošlo k žádným regresím při léčbě samotným paklitaxelem aní v kombinaci. Paklitaxel samotný poskytoval minimální zpoždění růstu tumoru a minimální prodloužení přežití.
Nedochází k žádnému velkému zlepšení účinnosti při použití kombinace, avšak pří dávce paklitaxelu 12 mg/kg dochází k prodloužení růstu tumoru s nižšími dávkami IL—18. IL—18 samotný při nízké dávce prodlužuje dobu života o 77 % bez zpoždění růstu tumoru. Stejné prodloužení doby života lze pozorovat při kombinaci této dávky IL—18 s paklitaxelem. (Viz obr. 20 a tabulku 3).
Tabulka 3
| IL-18 sub- kutánně | 0 | Paklitaxel mg/kg, intravenózně | ||
| 12 | 24 | 48 | ||
| 0 | T-C 3,5 d, NT 27 % ILS | T-C 9,7 d, -4,7 g 35 % ILS | toxický | |
| 1 | T-C 1,7 d, NT 77 % ILS | T-C 9,9 d, -3,7 g 77 % ILS | T-C 9,7 d, -5,6 g 77 % ILS | toxický |
| 10 | T-C 2,1 d, NT 12 % ILS | T-C 6,4 d, -4,2 g 21 % ILS | toxický | toxický |
| 100 | T-C 2,8 d, NT 0 % ILS | T-C 3,3 d, -3,5 g 46 % ILS | toxický | toxický |
T-C: zpoždění růstu tumoru
NT: netoxický, méně než 3 g ztráty tělesné hmotnosti
Příklad IX
Adenokarcinom mamy 16/C
Experimentální protokol
Experiment se provádí pro stanovení účinnosti II -18 samotného a v kombinaci s doxorubicinem na modelu tumoru adenokarcinomu mamy. Linie 16/c se implantuje podkožně při zředění homogenátu 1:10a ponechá se růst do dosažení hodnoty mediánu rozměru 52 až 109 mnr před zahá- 19CZ 300496 B6 jením léčení. Doxorubicin se podává intravenózně 12. a 19. dne v dávce 7,2, 12 a 20 mg/kg. 1L18 se podává subkutánně v dávkách 1, 10 a 100pg/myš v rozpisu qDx21 počínaje 12. dnem. Výstupy této studie jsou zpoždění růstu tumoru a regrese.
Výsledky
Nedochází k žádné regresi ani s doxorubicinem či IL-18 samotným ani v kombinaci. Jak ukazuje tabulka 4, IL—18 způsobuje význačnou exacerbaci toxicity doxorubicinu. MTD (maximální tolerovaná dávka) doxorubicinu je 20 mg/kg. Tato dávka je toxická dokonce i při kombinaci io s 1 pg IL-18. Při 1/3 této MTD dávka doxorubicinu, která nezpůsobuje žádné ztráty hmotnosti, vykazuje malou účinnost nebo nevykazuje žádnou účinnost a za přítomnosti IL-18 lze pozorovat toxicitu při 10 nebo 100 pg.
Tabulka 4
IL-18 Doxorubicin gg/myš mg/kg intra- intravenózně peritoneálně
| 0 | 7,2 | 12 | 20 | |
| 0 | netoxický | netoxický | netoxický | |
| 1 | netoxický | netoxický (1/6) | toxický (4/6) | toxický (4/6) |
| 10 | netoxický | toxický (6/6) | toxický (5/6) | toxický (6/6) |
| 100 | netoxický | toxický (6/6) | toxický (5/6) | toxický (6/6) |
(toxické úhyny)
Následkem toxicity nelze stanovit účinek této kombi-nace vzhledem k protinádorové aktivitě. Doxorubicin poskytuje dávkově dependentní zpoždění růstu tumoru, jak ukazuje obr. 21. IL-18 samotný poskytuje minimální zpoždění růstu tumoru méně než 1 týden bez dávkové odpovědi, která by byla zřetelná při hodnocení stonásobného dávkového rozmezí. (Viz obr. 22). Při nej nižší dávce obou prostředků, což je jediná tolerovaná dávka této kombinace, nedochází k žádnému zvýšení protinádorového účinku doxorubicinu. (Viz obr. 23).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Přípravek, vyznačující se t í m , že obsahuje topotekan v kombinaci se zesilujícím množstvím polypeptidů, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO. 1 (lidský IL-18).
- 2. Přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje topotekan v kombinací se zesilujícím množstvím polypeptidů, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO. 2 (myší IL— 18).
- 3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 4. Způsob přípravy přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že zahrnuje kombinování zesilujícího množství polypeptidů s topotekaném a získávání výsledného přípravku.
- 5. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci rakoviny u savce.
- 6. Použití zesilujícího množství polypeptidů, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO. 1 (lidský IL-18) v kombinaci s topokanem pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci rakoviny u savce.
- 7. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro inhibici růstu buněčného nádoru u savce.
- 8. Použití zesilujícího množství polypeptidů, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO. 1 (lidský IL—18) v kombinaci s topokanem pro výrobu léčiva pro inhibici růstu buněčného nádoru u savce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8656098P | 1998-05-21 | 1998-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004321A3 CZ20004321A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ300496B6 true CZ300496B6 (cs) | 2009-06-03 |
Family
ID=22199389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004321A CZ300496B6 (cs) | 1998-05-21 | 1999-05-20 | Prostredky, zpusob jejich prípravy a použití |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6582689B1 (cs) |
| EP (1) | EP1079818B1 (cs) |
| JP (1) | JP4283998B2 (cs) |
| KR (1) | KR100624588B1 (cs) |
| CN (1) | CN1227027C (cs) |
| AR (1) | AR019844A1 (cs) |
| AT (1) | ATE245440T1 (cs) |
| AU (1) | AU750918B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910622A (cs) |
| CA (1) | CA2328603A1 (cs) |
| CO (1) | CO5050337A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300496B6 (cs) |
| DE (1) | DE69909781T2 (cs) |
| DK (1) | DK1079818T3 (cs) |
| ES (1) | ES2204164T3 (cs) |
| GC (1) | GC0000102A (cs) |
| HK (1) | HK1035136A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0600520A2 (cs) |
| IL (2) | IL139733A0 (cs) |
| MY (1) | MY123434A (cs) |
| NO (1) | NO329195B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508115A (cs) |
| PL (1) | PL200840B1 (cs) |
| PT (1) | PT1079818E (cs) |
| TR (1) | TR200003453T2 (cs) |
| TW (1) | TWI227136B (cs) |
| WO (1) | WO1999059565A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006675B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100503829C (zh) * | 2001-03-08 | 2009-06-24 | 阿雷斯贸易股份有限公司 | 白细胞介素-18突变体、其制品及应用 |
| US20050079153A1 (en) * | 2002-08-14 | 2005-04-14 | Pfizer Inc. | Methods for enhancing immune functions in neonatal mammals by administration of IL-18 |
| EP1572228A4 (en) * | 2002-09-19 | 2009-03-04 | Centocor Inc | METHOD FOR INDUCING MATURATION OF DENDRITIC CELLS AND USES THEREOF |
| CA2577777A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of healing wounds by administering human il-18 |
| US20100061958A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-03-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modulation of Regulatory T Cells by Human IL-18 |
| AR065803A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un polipeptido de il- 18 humana y un anticuerpo anti- cd para preparar unmedicamento |
| GB0803352D0 (en) | 2008-02-22 | 2008-04-02 | Ntnu Technology Transfer As | Oligopeptidic compounds and uses thereof |
| US8168165B2 (en) * | 2008-12-23 | 2012-05-01 | Abbott Laboratories | Alkylated interleukin-18 compositions |
| TW201506402A (zh) * | 2013-08-15 | 2015-02-16 | Tonyar Biotech Inc | 自體防潮的檢驗芯片及其製造方法 |
| IL305370A (en) * | 2017-09-06 | 2023-10-01 | Univ Yale | Variants of interleukin-18 and methods of use |
| EP4236990A1 (en) | 2020-11-02 | 2023-09-06 | Simcha Il-18, Inc. | Interleukin-18 variants and methods of use |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0712931A2 (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-22 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Interferon-gamma production inducing polypeptide, monoclonal antibody, and agent for interferon-gamma susceptive disease |
| EP0767178A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-09 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Protein which induces interferon-gamma production by immunocompetent cell |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US6207641B1 (en) * | 1995-03-10 | 2001-03-27 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Pharmaceutical composition containing IFN-γ inducing polypeptide or factor for treating and/or preventing IFN-γ susceptive diseases |
| US5869535A (en) * | 1995-03-21 | 1999-02-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for selectively inhibiting melanoma |
| JP4024366B2 (ja) * | 1996-11-29 | 2007-12-19 | 株式会社林原生物化学研究所 | ポリペプチド |
-
1999
- 1999-05-17 TW TW088107944A patent/TWI227136B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 MY MYPI99001971A patent/MY123434A/en unknown
- 1999-05-19 GC GCP1999159 patent/GC0000102A/xx active
- 1999-05-20 AR ARP990102416A patent/AR019844A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-20 HU HU0600520A patent/HUP0600520A2/hu unknown
- 1999-05-20 CN CNB998089842A patent/CN1227027C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-20 US US09/700,609 patent/US6582689B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-20 JP JP2000549230A patent/JP4283998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-20 CO CO99030928A patent/CO5050337A1/es unknown
- 1999-05-20 DK DK99952068T patent/DK1079818T3/da active
- 1999-05-20 IL IL13973399A patent/IL139733A0/xx unknown
- 1999-05-20 AU AU43094/99A patent/AU750918B2/en not_active Ceased
- 1999-05-20 CA CA002328603A patent/CA2328603A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-20 EP EP99952068A patent/EP1079818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 ES ES99952068T patent/ES2204164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 TR TR2000/03453T patent/TR200003453T2/xx unknown
- 1999-05-20 DE DE69909781T patent/DE69909781T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 KR KR1020007013014A patent/KR100624588B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 AT AT99952068T patent/ATE245440T1/de active IP Right Revival
- 1999-05-20 PL PL366170A patent/PL200840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 WO PCT/US1999/011160 patent/WO1999059565A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-20 NZ NZ508115A patent/NZ508115A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 BR BR9910622-1A patent/BR9910622A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-20 PT PT99952068T patent/PT1079818E/pt unknown
- 1999-05-20 CZ CZ20004321A patent/CZ300496B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-15 ZA ZA200006675A patent/ZA200006675B/en unknown
- 2000-11-16 IL IL139733A patent/IL139733A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-20 NO NO20005857A patent/NO329195B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-16 HK HK01105775A patent/HK1035136A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0712931A2 (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-22 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Interferon-gamma production inducing polypeptide, monoclonal antibody, and agent for interferon-gamma susceptive disease |
| EP0767178A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-09 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Protein which induces interferon-gamma production by immunocompetent cell |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Osaki T. et al.: "IFN-gamma-inducing factor/IL-18 administration mediates IFN-gamma- and IL-12-independent antitumor effects", J. Immunol., Vol. 160(4), :1742-1749, 1998 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Garay et al. | Cancer relapse under chemotherapy: why TLR2/4 receptor agonists can help | |
| EP2684569A1 (en) | A composition for treatment of advanced prostate cancer | |
| EA026228B1 (ru) | СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К p62, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ РАКА | |
| CZ300496B6 (cs) | Prostredky, zpusob jejich prípravy a použití | |
| JP2003525222A (ja) | Ｉｌ−１２をコードする核酸分子の腫瘍内投与 | |
| Kalechman et al. | Protective and restorative role of AS101 in combination with chemotherapy | |
| HU215389B (hu) | Eljárás hatóanyagként IL-4-et tartalmazó tömött tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| ES2254408T3 (es) | Procedimiento de tratamiento de tumores usando terapia fotodinamica. | |
| Agarwala et al. | Histamine dihydrochloride: inhibiting oxidants and synergising IL-2-mediated immune activation in the tumour microenvironment | |
| AU2012238523B2 (en) | Drug containing recombinant mistletoe lectins for treating malignant melanoma | |
| Weiss et al. | A phase II study of the continuous intravenous infusion of interleukin-6 for metastatic renal cell carcinoma | |
| Teicher et al. | Optimal scheduling of interleukin‐12 and fractionated radiation therapy in the murine lewis lung carcinoma | |
| MXPA00011376A (en) | Novel compositions | |
| EP1846443A2 (en) | Novel use | |
| WO2004002519A1 (en) | Methods of treating or preventing ibd with il-18 | |
| JPH09510737A (ja) | 化学療法剤を増強するためのｉｌ−４の使用 | |
| Palomares et al. | The addition of interleukin-2 to cyclophosphamide therapy can facilitate tumor growth of B16 melanoma | |
| CN117919384A (zh) | Il-12和替莫唑胺联用在制备治疗脑肿瘤药物的用途及组合物 | |
| KR20040091611A (ko) | 티모신-알파 1에 의한 신경교아종의 치료 | |
| WO2008051220A1 (en) | Interaction of il-27 and il-2 for treatment of tumors | |
| Marumo et al. | Application of the interferon minipellet to human renal cell carcinoma in nude mice | |
| KR20220071357A (ko) | 난소암 예방 또는 치료를 위한 복강 내 투여용 조성물 | |
| Weiss et al. | A randomized phase I study of oral etoposide with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of patients with advanced cancer | |
| Marumo et al. | Antitumor Effects of an Interferon-Loaded Silicone Formulation in Human Renal Cell Carcinoma in Nude Mice | |
| KR20100016392A (ko) | 암의 치료에 기여하는 조성물 및 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140520 |