PL194347B1 - Sposób wytwarzania preparatu musującego zawierającego substancję leczniczą i preparat musujący - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania preparatu musujacego zawierajacego substancje lecznicza, skladajacego sie z: A. kompozycji musujacej zawierajacej (i) donor CO 2 i (ii) skladnik kwasowy, B. substancji farmaceutycznie czynnej i C. substancji pomocniczej, znamienny tym, ze co najmniej jeden z dwu skladników A(i), A (ii) i, w razie potrzeby, inne sklad- niki preparatu musujacego dysperguje sie w stopionym cukrze i/lub alkoholu cukrowym i/lub substytucie cukru C), po czym tak otrzymana mieszanine poddaje sie w razie potrzeby tabletkowaniu. 8. Preparat musujacy skladajacy sie z: A. kompozycji musujacej zawierajacej (i) donor CO 2 i (ii) skladnik kwasowy, B. substancji farmaceutycznie czynnej i C. substancji pomocniczej, znamienny tym, ze substancja pomocnicza C zawiera latwotopliwy cukier i/lub alkohol cukrowy i/lub substytut cukru, przy czym skladnik A(i) i/lub A(ii) jest zdyspergowany w matrycy latwotopliwego cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu musującego zawierającego środek leczniczy, z przynajmniej częściowym stapianiem składnika preparatu oraz preparat musujący wytworzony tym sposobem.

Preparaty musujące, takie jak na przykład proszki musujące lub tabletki musujące, stanowią postać farmaceutyczną na przykład substancji aktywnych o długim czasie wchłaniania lub wykazujących tendencję drażnienia błony śluzowej żołądka, która jest w stanie złagodzić wspomniane niekorzystne własności substancji aktywnej. Zatem zawierające substancję leczniczą preparaty musujące cieszą się rosnącą popularnością. Zazwyczaj są one wytwarzane w trzech do czterech etapach, konkretnie przez

A) granulowanie kompozycji musującej składającej się z donora CO2 i składnika kwasowego uwalniającego CO2,

B) mieszanie pozostałych składników (substancji aktywnej i innych substancji pomocniczych),

C) połączenie składników otrzymanych w etapach a) i b) oraz, w razie potrzeby,

D) tabletkowanie mieszaniny otrzymanej w etapie c).

Ponieważ zarówno donor CO2 jak i składnik kwasowy stosunkowo słabo nadają się do tabletkowania bezpośredniego, składniki kompozycji musującej poddawano dotychczas, w razie istnienia takiej potrzeby, razem z substancją aktywną, procesowi granulacji przed tabletkowaniem; porównaj na przykład niemieckie wyłożenie patentowe Offenlegungsschrift 22 16 072. Stabilność wytworzonych w ten sposób tabletek musujących pozostaje w dalszym ciągu niezadawalająca. Ponadto zastosowanie substancji buforujących i koloryzujących (które, przede wszystkim, zazwyczaj składają się z wielu różnych niezależnych związków) w szczególności powoduje wrażliwość na obecność wody, która prowadzi do odbarwiania, pęcznienia i reakcji degradacji w trakcie przechowywania. Aby uniknąć tych reakcji niepożądanych, preparaty musujące często zamyka się szczelnie w folii metalowej. Jakkolwiek przedłuża to ich okres przechowywania, nie ma możliwości całkowitego zapobiegnięcia pęcznieniu saszetek z folii metalowej przy dłuższym przechowywaniu.

W opisie patentowym GB 230 7857 opisano preparaty musujące, zawierające substancję czynną oraz donor CO2, składnik kwasowy i substytut cukru. Składniki te dodawane były w celu polepszenia smaku, jednakże problem stabilności dalej pozostawał nierozwiązany. W opisie tym nie opisano ani stapiania cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukrowego, ani też nie zaproponowano żadnego rozwiązania mającego na celu polepszenie stabilności.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że stabilność zawierających substancje lecznicze preparatów musujących można zwiększyć stosując sposób, w którym stapia się składnik preparatu.

Wynalazek dotyczy zatem sposobu wytwarzania zawierającego substancję leczniczą preparatu musującego składającego się z:

A. kompozycji musującej zawierającej (i) donor CO2 i (ii) składnik kwasowy,

B. substancji farmaceutycznie czynnej i

C. substancji pomocniczej, polegającego na tym, że co najmniej jeden z dwu składników A(i), A(ii) i, w razie potrzeby, inne składniki preparatu musującego dysperguje się w stopionym cukrze i/lub alkoholu cukrowym i/lub substytucie cukru C), po czym tak otrzymaną mieszaninę poddaje się w razie potrzeby tabletkowaniu.

Zgodnie z wynalazkiem razie potrzeby konieczne jest zdyspergowanie jednego, wielu lub wszystkich pozostałych składników preparatu musującego w stopie.

Korzystny sposób polega na tym, że

-stop składnika A(i) i/lub A(ii) oraz łatwotopliwego cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru C) poddaje się rozdrobnieniu podczas lub po schłodzeniu,

- rozdrobniony produkt miesza się z substancją aktywną B, w razie potrzeby z brakującym składnikiem (i) lub (ii) kompozycji musującej A i, w razie potrzeby, z pozostałymi substancjami pomocniczymi C, i w razie potrzeby,

- otrzymaną mieszaninę tabletkuje się.

Korzystnie, do stapiania wykorzystuje się wytłaczarkę.

Korzystne donory CO2 A(i) stanowią węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych, zwłaszcza węglany i wodorowęglany sodu i potasu oraz węglany magnezu i wapnia.

PL 194 347 B1

Odpowiednie składniki A(ii) uwalniające dwutlenek węgla z donora A(i), stanowią wszystkie fizjologicznie akceptowalne kwasy (tak zwane „środki zakwaszające), które są wystarczająco mocne dla uwolnienia dwutlenku węgla ze składnika A(i); kwasy takie posiadają wykładnik pierwszej stałej równowagi pKa od 1do 7, korzystnie 2 do 6 (w temperaturze 25°C). Korzystne składniki kwasowe A(i) obejmują kwas askorbinowy i wielozasadowe kwasy karboksylowe posiadające 3 do 8, korzystnie 4 do 6 atomów węgla i 2 do 4 grup karboksylowych w cząsteczce, takie jak na przykład witamina C, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy i ich mieszaniny.

Odpowiednie farmaceutycznie czynne substancje B obejmują:

substancje przeciwbólowe takie jak ibuprofen, ketoprofen, paracetamol, kwas acetylosalicylowy, inhibtory COX2 takie jak nimesulid, meloksykam, naproksen, propyfenazon, metamizol, związki zobojętniające kwas takie jak hydrotalcyt, magaldrat, węglan wapnia; substancje przeciwastmatyczne/rozszerzające oskrzela takie jak salbutamol, tulobuterol, terbutalina, kwas kromoglikanowy, ketotifen, teofilina; antybiotyki, takie jak chinolony, tetracykliny, cefalosporyny, penicyliny, makrolidy, sulfonamidy, polipeptydy;

leki psychofarmakologiczne takie jak benzodiazepiny, haloperidol, amitryptylina, karbamazepina; substancje przeciwreumatyczne takie jak fenylobutazon, indometacyna, diklofenak, pyroksykam; substancje przeciwcukrzycowe takie jak metformina, glibenclamid, akarboza, glizoksepid;

substancje przeciwalergiczne/antyhistaminowe takie jak astemizol, terfenadyna, loratadyna, klemastyna, bamipina, cetyryzyna;

substancje przeciwpodciśnieniowe takie jak etylefryna, norfenefryna, mezylan dihydroergotaminy; substancje przeciwkaszlowe takie jak kodeina, dekstrometorfan, klobutynol, dropropryzyna; substancje przeciwnadciśnieniowe takie jak beta blokery, jak propranolol, atenolol, metoprolol, prazosyna;

substancje przeciwnadciśnieniowe takie jak bloker kanału wapniowego, taki jak nifedypina, nitrendypina, diltiazem, werapamil, felodypina, nimodypina;

substancje rozwalniające takie jak pikosulfat sodowy, laktuloza, laktytol;

substancje mukolityczne/wykrztuśne takie jak ambroksol, bromheksyna, guaifensyna, acetylocysteina, karbocysteina;

blokery H2 takie jak ranitydyna, famotydyna, pirenzepina;

substancje miejscowo znieczulające takie jak benzokaina, lidokaina, prokaina;

substancje przeciwwymiotne/prokinetyczne takie jak metoklopramid, domperydon, meklozyna, dimenhydrynat;

substancje obniżające poziom lipidów takie jak fenofibrat, bezafibrat, prawastatyna, fluwastatyna; substancje skuteczne w migrenie takie jak kofeina, dihydroergotamina, ergotamina, sumatryptan, pizotifen;

substancje sympatykomimetyczne takie jak pseudoefedryna, foledryna; witaminy i minerały.

Substancje pomocnicze C, które zgodnie z wynalazkiem powinny przynajmniej częściowo stapiać się, korzystnie posiadają jako pojedyncze substancje i/lub ich mieszaniny, temperatury topnienia od około 30 do 200°C, korzystnie od 40 do 160°C. Korzystne substancje pomocnicze tego typu są rozpuszczalne w wodzie, czyli zasadniczo ich rozpuszczalność w wodzie wynosi co najmniej 10, korzystnie co najmniej 30, w szczególności co najmniej 40 g/100 ml wody w temperaturze 20°C.

Łatwotopliwe cukry obejmują, na przykład, monosacharydy takie jak glukoza, mannoza, galaktoza, arabinoza, ksyloza, ryboza i dwusacharydy takie jak sacharoza, laktoza, maltoza.

Korzystne w rozwiązaniu według wynalazku alkohole cukrowe C obejmują ksylitol, mannitol, sorbitol, izomalt, laktytol, erytrytol, rybitol, arabitol i dulcytol. Korzystne alkohole cukrowe tego typu opisane są na przykład w EP-B 435 450.

Określenie „substytuty cukru” dla celów niniejszego wynalazku nie obejmuje alkoholi cukrowych. Korzystne substytuty cukru C obejmują acesulfam, aspartam, sacharynę, cyklaminian sodowy.

Pozostałe substancje pomocnicze C obejmują substancje aromatyzujące, słodzące, smarujące, regulatory płynięcia, substancje rozsadzające i wypełniające, takie jak na przykład skrobia i pochodne skrobi, celuloza i pochodne celulozy, polietyleny.

Korzystnie, temperatura stopu wynosi 30 do 200°C, a zwłaszcza 40 do 160°C.

Korzystnie, substancję farmaceutycznie czynną stanowi kwas acetylosalicylowy.

Szczególnie korzystny jest preparat musujący składający się z:

PL 194 347 B1

A. kompozycji musującej zawierającej (i) donor CO2 i (ii) składnik kwasowy,

B. substancji farmaceutycznie czynnej i

C. substancji pomocniczej, w którym substancja pomocnicza C zawiera łatwotopliwy cukier i/lub alkohol cukrowy i/lub substytut cukru, przy czym składnik A(i) i/lub A(ii) jest zdyspergowany w matrycy łatwotopliwego cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru. W preparacie tym najkorzystniej substancję farmaceutycznie czynną stanowi kwas acetylosalicylowy.

Preparaty musujące otrzymywane zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać składniki w szerokim zakresie stosunków ilościowych, korzystnie preparaty musujące zawierają (w każdym przypadku w częściach wagowych):

A: 5 do 95, korzystnie 10 do 80,

B: 5 do 95, korzystnie 40 do 60,

C: 1 do 60, korzystnie 15 do 30 (cukier, alkohol cukrowy lub substytut cukru) i, w razie potrzeby, 1 do 50, korzystnie 5 do 15 (inne substancje pomocnicze).

Kompozycja musująca A korzystnie zawiera:

do 70% wagowych donora CO2 i do 30% wagowych składnika kwasowego, w każdym przypadku w przeliczeniu na A.

Stop kompozycji musującej A (składnika) i łatwotopliwego cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru C można otrzymać przykładowo dodając musującą kompozycję A (składniki) do stopu cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru C lub stapiając mieszaninę kompozycji musującej A (składniki) i/lub cukru i/lub substytutu cukru C.

Jednakże, proces według wynalazku można również przeprowadzić kontaktując wszystkie składniki preparatu musującego ze stopionym cukrem i/lub alkoholem cukrowym i/lub substytutem cukru w celu zdyspergowania, albo mieszając wstępnie wszystkie składniki i ogrzewając razem albo stapiając cukier i/lub alkohol cukrowy i/lub substytut cukru i dyspergując pozostałe składniki (jednocześnie lub kolejno) w stopie. Możliwe jest oczywiście stosowanie form mieszanych wariantów opisanego procesu.

Stop może być wytwarzany w dowolny praktycznie dostępny sposób.

Możliwe jest stosowanie bezpośrednio ogrzewanych mieszanych naczyń. Jest także możliwe zastosowanie procesu granulacji ze stapianiem, jak to opisano na przykład w WO 92/6679. Korzystny proces stanowi wytłaczanie ze stapianiem, jak to opisano na przykład w EP-A 686 392. Istnieje możliwość zastosowania do wytłaczania dostępnych w handlu wytłaczarek jedno- i dwuślimakowych. Ponadto możliwe jest również podawanie surowców do wytłaczarki poprzez dozownik wagowy.

Temperatura stapiania może wynosić od 30 do 200°C. Ciśnienie może wynosić korzystnie 2 do 200 bar, zależnie od średnicy dysz (korzystnie 0,5 do 5 mm) i szybkości obrotowej (korzystnie 5 do 400 obrotów/minutę). Wydajność może zmieniać się w szerokim zakresie, ale korzystnie wynosi 1 do 100 kg/godz. W razie potrzeby wytłoczony produkt chłodzi się. Po rozdrobnieniu można go mieszać z substancją aktywną B i, w razie potrzeby, pozostałymi substancjami pomocniczymi C i tabletkować według potrzeby.

W sposobie według wynalazku nie stosuje się wody ani rozpuszczalników organicznych lotnych w warunkach jego prowadzenia, można zatem powiedzieć, że woda i rozpuszczalnik nie biorą w procesie udziału. Innymi słowy, sposób nie jest dokładnie taki sam jak w DS 22 16 072 lub w Acta Pharm. Suec., 24, (2), 84, 1987 Drug Dev. Ind. Pharm. 13, (9-11), 1891-1913, 1987 Drug Dev. Ind. Pharm., 14, (13), 1791-98, 1988.

Proces według wynalazku można prowadzić w sposób ciągły lub okresowy.

W rozwiązaniu według wynalazku, składnik A(i) i/lub A(ii) oraz, w razie potrzeby, pozostałe składniki preparatu musującego dysperguje się w stopionym cukrze, alkoholu cukrowym lub substytucie cukru C, tak że można powiedzieć, iż łatwotopliwy składnik C tworzy matrycę, w której znajdują się A(i) i/lub A(ii) oraz, w razie potrzeby, pozostałe składniki preparatu musującego.

PL 194 347 B1

Ponadto wynalazek odnosi się do preparatów musujących składających się z:

A. kompozycji musującej zawierającej (i) donor CO2 i (ii) składnik kwasowy,

B. substancji farmaceutycznie czynnej i

C. substancji pomocniczej, charakteryzującej się tym, że substancja pomocnicza C zawiera łatwotopliwy cukier i/lub alkohol cukrowy i/lub substytut cukru, przy czym składnik A(i) i/lub A(ii) jest zdyspergowany w matrycy topliwego cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru.

Dane procentowe w poniższych przykładach są w każdym przypadku procentami wagowymi.

Przykłady

Przykład 1.

Preparat musujący składający się z oddzielnie wytłaczanych składników A(i) i A(ii)

Wytłoczony produkt I.

Mannitol i wodorowęglan sodu zmieszano w stosunku wskazanym w tabeli. Mieszaninę poddano obróbce w wytłaczarce dwuślimakowej (Leistriz Micro 27/40D) z szybkością obrotową 30 obr/min, o średnicy dyszy 1 mm. Dysze umieszczone były dookoła zewnętrznej średnicy ślimaków. Temperatura komory mieszania i dyszy wynosiła ok. 80°C. Produkt chłodzono na przenośniku taśmowym, a następnie rozdrabniano na sicie oscylacyjnym.

Wytłoczony produkt II.

Mannitol, kwas cytrynowy i cytrynian sodu zmieszano i wytłaczano, a następnie przerabiano jak powyżej.

	Wytłoczony produkt I	Wytłoczony produkt II
Mannitol	60%	60%
Wodorowęglan sodu	40%
Kwas cytrynowy		6,7%
Cytrynian sodowy		33,3%

125 g wytłoczonego produktu I i 150 mg wytłoczonego produktu II, w przeliczeniu na pojedynczą dawkę, zmieszano z 500 mg kwasu acetylosalicylowego, 5 mg aspartamu i 30 mg aromatu pomarańczowego i pakowano do saszetki.

P r zyk ł a d 2.

Analogicznie jak w przykładzie 1, wytłoczony produkt I i wytłoczony produkt II otrzymano w temperaturze 70°C, przy średnicy dyszy 0,8 mm i szybkości obrotowej 26 obr/min.

	Wytłoczony produkt I	Wytłoczony produkt II
Ksylitol	60%	60%
Wodorowęglan sodu	40%
Kwas cytrynowy		40%

125 g wytłoczonego produktu I i 150 mg wytłoczonego produktu II, w przeliczeniu na pojedynczą dawkę, zmieszano z 500 mg kwasu acetylosalicylowego, 4 mg sacharyny i 30 mg aromatu mandarynkowego i pakowano do saszetki.

P r zyk ł a d 3

Analogicznie jak w przykładzie 2, wytłoczony produkt I i wytłoczony produkt II zmieszano ze 150 mg kwasu askorbinowego i 2,5 mg maleinianu chlorfeniraminy i pakowano do saszetki.

PL 194 347 B1

	Wytłoczony produkt I	Wytłoczony produkt II
Ksylitol	30%	30%
Wodorowęglan sodu	70%
Kwas cytrynowy		70%

Przykła d 4

Analogicznie jak w przykładzie 2, wytłoczony produkt I i wytłoczony produkt II otrzymano w temperaturze 60°C, przy średnicy dyszy 2 mm i szybkości obrotowej 35 obr/min.

	Wytłoczony produkt I	Wytłoczony produkt II
Izomalt	60%
Ksylitol		60%
Wodorowęglan sodu	40%
Kwas cytrynowy		40%

125 g wytłoczonego produktu I i 250 mg wytłoczonego produktu II, w przeliczeniu na pojedynczą dawkę, zmieszano z 500 mg kwasu acetylosalicylowego, 5 mg sacharyny, 2 mg aspartamu i 30 mg aromatu pomarańczowego i pakowano do saszetki.

Przykład 5

Analogicznie jak w przykładzie 1, wytłoczony produkt I i wytłoczony produkt II otrzymano w temperaturze 60°C, przy średnicy dyszy 1mm i szybkości obrotowej 35 obr/min.

	Wytłoczony produkt I	Wytłoczony produkt II
Mannitol	60%	60%
Wodorowęglan sodu	20%
Węglan wapnia	20%
Kwas cytrynowy		40%

1500 g wytłoczonego produktu I i 750 mg wytłoczonego produktu II, w przeliczeniu na pojedynczą dawkę, zmieszano z 5 mg aspartamu i 10 mg aromatu czerwonej porzeczki i pakowano do saszetki.

Przykład 6.

Preparat z jednym składnikiem wytłoczonym, mianowicie A(ii)

Wytłoczony produkt II z przykładu 2	1200 mg
Famotydyna	10 mg
Wodorowęglan sodu	400 mg
Węglan sodu	100 mg
Stearynian magnezu	20 mg

Analogicznie jak w przykładzie 1, wytłaczano jedynie składnik kwasowy, z którym zmieszano alkaliczny składnik musujący i substancję aktywną. Następnie domieszano stearynian magnezu.

Mieszaninę tę prasowano w tabletki musujące.

Przykład 7

Połączone wytłaczanie A(i) i A(ii)

PL 194 347 B1

Ksylitol 60%

Cytrynian sodu 14%

Wodorowęglan sodu 23%

Kwas cytrynowy 3%

Sposób wytwarzania:

A) wytłaczanie analogicznie jak w przykładzie 1, lub

B) stapianie ksylitolu w temp. ok. 120°C, odważanie i kolejno domieszanie składników. Po schłodzeniu, rozdrabnianie stopionego placka.

W każdym przypadku mieszano, w przeliczeniu na pojedynczą dawkę, 600 mg wytłoczonego produktu, 200 mg acetylocysteiny i 10 mg aromatu cytrynowego. Otrzymaną sproszkowaną mieszaninę pakowano do saszetki.

P r zyk ł a d 8.

Mieszaninę 54% ksylitolu, 6% pseudoefedryny, 14% cytrynianu sodu, 23% wodorowęglanu sodu i 3% kwasu cytrynowego wytłaczano analogicznie jak w przykładzie 1. Wytłoczony produkt rozdrabniano i pakowano.

Porównanie stabilności preparatów musujących zawierających ASA

Oznaczanie produktu degradacji - kwasu salicylowego (SA), po przechowywaniu w opakowaniu nie przepuszczającym pary wodnej w temp. 25°C przez 3 miesiące.

	Zawartość wstępna SA	Zawartość SA po 3 miesiącach
ASA, granulat musujący, aromatyzowany*	0,02%	1,61%
ASA, granulat musujący (wytłaczany), aromatyzowanyxx	0,04%	0,18%
ASA, tabletki musujące, aromatyzowane*	0,3%	1,83%
ASA, tabletki musujące, niearomatyzowane*	0,17%	0,8%

• granulat wytworzony technologią tradycyjną (test porównawczy) ^xx według wynalazku

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania preparatu musującego zawierającego substancję leczniczą, składającego się z:

A. kompozycji musującej zawierającej (i) donor CO2 i (ii) składnik kwasowy,

B. substancji farmaceutycznie czynnej i

C. substancji pomocniczej, znamienny tym, że co najmniej jeden z dwu składników A(i), A(ii) i, w razie potrzeby, inne składniki preparatu musującego dysperguje się w stopionym cukrze i/lub alkoholu cukrowym i/lub substytucie cukru C), po czym tak otrzymaną mieszaninę poddaje się w razie potrzeby tabletkowaniu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że

- stop składający się ze składników A(i) i/lub A(ii) oraz łatwotopliwego cukru, alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru C) rozdrabnia się podczas lub po schłodzeniu,

- rozdrobniony produkt miesza się z substancją aktywną B, w razie potrzeby z brakującym składnikiem (i) lub (ii) kompozycji musującej A i, w razie potrzeby, z pozostałymi substancjami pomocniczymi C, i w razie potrzeby,

- otrzymaną mieszaninę tabletkuje się.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do stapiania wykorzystuje się wytłaczarkę.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja farmaceutycznie czynna B wybrana jest z grupy substancji przeciwbólowych, związków zobojętniających kwas, substancji przeciwastmatycznych/rozszerzających oskrzela, antybiotyków, leków psychofarmakologicznych, przeciwcukrzycowych, przeciwalergicznych/antyhistaminowych, przeciwpodciśnieniowych, przeciwkaszlowych, rozwal8

PL 194 347 B1 niających, mukolitycznych/wykrztuśnych, blokerów H2, substancji miejscowo znieczulających, przeciwwymiotnych/prokinetycznych, obniżających poziom lipidów, skutecznych w migrenie, sympatykomimetycznych, witamin i minerałów.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura stopu wynosi 30 do 200°C.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura stopu wynosi 40 do 160°C.

7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że substancję farmaceutycznie czynną stanowi kwas acetylosalicylowy.

8. Preparat musujący składający się z:

A. kompozycji musującej zawierającej (i) donor CO2 i (ii) składnik kwasowy,

B. substancji farmaceutycznie czynnej i

C. substancji pomocniczej, znamienny tym, że substancja pomocnicza C zawiera łatwotopliwy cukier i/lub alkohol cukrowy i/lub substytut cukru, przy czym składnik A(i) i/lub A(ii) jest zdyspergowany w matrycy łatwotopliwego cukru i/lub alkoholu cukrowego i/lub substytutu cukru.

9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czynną zawiera kwas acetylosalicylowy.