PL194177B1

PL194177B1 - Kompozycja zawierająca acetylo-L-karnitynę i jej zastosowania

Info

Publication number: PL194177B1
Application number: PL99345279A
Authority: PL
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1998-06-25
Filing date: 1999-06-17
Publication date: 2007-05-31
Also published as: NO20006430L; CN1307479A; US6346282B1; IS5765A; PL345279A1; ATE228369T1; DE69904173D1; IL140159A0; SK19302000A3; BR9912179A; TNSN99135A1; DE69904173T2; AU756542B2; EE200000729A; HUP0102546A2; DK1089744T3; ITRM980425A1; AU4391099A; KR20010053059A; EP1089744A2

Abstract

1. Kompozycja zawierajaca acetylo-L-karnityne, znamienna tym, ze zawiera kombinacje: (a) acetylo-L-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; i (b) hiperycyny lub ekstraktu Hypericum (Hypericum perforatum L.) zawierajacego co naj- mniej 0,3% wagowego hiperycyny. 8. Zastosowanie kompozycji okreslonej w zastrz. 1 do wytwarzania dodatku do pokarmu do zapobiegania nerwicom w zwiazku ze stanami lekowymi, pobudliwosci lub depresji. 12. Zastosowanie kompozycji okreslonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia nerwic w stanach lekowych, pobudliwosci lub depresji. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca acetylo-L-karnitynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w kombinacji z hiperycyną lub ekstraktem Hypericum (Hypericum perforatum L.), oraz zastosowanie tej kompozycji do wytwarzania dodatku do pokarmu i leku do profilaktyki i/lub leczenia nerwic i zmian behawioralnych w stanach lękowych lub depresji.

W opisie patentowym nr EP 599307 opisano zastosowanie ekstraktów Hypericum do zwalczania stanów depresyjnych i lękowych.

W opisie patentowym nr FR 2448S48 opisano zastosowanie acetylo-L-karnityny do łagodzenia, między innymi, stanów lękowych.

W publikacji patentowej nr WO 98/56397 opisano kompozycję farmaceutyczną zawierającą Hypericum perforatum lub jego składniki aktywne, przeznaczoną do kontrolowania masy ciała ssaka.

Stosowanie ekstraktów Hypericum było uprzednio dobrze znane w medycynie ludowej ze względu na ich zdolność do zwalczania szeregu zmian patologicznych, łącznie ze stanami lękowymi, depresją, bezsennością, nerwobólami, migreną, niestrawnością i rwą kulszową oraz stanami zapalnymi i bliznowaceniem.

Hypericum zawiera w swoich ekstraktach liczne składniki aktywne, z których najbardziej interesującymi są naftodiantrony, flawonoidy, floroglucynole, ksantony i liczne olejki eteryczne.

Podstawowymi naftodiantronami są hiperycyna, pseudohiperycyna i emodinantron.

Podstawowymi flawonoidami są proantocyjanidyny zawierające różne trimery i tetramery lub polimery katechiny i epikatechiny.

Floroglucynole obejmują prenylowane pochodne floroglucynolu, hiperferyny i perforyny.

Oprócz kwasu kofeinowego, kumarowego i ferulowego obecne są również olejki eteryczne, składające się głównie z monoterpenów i seskwiterpenów.

Ze wszystkich tych składników hiperycyna jest tym, który okazał się najbardziej interesujący, dzięki łatwości scharakteryzowania i specyficzności działania.

W rzeczywistości to głównie hiperycynie przypisuje się uznane właściwości antydepresyjne, przeciwlękowe, zabliźniające i przeciwwirusowe ekstraktów Hypericum.

Ostatnie badania wykazały, że hiperycyna hamuje mono-aminooksydazy i ponowny wychwyt serotoniny mózgowej oraz redukuje ekspresję cytokin, zwłaszcza interleukiny-6.

Karnityny wykazują wiele rodzajów aktywności i ogólnie są zdolne do aktywacji procesów koniecznych dla syntezy ATP poprzez b-utlenianie kwasów tłuszczowych, jak również wspomagania trwałości błon komórkowych przed procesami utleniania, zarówno w układzie sercowo-naczyniowym jak i mózgowym.

Acetylo-L-karnityna poprawia parametry behawioralne u szczura i nieprawidłowości elektroencefalograficzne u starszych pacjentów.

Przez podawanie karnityn można także poprawić regenerację nerwową.

Niespodziewanie wykazano, że kompozycja zawierająca kombinację składników:

(a) acetylo-L-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; oraz (b) hiperycyny, jest nadzwyczaj skuteczna w profilaktyce i/lub leczeniu zaburzeń nerwowych związanych ze stanami lękowymi lub depresją, w wyniku silnego efektu synergistycznego wytwarzanego przez jej składniki.

Stwierdzono także, że składnik (a) może ponadto korzystnie zawierać „karnitynę” wybraną z grupy składającej się z L-karnityny, propionylo-L-karnityny, walerylo-L-karnityny, izowalerylo-L-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo ich mieszanin, i że składnik (b) może składać się z ekstraktu Hypericum (Hypericum perforatum L., dziurawiec) zawierającego co najmniej 0,3% wagowego hiperycyny.

Stosunki wagowe (a) : (b) korzystnie wynoszą od 1:0,01 do 1:1.

Gdy składnik (b) kompozycji występuje w postaci ekstraktu z zawierających go produktów roślinnych, te produkty roślinne obejmują kwiaty, pąki i wierzchołkowe liście rośliny Hypericum.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca acetylo-L-karnitynę, charakteryzująca się tym, że zawiera kombinację:

(a) acetylo-L-karnityny lub jej farmaceutycznie do puszczalnej soli; i (b) hiperycyny lub ekstraktu Hypericum (Hypericum perforatum L.) zawierającego co najmniej

0,3% wagowego hiperycyny.

PL 194 177 B1

Korzystnie składnik (a) obejmuje ponadto „karnitynę” wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, propionylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo ich mieszaniny.

Korzystnie stosunek wagowy składnika (a):(b) wynosi od 1:0,01 do 1:1.

Korzystnie składnik (b) ma postać ekstraktów roślinnych, które zawierają ten składnik, przy czym korzystniej te ekstrakty roślinne pochodzą z kwiatów, pąków szczytowych lub liści roślin Hypericum.

Korzystnie dopuszczalna farmaceutycznie sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny wybrana jest z grupy obejmującej: chlorek, bromek; jodek; asparginian; monoester kwasu asparginowego; cytrynian; monoester kwasu cytrynowego; winian; fosforan; monoester kwasu fosforowego; fumaran; monoester kwasu fumarowego; glicerynofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian; monoester kwasu maleinowego; orotan; monoester kwasu szczawiowego; siarczan; monoester kwasu siarkowego; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.

Korzystnie kompozycja zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne i przeciwutleniacze.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania dodatku do pokarmu do zapobiegania nerwicom w związku ze stanami lękowymi, pobudliwości lub depresji.

Korzystnie dodatek do pokarmu ma postać stałą, półstałą lub ciekłą.

Korzystniej dodatek do pokarmu ma postać pigułek, tabletek, kapsułek, granulatów lub syropu.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia nerwic w stanach lękowych, pobudliwości lub depresji.

Korzystnie lek ma postać stałą, półstałą lub ciekłą.

Korzystniej lek ma postać pigułek, tabletek, kapsułek, granulatów, syropu, fiolek lub kropli.

Kompozycja według wynalazku może mieć postać i działać jako dodatek do pokarmów lub faktyczny lek, w zależności od tego czy kompozycja ta wywiera działania wspomagające, zapobiegawcze albo ściśle lecznicze, które ma wywierać w zależności od osobników, u których ma być stosowana.

Kompozycja według wynalazku może być podawana doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub przezskórnie, zarówno ludziom jak i zwierzętom, w postaci kompozycji farmaceutycznej, dodatku do pokarmu lub preparatu fitoterapeutycznego.

Testy toksykologiczne

W testach tych udowodniono, że podawanie wysokich dawek mieszaniny karnityn, albo acetylo-L-karnityny, albo ekstraktu Hypericum, albo samej hiperycyny lub kombinacji wyżej wymienionych składników jest dobrze tolerowane zarówno po podawaniu w postaci dawki pojedynczej, jak i po długotrwałym podawaniu przez trzydzieści dni. Testy przeprowadzone zarówno na szczurach jak i na myszach, przy doustnym podawaniu dawek 2 g/kg mieszaniny karnityn (składającej się z kombinacji L-karnityna + acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna występujących we wzajemnym takim samym stosunku wagowym) albo 2 g/kg acetylo-L-karnityny, albo 1 g/kg ekstraktu Hypericum zawierającego około 0,3% hiperycyny, albo 3 mg/kg hiperycyny lub różnych kombinacji tych produktów, to jest 1 g/kg acetylo-L-karnityny w kombinacji z 600 mg/kg ekstraktu Hypericum lub 1 mg/kg hiperycyny, udowodniły wyraźny brak efektów toksycznych lub śmiertelności u zwierząt tak traktowanych. Nawet długotrwałe podawanie przez 30 kolejnych dni dawek 500 mg/kg mieszaniny karnityn lub acetylo-L-karnityny w kombinacji z 500 mg/kg ekstraktu Hypericum lub 1 mg/kg hiperycyny było dobrze tolerowane i pozbawione efektów toksycznych. Na końcu tego traktowania nie wykryto żadnych nieprawidłowych parametrów chemicznych krwi, a badanie histologiczne przeprowadzone na głównych narządach (serce, płuca, wątroba, nerki) nie wykazało żadnych uszkodzeń po podawaniu kombinacji produktów.

Zabezpieczające działanie przeciwko nieprawidłowym stężeniom serotoniny w mózgu indukowanym przez substancje neurotoksyczne.

Ze względu na to, że zmiany stężeń mózgowych amin biogennych regulują zarówno behawioralne stany emocjonalne zarówno typu pobudzenia, jak i depresji, zadecydowano, w świetle wyżej wspomnianego działania hiperycyny i ekstraktów Hypericum na poziomie katecholaminy, a zwłaszcza na poziomie receptorów serotoninergicznych i ponownego wychwytu samej serotoniny, aby oceniać zmiany stężenia serotoniny w mózgu po traktowaniu ekstraktami Hypericum, hiperycyną, mieszaniną karnityn lub acetylo4

PL 194 177 B1

L-karnityną, samymi albo w różnych kombinacjach, w powiązaniu z traktowaniem substancją taką jak fenfluramina, której neurotoksyczność przejawia się także poprzez redukcję stężeń serotoniny w mózgu. Dobrze wiadomo, że fenfluramina [N-etylo-a-metylo-m-(trifluorometylo)fenetyloamina] wykazuje działanie neurotoksyczne na mózg, które identyfikuje się zarówno histologicznie na podstawie zaburzeń serotoninergicznych struktur mózgowych, jak i przez nadmierny spadek stężeń serotoniny w mózgu.

Testy przeprowadzono stosując grupę samców szczura (Sprague-Dawley), którym podawano doustnie fenfluraminę w dawce 5 mg/kg dwa razy dziennie przez 5 kolejnych dni, albo samą, albo w tym samym czasie i przez taki sam okres z mieszaniną karnityn (400 mg/kg) (składającą się z kombinacji L-karnityna + acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna występującymi w takim samym wzajemnym stosunku wagowym) lub acetylo-L-karnityną (400 mg/kg) lub ekstraktem Hypericum (o zawartości hiperycyny 0,3% -300 mg/kg) lub hiperycyną (1 mg/kg) albo różnymi kombinacjami tych produktów w tych samych dawkach.

Dwa tygodnie po traktowaniu zwierzęta uśmiercono, wyizolowano korę mózgową i poddano pomiarom na zawartość w mózgu serotoniny (5-HT) i kwasu hydroksyindolooctowego (5-HIAA) według metody opisanej przez Wise (Wise C.D., Anal.Biochem. 18,94, 1967) i zmodyfikowanej przez Ricaurte (Ricaurte G.A., J.Pharmacol.Exptl.Ther., 261, 616, 1992).

Wyniki otrzymane w tych testach (tabela 1) wykazują, że fenfluramina, w wyniku swojej aktywności neurotoksycznej, powoduje znaczny spadek stężeń zarówno 5-HT jak i 5-HIAA w mózgu. Spadkowi stężeń serotoniny przeciwdziała następnie podawanie ekstraktu Hypericum lub hiperycyny i wpływ ten staje się znacznie bardziej znaczący, prowadząc prawie do zniesienia wpływu fenfluraminy, gdy ekstrakt Hypericum lub hiperycynę połączy się z mieszaniną karnityn lub z acetylo-L-karnityną. Chociaż pozytywny wpływ ekstraktu Hypericum i hiperycyny na ponowny wychwyt serotoniny był dobrze znany, nie znano takiej aktywności dla karnityn, tak więc testy te wykazują silny synergistyczny wpływ ochronny na poziomie neuronów oraz na stężenia serotoniny redukowane przez substancje neurotoksyczne takie jak fenfluramina.

Tabela 1

Stężenia serotoniny (5-HT) i kwasu hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w mózgu szczura traktowanego fenfluraminą razem z mieszaniną karnityn lub acetylo-L-karnityną, ekstraktem Hypericum, hiperycyną, lub różnymi kombinacjami tych produktów.

	Stężenie w mózgu (kora ng/mg tkanki)
Traktowanie	5-HT	5-HIAA
CO	0,37 ± 0,018	0,28 ± 0,015
FE	0,17 ± 0,010	0,14 ± 0,011
CC	0,36 ± 0,023	0,30 ± 0,009
AC	0,35 ± 0,020	0,28 ± 0,012
HE	0,38 ± 0,026	0,30 ± 0,029
HYP	0,36 ± 0,019	0,30 ± 0,030
CC+FE	0,20 ± 0,015	0,16 ± 0,009
AC+FE	0,18 ± 0,011	0,15 ± 0,019
HE+FE	0,26 ± 0,023	0,24 ± 0,021
HYP+FE	0,28 ± 0,020	0,25 ± 0,018
CC+HE+FE	0,36 ± 0,029	0,25 ± 0,023
CC+HYP+FE	0,38 ± 0,025	0,29 ± 0,025
AC+HE+FE	0,36 ± 0,024	0,26 ± 0,016
AC+HYP+FE	0,39 ± 0,029	0,28 ± 0,028

CO-kontrola

FE-fenfluramina

CC-mieszanina karnityn AC-acetylo-L-karnityna HE-ekstrakt Hypericum HYP-hiperycyna

PL 194 177 B1

Test na aktywność eksploracyjną u myszy (Test z dziurawą deską)

Udowodniono, że u zwierząt, a zwłaszcza u myszy, małe dawki amfetaminy mogą powodować stan lękowy z odpowiednią redukcją ruchowej aktywności eksploracyjnej. Redukcja ta nie jest związana z uspokojeniem polekowym spowodowanym u zwierzęcia przez lek, i można ją przezwyciężyć stosując środki anksjolityczne.

Stosując technikę opisaną przez Boissiera (Boissier J.R., Physiol.Bahav., 2,447, 1967), w grupie myszy przeprowadzono szereg testów (test z dziurawą deską) w celu upewnienia się, czy redukcja ruchowej aktywności eksploracyjnej indukowana u zwierząt przez niskie dawki amfetaminy (1 mg/kg i.p.) może zostać skorygowana przez doustne podanie mieszaniny karnityn (składającej się z kombinacji L-karnityna + acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna w takim samym wzajemnym stosunku wagowym) lub acetylo-L-karnityny lub ekstraktu Hypericum lub hiperycyny albo różnych kombinacji tych prpduktów. Jak można zobaczyć na podstawie danych z tabeli 2, podczas gdy podanie samych karnityn nie miało wpływu na aktywność eksploracyjną zwierząt, podanie ekstraktu Hypericum i hiperycyny prawie odtwarzało aktywność eksploracyjną do normalnego poziomu, a kombinacja karnityny plus ekstrakt Hypericum lub hiperycyna podwyższała aktywność eksploracyjną do rozmiaru podobnego do wpływu wysokich dawek amfetaminy.

T ab el a 2

Ruchowa aktywność eksploracyjna u myszy (test z dziurawą deską) 30 minut po podaniu amfetaminy (1i 5 mg/kg i.p.) razem z mieszaniną karnityn, acetylo-L-karnityną, ekstraktem Hypericum, hiperycyną,lub różnymi kombinacjami tych produktów.

Traktowanie		Zmiany w porównaniu z kontrolą
--	Amfetamina 1 mg/kg	-45
--	Amfetamina 5 mg/kg	+55
CC	Amfetamina 1 mg/kg	-50
AC	Amfetamina 1 mg/kg	-48
HE	Amfetamina 1 mg/kg	-10
HYP	Amfetamina 1 mg/kg	-5
CC+HE	Amfetamina 1mg/kg	+ 15
CC+HYP	Amfetamina 1 mg/kg	+ 19
AC+HE	Amfetamina 1 mg/kg	+25
AC+HYP	Amfetamina 1 mg/kg	+20

CC = mieszanina karnityn 400 mg/kg AC = acetylo-L-karnityna 400 mg/kg HE = ekstrakt Hypericum 300 mg/kg HYP = hiperycyną 1 mg/kg

Test pomostowy

Innym testem behawioralnym dla myszy jest test pomostowy, opisany przez Burnella (Burnell J.A., J.Comp.Physiol.Psychol., 1, 147, 1965), który polega na umieszczaniu zwierząt na drewnianym pomoście na różnych wysokościach od ziemi i liczeniu liczby zwierząt, które nie obawiają się skoczyć z pomostu. Stosowano po dziesięć zwierząt w grupie i obliczano procentowy udział zwierząt, które zdecydowały się skoczyć z pomostu. Jak można zobaczyć na podstawie wyników z tabeli 3, podczas gdy żadne ze zwierząt kontrolnych nie zdecydowało się na skok z pomostu o wysokości 9 cm nad ziemią, a tylko około 50% opuściło 5 cm pomost, zachowanie zwierząt zmieniło się po podaniu ekstraktu Hypericum (300 mg/kg) lub hiperycyny (1 mg/kg). Zmieniło się ono jeszcze bardziej po podaniu kombinacji tych produktów plus mieszanina karnityn (L-karnityna + acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna występujące w takim samym stosunku wagowym przy dawce całkowitej 400 mg/kg) lub acetylo-L-karnityna 400 mg/kg, przy czym żaden z nich nie zmieniał zachowania zwierząt, gdy był podany sam.

PL 194 177 B1

Wyniki tych testów również jasno pokazują znaczne wzmocnienie działania ekstraktu Hypericum (300 mg/kg) i hiperycyny (1 mg/kg) w wyniku kombinacji z karnitynami.

Tabela 3

Test pomostowy z myszami
Traktowanie	% myszy skaczących z
9 cm	5 cm
Kontrola	0	60
Mieszanina karnityny, 400 mg/kg	0	70
Acetylo-L-karnityna, 400 mg/kg	0	70
Ekstrakt Hypericum, 300 mg/kg	20	90
Hiperycyna, 1 mg/kg	30	90
Mieszanina karnityn, 400 mg/kg+ + ekstrakt Hypericum, 300 mg/kg	70	100
Mieszanina karnityn, 400 mg/kg + + hiperycyna, 1 mg/kg	60	100
Acetylo-L-karnityna, 400 mg/kg+ + ekstrakt Hypericum, 300 mg/kg	60	100
Acetylo-L-karnityna, 400 mg/kg+ + hiperycyna, 1mg/kg	80	100

Test nieruchliwości indukowanej przez wymuszone pływanie

Jednym z testów uznanym za mający największe znaczenie przy ocenie aktywności antydepresyjnej substancji jest test dla myszy na wymuszone pływanie, który mierzy zmiany nieruchliwości indukowanej przez pływanie, powodowanej przez różne substancje (Borsini F., Psychopharmacology, 94, 147, 1988). W testach tych zaadoptowano technikę opisaną przez Persolta (Persolt R.D., Eur. J.Pharmacol., 57, 201, 1979 -Persolt R.D., Arch.Pharmacology, 229, 327, 1977) stosując grupy po dziesięć szczurów. Zwierzęta umieszczano w zlewkach mierzących 14 cm wysokości i około 12 cm średnicy wewnętrznej, wypełnionych wodą (20-22°C) do 7,5 cm od krawędzi, i następnie pozostawiano jena sześć minut. Obliczano czas trwania nieruchliwości podczas ostatnich czterech minut. Zwierzęta uznawano za nieruchliwe, gdy wykonywały jedynie ruchy konieczne do utrzymania się na wodzie.

Testowane substancje podawano doustnie w dwóch podaniach na sześć godzin i trzy godziny przed rozpoczęciem się doświadczenia.

Jak widać wyraźnie na podstawie wyników w tabeli 4, okres nieruchliwości był zredukowany po podaniu ekstraktu Hypericum i hiperycyny, ale redukcja ta była znacznie bardziej wyraźna, gdy ekstrakt Hypericum lub hiperycynę podano w kombinacji z mieszaniną karnityn (kombinacja L-karnityna + acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna występujące w takim samym wzajemnym stosunku wagowym) lub z acetylo-L-karnityną, które gdy podawano je same, nie wpływały redukująco na czas nieruchliwości.

Tabela 4

Testy na myszach na czas nieruchliwości indukowanej przez wymuszone pływanie

Traktowanie	Czas nieruchomości
1	2
Kontrola	210 ± 8
Mieszanina karnityny	220 ± 7
Acetylo-L-karnityna	204 ± 8
Ekstrakt Hypericum	190 ± 9

PL 194 177 B1

c.d. tabeli 4

1	2
Hiperycyna	195 ± 5
Mieszanina karnityn + ekstrakt Hypericum	170 ± 6
Mieszanina karnityn + hiperycyna	165 ± 4
Acetylo-L-karnityna + ekstrakt Hypericum	178 ± 9
Acetylo-L-karnityna + hiperycyna	172 ± 7

Testy na agresję indukowaną izolacją

Metodą przyjętą w tych testach była metoda Scotta (Scott J.P., Physiol.Zool., 24, 273, 1951) zmodyfikowana przez Sancheza (Sanchez C., Psychopharmacology, 110, 53, 1993). Metoda ta polega na wywoływaniu u myszy agresji, przez trzymanie ich w izolacji w klatce przez dwadzieścia cztery dni i ocenie, po traktowaniu, czasu utajenia koniecznego do wyzwolenia agresji izolowanego zwierzęcia, gdy wpuści się do jego klatki inne zwierzę. Testami tymi objęto jedynie zwierzęta, dla których czas utajenia przed atakiem był niższy niż 10 sekund, a za czas ataku przyjmowano czas, gdy izolowane zwierzę gryzło lub usiłowało gryźć inne zwierzę wprowadzone do klatki.

Czas obserwacji wynosił 180 sekund, a doświadczenie rozpoczynało się 30 minut po podaniu testowanego produktu. Wszystkie zwierzęta traktowano zarówno osiem, jak i pół godziny przed testem mieszaniną karnityn (kombinacja L-karnityna + acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna występujące w takim samym wzajemnym stosunku wagowym) (400 mg/kg) lub acetylo-L-karnityną (400 mg/kg) lub ekstraktem Hypericum (300 mg/kg) lub hiperycyną (1 mg/kg), albo różnymi kombinacjami tych produktów.

Wyniki tych testów (tabela 5) wykazują, że podczas gdy same karnityny nie zmieniają czasu utajenia agresji u myszy nimi traktowanych, stosowanie ich z ekstraktem Hypericum lub hiperycyną wzmaga do znacznych rozmiarów redukcję agresji, którą później wytwarza się u myszy.

Testy te także wykazują niespodziewany, nagły efekt synergistyczny pomiędzy karnitynami, a ekstraktem Hypericum lub hiperycyną.

Tabel a 5

Testy na agresję indukowaną izolacją. Czas utajenia ataku u samców myszy traktowanych mieszaniną karnityn, acetylo-L-karnityną, ekstraktem Hypericum, hiperycyną lub różnymi kombinacjami tych produktów.

Traktowanie	Czas utajenia w sekundach
Kontrola	8 ± 2
Mieszanina karnityny, 400 mg/kg	11 ± 1
Acetylo-L-karnityna 400 mg/kg	14 ± 3
Ekstrakt Hypericum, 300 mg/kg	80 ± 10
Hiperycyna, 1 mg/kg	100 ± 9
Mieszanina karnityn 400 mg/kg + ekstrakt Hypericum, 300 mg/kg	140 ± 12
Mieszanina karnityn, 400 mg/kg + hiperycyna, 1 mg/kg	150 ± 6
Acetylo-L-karnityna, 400 mg/kg + ekstrakt Hypericum, 300 mg/kg	150 ± 9
Acetylo-L-karnityna, 400 mg/kg + hiperycyna, 1 mg/kg	160 ± 11

Poniżej podano dla ilustracji nieograniczające przykłady kompozycji według wynalazku: 1) Mieszanina karnityn 600 mg (L-karnityna 150 mg, acetylo-L-karnityna 150 mg, propionylo-L-karnityna 150 mg, izowalerylo-L-karnityna 150 mg)

PL 194 177 B1

Ekstrakt Hypericum (zawierający 0,3%

hiperycyny) 2) Mieszanina karnityn	600 mg
(L-karnityna 150 mg, acetylo-L-karnityna 150 mg, propionylo-L-karnityna 150 mg, izowalerylo-L-karnityna 150 mg)	600 mg
Hiperycyna	2 mg
3) Acetylo-L-karnityna Ekstrakt Hypericum (zawierający 0,3%	600 mg
hiperycyny)	600 mg
4) Acetylo-L-karnityna	600 mg
Hiperycyna	2 mg
5) Mieszanina karnityn (L-karnityna 75 mg, acetylo-L-karnityna 75 mg, propionylo-L-karnityna 75 mg, izowalerylo-L-karnityna 75 mg) Ekstrakt Hypericum (zawierający 0,3%	300 mg
hiperycyny)	300 mg
6) Mieszanina karnityn (L-karnityna 75 mg, acetylo-L-karnityna 75 mg, propionylo-L-karnityna 75 mg, izowalerylo-L-karnityna 75 mg)	300 mg
Hiperycyna	1 mg
7) Acetylo-L-karnityna Ekstrakt Hypericum (zawierający 0,3%	300 mg
hiperycyny)	300 mg
8) Acetylo-L-karnityna	300 mg
Hiperycyna	1 mg
9) Mieszanina karnityn (L-karnityna 75 mg, acetylo-L-karnityna 75 mg, propionylo-L-karnityna 75 mg, izowalerylo-L-karnityna 75 mg) Ekstrakt Hypericum (zawierający 0,3%	300 mg
hiperycyny)	300 mg
L-tyrozyna	50 mg
Histydyna	50 mg
Tauryna	50 mg
Glutamina	50 mg
Walina	50 mg
Tryptofan	50 mg
10) Mieszanina karnityn (L-karnityna 75 mg, acetylo-L-karnityna 75 mg, propionylo-L-karnityna 75 mg, izowalerylo-L-karnityna 75 mg) Ekstrakt Hypericum (zawierający 0,3%	300 mg
hiperycyny)	300 mg
Fosfoseryna	100 mg
Glicerylofosforylocholina	100 mg
Tryptofan	100 mg
Tyrozyna	100 mg
CoQ10	10 mg
Selen	10 mg

Przez farmaceutycznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny rozumie się każdą sól tych składników aktywnych z kwasem, która nie powoduje wzrostu niepożądanych skutków toksycznych lub ubocznych. Kwasy te są dobrze znane ekspertom w dziedzinie farmacji.

PL 194 177 B1

Nie ograniczające przykłady odpowiednich soli są następujące: chlorek, bromek; jodek; asparginian; monoester kwasu asparginowego; cytrynian; monoester kwasu cytrynowego; winian; fosforan; monoester kwasu fosforowego; fumaran; monoester kwasu fumarowego; glicerynofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian; monoester kwasu maleinowego; orotan; szczawian; monoester kwasu szczawiowego; siarczan; monoester kwasu siarkowego; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.

Spis farmaceutycznie dopuszczalnych soli zaaprobowanych przez FDA podano w Int.J.of Pharm. 33, (1986), 201-217.

Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą także zawierać witaminy, koenzymy, substancje mineralne i przeciwutleniacze.

Odpowiednie zaróbki do stosowania w celu otrzymania niniejszych kompozycji, zależą od szczególnego sposobu podawania i będą oczywiste dla specjalistów w dziedzinie przemysłu farmaceutycznego i spożywczego.

Claims

1. Kompozycja zawierająca acetylo-L-karnitynę, znamienna tym, że zawiera kombinację:

(a) acetylo-L-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; i (b) hiperycyny lub ekstraktu Hypericum (Hypericum perforatum L.) zawierającego co najmniej 0,3% wagowego hiperycyny.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik (a) obejmuje ponadto „karnitynę” wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, propionylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo ich mieszaniny.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stosunek wagowy składnika (a): (b) wynosi od 1:0,01 do 1:1.

4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że składnik (b) ma postać ekstraktów roślinnych, które zawierają ten składnik.

5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że te ekstrakty roślinne pochodzą z kwiatów, pąków szczytowych lub liści roślin Hypericum.

6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że dopuszczalna farmaceutycznie sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny wybrana jest z grupy obejmującej: chlorek, bromek; jodek; asparginian; monoester kwasu asparginowego; cytrynian; monoester kwasu cytrynowego; winian; fosforan; monoester kwasu fosforowego; fumaran; monoester kwasu fumarowego; glicerynofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian; monoester kwasu maleinowego; orotan; monoester kwasu szczawiowego; siarczan; monoester kwasu siarkowego; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.

7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne i przeciwutleniacze.

8. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania dodatku do pokarmu do zapobiegania nerwicom w związku ze stanami lękowymi, pobudliwości lub depresji.

9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że kompozycja zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne i przeciwutleniacze.

10. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9, znamienne tym, że dodatek do pokarmu ma postać stałą, półstałą lub ciekłą.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że dodatek do pokarmu ma postać pigułek, tabletek, kapsułek, granulatów lub syropu.

12. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia nerwic w stanach lękowych, pobudliwości lub depresji.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że kompozycja zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne i przeciwutleniacze.

14. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że lek ma postać stałą, półstałą lub ciekłą.

15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że lek ma postać pigułek, tabletek, kapsułek, granulatów, syropu, fiolek lub kropli.