CZ20004623A3 - Přípravek k prevenci a/nebo léčbě nervových chorob a poruch chování vlivem stresu či deprese - Google Patents

Abstract

Je popsán přípravek k prevenci a/nebo terapeutické léčbě nervových chorob a střídavých změn v chování způsobených stavy úzkosti nebo depresí, který může být ve formě doplňkové výživy, podpůrné výživy nebo jako skutečné léčivo obsahující charakteristické účinné složky acetyl-L-kamitin a hypericin.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká přípravku k prevenci a/nebo léčbě nervových chorob a střídavých změn v chování v důsledku stresu Či deprese.

Dosavadní stav techniky

Na řadu patologických změn včetně takových stavů jako jsou deprese a úzkost, isomnie, neuralgie, migrény, dyspepsie a ischias a zánětlivé procesy a jizvy se používá extrakt třezalky.

Třezalka obsahuje v extraktu mnoho účinných složek, z nichž nejzajímavější jsou naftodianthrony, flavonoidy, floroglucinoly, xantony a velký počet éterických olejů.

Hlavními naftodianthrony jsou hypericin, pseudohypericin a emodinanthron.

Hlavními flavonoidy jsou proanthrocyanidiny sestávající z různých trimerů a tetramerů či polymerů katechinu a epikatechinu.

Mezi floroglucinoly patří prenylované deriváty floroglucinolu, hyperferinu a perforinu.

Vedle kyseliny kofeinové jsou také přítomny kyselina kumarová a ferulová, éterické oleje, složené hlavně z monoterpenů a seskviterpenů.

Ze všech těchto složek je hypericin jediný, který se ukázal více než ostatní jako zajímavý svojí charakteristikou a specifickým účinkem.

- 2 Je to ve skutečnosti hlavně hypericin, kterému se připisují protidepresivní, anxiolytické, jizvy hojící a protivirové účinky třezalkového extraktu.

Dosavadní výzkum ukázal, že hypericin inhibuje resorpci monoaminooxidázy a cerebrálního serotoninu a snižuje výraznost účinku cytokináz, zvláště interleukinu-6.

Karnitinem se vyvolává mnoho typů účinků, které obecně jsou schopné aktivovat procesy nezbytné pro syntézu ATP přes β-odbourávání mastných kyselin, rovněž tak jako podporu stabilizace buněčných membrán proti oxidačním procesům jak kardiovaskulárního, tak cerebrálního systému.

Acetyl-L-karnitin zlepšuje životní parametry krys a elektroencefalografické abnormality starších pacientů.

Podáváním karnitinů může být také zlepšena neuroregenerace.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že přípravek obsahující charakteristické složky v kombinaci:

(a) acetyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl; a (b) hypericin (1,3,4,6,8,13-hexahydroxy-10,11 -dimethylfenantro[1,10,9,8-opqra] perylen-7,14-dion) je extrémně účinný při prevenci a/nebo terapeutickém působení při nervových poruchách spojených se stavy úzkosti či deprese, a to jako důsledek silného synergického účinku vyvolaného těmito složkami.

Bylo také zjištěno, že složka (a) může případně dále obsahovat „karnitin“ vybíraný ······ · ze skupiny sestávající z L-karnitinu, propionyl-L-karnitinu, valeryl-L-karnitinu, isovaleryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí, a že složka (b) může obsahovat třezalkový extrakt (Hypericum perforatum L., - třezalka tečkovaná) obsahující alespoň 0,3 % hmotn. hypericinu.

Hmotnostní poměr (a) : (b) se pohybuje v rozmezí od 1 : 0,01 do 1 : 1. Pokud je složka (b) přítomna jako rostlinný extrakt obsahující účinnou látku, připravuje se z květu, poupat a terminálních poupat třezalky.

í

Přípravek může mít formu a být využíván jako doplňková výživa nebo skutečné léčivo, v závislosti na tom, zda jde o podpůrné či preventivní působení, či přísně terapeutické působení, pro které je přípravek určen a je používán a závisející na příslušném jedinci, který ho používá.

Nový přípravek může být podáván orálně, parenterálně, rektálně nebo transdermálně, a to jak lidem, tak zvířatům, jako farmaceutický přípravek, doplňková výživa nebo fytoterapeutický preparát.

Toxikologické zkoušky

V těchto zkouškách se prokázalo, že podávání vysokých dávek jak karnitinové směsi, tak acetyl-L-karnitinu či třezalkového extraktu nebo hypericinu samotného nebo v kombinaci s výše uvedenými složkami je dobře tolerováno jak po jednodávkovém podání, tak po prodlouženém podávání po dobu třiceti dnů. Zkoušky orálního podávání dávek 2 g.kg'¹ karnitinové směsi (sestávající z kombinace L-karnitinu + acetyl-L-karnitinu + propionyl-L-karnitinu + isovaleryl-Lkarnitinu obsažených ve stejném vzájemném hmotnostním poměru), nebo 2 g.kg'¹ acetyl-L-karnitinu nebo 1 g.kg'¹ třezalkového extraktu obsahujícího přibližně 0,3 % hypericinu nebo 3 mg.kg'¹ hypericinu či různých kombinací těchto produktů, tj. 1g.kg'¹ karnitinové směsi nebo 1 g.kg'¹ acetyl-L-karnitinu v kombinaci se 600 mg.kg'¹ třezalkového extraktu nebo 1 mg.kg'¹ hypericinu krysám a myším • · · · · ·

- 4 podalo důkaz neexistence toxických účinků či mortality takto chovaných zvířat. Bylo dobře tolerováno a bez toxických účinků se obešlo i prodloužené podávání dávek 500 mg.kg*¹ karnitinové směsi nebo acetyl-L-karnitinu v kombinaci s 500 mg. kg*¹ třezalkového extraktu nebo 1 mg. kg*¹ hypericinu po dobu třiceti po sobě jdoucích dnů. Na konci tohoto pokusu nebyly zjištěny žádné abnormality v parametrech složení krve a histologické zkoušky provedené na hlavních orgánech (srdce, plíce, játra, ledviny) nevykazovaly po podávání kombinací těchto látek žádná poškození.

Ochranný účinek proti abnormálním koncentracím serotoninu v mozku vyvolaných neurotoxickými látkami

Jelikož změny koncentrace cerebrálních biogenních aminů regulují jak excitované, tak depresivní emocionální stavy chování, bylo z pohledu výše uvedeného účinku hypericinu a třezalkového extraktu na katecholamin a zvláště serotoninergickou receptorovou hladinu a na resorpci samotného serotoninu usouzeno, že by se měly hodnotit změny koncentrací cerebrálního serotoninu po podání třezalkových extraktů, hypericinu, karnitinové směsi nebo acetyl-L-karnitinu samotného či jejich různých kombinací v souvislosti s působením takových látek jako je fenfluramin, jehož neurotoxicita sama se projevuje snižováním koncentrace serotoninu v mozku. Je dobře známo, že fenfluramin [N-ethyl-a-methyl-m(trifluormethyl)fenetylamin] vyvolává neurotoxické působení na mozek, které je identifikovatelné jak histologicky na základě poruch cerebrálních serotoninergických struktur, tak odčerpáváním koncentrace serotoninu v mozku.

Zkoušky byly prováděny na skupině krysích (Sprague-Dawley) samců, kterým byl orálně podáván fenfluramin v dávkách 5 mg.kg*¹ dvakrát denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů, a to jak samotný, tak současně a po stejnou dobu s karnitinovou směsí (400 mg.kg*¹) (skládající se z kombinace L-karnitinu + acetyl-Lkarnitinu + propionyl-L-karnitinu + isovaleryl-L-karnitinu přítomných ve stejných • · ·*···· ·· • · 0 0 0 0 · · ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · 0··· 000 0·0 · 00 00 00 000 vzájemných hmotnostních poměrech), nebo acetyl-L-karnitinem (400 mg.kg'¹), nebo třezalkovým extraktem (300 mg.kg'¹ - obsahující 0,3 % hypericinu), nebo hypericinem (1 mg.kg'¹) nebo různými kombinacemi těchto látek ve stejných dávkách.

Dva týdny po tomto podávání byla zvířata utracena, a z nich izolovaná mozková kůra byla podrobena měření obsahu jak cerebrálního serotoninu (5-HT), tak kyseliny hydroxyindoloctové (5-HIAA) metodou popsanou Wisem (Wise, C. D.: Anal. Biochem., 18, 94, 1967) a upravenou Ricaurtem (Ricaurte, G. A.: J. Pharmacol. Exptl. Ther., 261, 616, 1992).

Výsledky získané při těchto zkouškách (tabulka 1) ukazují, že fenfluramin jako důsledek svého neurotoxického účinku způsobuje v mozku podstatné snížení koncentrací jak 5-HT, tak 5-HIAA. Snížení koncentrace serotoninu se potom vyrovnává podáváním třezalkového extraktu nebo hypericinu, čímž se tento účinek markantněji projeví a vede téměř ke zrušení účinku fenfluraminu, pokud se třezalkový extrakt nebo hypericin zkombinuje s karnitinovou směsí nebo acetyl-Lkarnitinem. Zatímco pozitivní vliv třezalkového extraktu a hypericinu na resorpci serotoninu je dobře znám, nebylo dosud nic známo o karnitinech, a tudíž tyto zkoušky ukazují na silný synergický protektivní účinek na neuronální úrovni a na snižování koncentrací serotoninu vyvolaných neurotoxickými látkami jako je fenfluramin.

• · · · · ·

Tabulka 1

Koncentrace serotoninu (5-HT) a kyseliny hydroxyindoloctové (5-HIAA) v mozku krys na které se působilo fenfluraminem společně s karnitinovou směsí nebo s acetyl-L-karnitinem, třezalkovým extraktem, hypericinem nebo různými kombinacemi těchto látek ’ cerebrální koncentrace (cortex)

látka	(ng.mg'1 5-HT	tkáně) 5-HIAA
CO	0,37+0,018	0,28+0,015
FE	0,17+0,010	0,14+0,011
CC	0,36+0,023	0,30+0,009
AC	0,35+0,020	0,28+0,012
HE	0,38+0,026	0,30+0,029
HYP	0,36+0,019	0,30+0,030
CC + FE	0,20+0,015	0,16+0,009
AC + FE	0,18+0,011	0,15+0,019
HE + FE	0,26+0,023	0,24+0,021
HYP + FE	0,28+0,020	0,25+0,018
CC + HE + FE	0,36+0,029	0,25+0,023
CC + HYP + FE	0,38+0,025	0,29+0,025
AC + HE + FE	0,36+0,024	0,26+0,016
AC + HYP + FE	0,39+0,029	0,28+0,028

CO = kontrolní FE = fenfluramin CC = karnitinová směs AC = acetyl-L-karnitin HE = třezalkový extrakt HYP = hypericin

Probatorní zkoušky myší (zkouška vyhledávání průchodu) (Hole Board Test)

Bylo prokázáno, že u zvířat a zvláště u myší způsobují malé dávky amfetaminu stavy úzkosti s odpovídajícím snížením motorické probatorní činnosti. Toto snížení nemá vztah k sedativnímu účinku způsobeného látkou a může být

9 ····»· « · * 9 9 9 9 · · » · ······· « · · · 9 · • · 9 · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 výsledkem použití anxiolytických látek.

Za použití techniky popsané Boissierem (Boissier, J. R.: Physiol. Behav., 2, 447, 1967) byly na skupině myší provedeny zkoušky (Hole Board Test) k ujištění, zda snížení motorické probatorní činnosti vyvolané u zvířat malými dávkami amfetaminu (1 mg.kg'¹ i.p.) může být korigováno orálním podáváním karnitinové směsi (obsahující kombinaci L-karnitinu + acetyl-L-karnitinu + propionyl-Lkarnitinu + isovaleryl-L-karnitinu ve stejném vzájemném hmotnostním poměru) nebo acetyl-L-karnitinu, nebo třezalkového extraktu, nebo hypericinu nebo jejich různých kombinací. Jak je vidět z údajů v tabulce 2, kde podávání samotných karnitinů nemá žádný účinek na probatorní činnost zvířat, pak podávání třezalkového extraktu a hypericinu téměř obnovilo probatorní činnost do normálu a kombinace karnitinů plus třezalkového extraktu nebo hypericinu probatorní účinky zvýší do takové míry, jako má amfetamin ve větších dávkách.

Tabulka 2

Motorický probatorní účinek na myších (Hole Board Test) 30 minut po podání amfetaminu (1 a 5 mg.kg'¹ i.p.) společně s karnitinovou směsí, acetyl-Lkamitinem, třezalkovýn extraktem, hypericinem nebo různými kombinacemi těchto látek

látka	Amfetamin 1 mg.kg'1	odchylky od kontrolních
-	-45
-	Amfetamin 5 mg. kg'1	+55
CC	Amfetamin 1 mg.kg'1	-50
AC	Amfetamin 1 mg. kg'1	-48
HE	Amfetamin 1 mg. kg'1	-10
HYP	Amfetamin 1 mg.kg'1	-5
CC + HE	Amfetamin 1 mg. kg'1	+15
CC + HYP	Amfetamin 1 mg.kg'1	+19
AC + HE	Amfetamin 1 mg. kg'1	+25
AC + HYP	Amfetamin 1 mg. kg'1	+20

CC = karnitinová směs 400 mg.kg'¹ AC = acetyl-L-karnitin 400 mg.kg'¹ HE = třezalkový extrakt 300 mg.kg'¹ HYP = hypericin 1 mg. kg'¹ • · 000000 ·· • 0 0 » · · · • ···· · 0 · · 0 0 0 · • 0 0··«··· ··· * 0· 00 00 000

Rampová zkouška

Jinou zkouškou pro chování myší je rampová zkouška popsaná Burnellem (Burnell, J. A.: J. Comp. Physiol Psychol., 1, 147, 1965), která spočívá v umístění zvířat na dřevěnou rampu v různých výškách od země a počítáním počtu zvířat, která se neváhají dostat se dolů z rampy. V každé skupině bylo deset zvířat a bylo počítáno procento, které seskočí z rampy. Jak je vidět z tabulky 3, žádné z kontrolních zvířat neopustilo rampu z výšky 9 cm od země a pouze 50 % jich seskočilo z 5 cm výšky rampy, jejich chování se však změnilo podáním třezalkového extraktu (300 mg.kg'¹) nebo hypericinů (1 mg.kg'¹). Ještě více se změnilo po podání kombinace těchto látek s acetyl-L-kamitinem 400 mg.kg'¹ nebo s karnitinovou směsí (L-karnitin + acetyl-L-kamitin + propionyl-L-karnitin + isovaleryl-L-karnitin ve stejných vzájemných hmotnostních poměrech při celkové dávce 400 mg.kg*¹). Chování zvířat se však nezměnilo, pokud byly acetyl-Lkarnitin nebo směs kamitinů podány samostatně.

Výsledky těchto zkoušek také jasně ukazují na zřetelnou potenciaci účinku třezalkového extraktu (300 mg.kg'¹) a hypericinů (1 mg.kg'¹) jako výsledek zkombinování s karnitiny.

Tabulka 3

Rampová zkouška na myších

Látka % myší, které seskočily z

	9 cm	5 cm
Kontrolní	0	60
karnitinová směs, 400 mg.kg'1	0	70
acetyl-L-karnitin, 400 mg.kg'1	0	70
třezalkový extrakt, 300 mg.kg'1	20	90
hypericin, 1 mg.kg'1	30	90
karnitinová směs, 400 mg.kg'1 + třezalkový	70	100
extrakt, 300 mg.kg'1
karnitinová směs, 400 mg.kg'1 + hypericin, 1	60	100
mg. kg'1
acetyl-L-karnitin, 400 mg. kg'1 + třezalkový extrakt,	60	100

- 9 300 mg.kg'¹ acetyl-L-karnitin, 400 mg.kg'¹ + hypericin, 1 80 100 mg. kg'¹

Zkoušky imobility vyvolané nuceným plaváním

Jednou ze zkoušek, která se považuje za značně významnou při hodnocení účinnosti antidepresivních látek, je zkouška nuceného plavání myší, při které se měří změny imobility vyvolané plaváním, způsobené zkoumanými látkami (Borsini, F.: Psychopharmacology, 94, 147, 1988). Při těchto zkouškách byla použita metoda popsaná Persoltem (Persolt, R. D.: Eur. J. Pharmacol., 57, 201, 1979 Persolt, R. D.: Arch. Int. Pharmacology, 229, 327, 1977) za použití deseti myší ve skupině. Zvířata byla umístěna do kádinek o výšce 14 cm a vnitřním průměru přibližně 12 cm naplněných vodou (20 až 22 °C) do výšky 7,5 cm od okraje a tak ponechány po dobu šesti minut. Trvání imobility bylo počítáno v posledních čtyřech minutách. Myši se považovaly za imobilní pokud vykonávaly pouze pohyby nutné k udržení se na hladině.

Zkoušené látky byly podávány orálně ve dvou dávkách šest hodin a tři hodiny před započetím pokusu.

Jak je zřejmé z tabulky 4, doba imobility se zkrátila podáváním třezalkového extraktu a hypericinu, avšak toto zkrácení doby bylo mnohem markantnější, pokud se třezalkový extrakt nebo hypericin zkombinoval s podáváním karnitinové směsi (kombinace L-karnitinu + acetyl-L-karnitinu + propionyl-L-karnitinu + isovaleryl-Lkarnitinu ve stejných vzájemných hmotnostních poměrech), nebo acetyl-Lkarnitinu, které pokud byly podány samostatně, neměly žádný vliv na dobu imobility.

• · ·»···· ·· 0 ··· ·· ♦ 0 0 · · •00 00· 000 •0000*0 0 000 0 0 0 · 0000 00 0 ••0 0 00 00 00 000

- 10 Tabulka 4

Zkouška doby imobility myší vyvolané nuceným plaváním látka doba imobility kontrolní 210±8 karnitinová směs 220±7 acetyl-L-karnitin 204±8 třeza I kový extrakt 190±9 hypericin 195±5 karnitinová směs + fřezalkový extrakt 170±6 karnitinová směs + hypericin 165±4 acetyl-L-karnitin + třezalkový extrakt 178±9 acetyl-L-karnitin + hypericin 172±7

Zkoušky agresivity vyvolané izolací

Metoda použitá pro tuto zkoušku byla Scottovou metodou (Scott, J. P.: Physiol. Zool., 24, 273, 1951) upravenou Sanchezem (Sanchez, C.: Psychopharmacology, 110, 53, 1993). Tato metoda spočívá v přípravě myší k agresivitě tím, že se chovají jedenadvacet dnů odděleně v kleci a hodnotí se čas, který po této době uplyne do počátku k vývoji agresivního chování po vpuštění dalšího zvířete do klece. Do této zkoušky byla vzata pouze zvířata, jejichž čas k projevení agresivity byl kratší než 10 sekund; čas za který došlo k útoku se považoval čas, kdy zvíře kouslo nebo se pokusilo kousnout druhé zvíře vpuštěné do klece.

Pozorovací doba byla 180 sekund a pokus ze začal 30 minut po podání zkoušených látek. Všechna izolovaná zvířata dostala osm hodin a půl hodiny před zkouškou karnitinovou směs (sestávající z kombinace L-karnitinu + acetyl-Lkarnitinu + propionyl-L-karnitinu + isovaleryl-L-karnitinu ve stejném vzájemném poměru) (400 mg.kg'¹) nebo acetyl-L-karnitin (400 mg.kg'¹) nebo třezalkový extrakt (300 mg.kg'¹) nebo hypericin (1 mg.kg'¹) nebo různé kombinace těchto látek. Výsledky těchto zkoušek (tabulka 5) ukazují, že zatímco karnitin samotný nemění • · ······ ·· · • flfl flfl · flflflfl • flflflfl fl·· flflflfl · • · flfl····· flflfl · flfl flfl flfl flflfl

- 11 dobu počátku projevu agresivity pokusných myší, jeho použití v kombinaci s třezalkovým extraktem nebo hypericinem zesiluje významnou měrou snížení agresivity, kterou jinak myši vyvíjejí.

Tyto zkoušky také ukazují na neočekávaný náhlý synergický účinek, který nastává mezi karnitiny a třezalkovým extraktem nebo hypericinem.

Tabulka 5

Zkoušky agresivity vyvolané izolací. Latentní doba myších samců, kteří dostávali karnitinovou směs, acetyl-L-karnitin, třezalkový extrakt, hypericin nebo různé kombinace těchto látek.

latentní doba látka v sekundách kontrolní 8±2 karnitinové směs, 400 mg.kg'¹ 11 ±1 acetyl-L-karnitin, 400 mg.kg'¹ 14±3 třezalkový extrakt, 300 mg.kg'¹ 80±10 hypericin, 1 mg.kg'¹ 100±9 karnitinová směs, 400 mg.kg'¹ +třezalkový extrakt, 300 mg.kg' 140±12 karnitinová směs, 400 mg.kg'¹ + hypericin, 1 mg.kg'¹ 150±6 acetyl-L-karnitin, 400 mg.kg'¹ + třezalkový extrakt, 300 mg.kg' 150±9 1 acetyl-L-karnitin, 400 mg.kg'¹ + hypericin, 1 mg.kg'¹ 160±11

Příklady provedení

Ilustrativní, avšak nikterak neomezující příklady přípravků podle vynálezu jsou uvedeny níže.

« · • ·	• » •	♦	·· · · •	• · •	•	• ·
• ···#	♦ ·	Φ	•	• ·	•
• ·	•	•	• ·	•	•
• * ·	• ·		♦ ·	• ·		• »

- 12 1) karnitinová směs 600 mg (L-karnitin 150 mg, acetyl-L-karnitin 150 mg, propionyl-Lkarnitin 150 mg, isovaleryl-L-karnitin 150 mg) třezalkový extrakt (deklarováno 0,3 % hypericinu) 600 mg

2) karnitinová směs 600 mg (L-karnitin 150 mg, acetyl-L-karnitin 150 mg, propionyl-Lkarnitin 150 mg, isovaleryl-L-karnitin 150 mg) hypericin 2 mg

3) acetyl-L-karnitin třezalkový extrakt (deklarováno 0,3 % hypericinu)

600 mg 600 mg

4) acetyl-L-karnitin hypericin

600mg 2 mg

5) karnitinová směs 300 mg (L-karnitin 75 mg, acetyl-L-karnitin 75 mg, propionyl-Lkarnitin 75 mg, isovaleryl-L-karnitin 75 mg) třezalkový extrakt (deklarováno 0,3 % hypericinu) 300 mg

6) karnitinová směs 300 mg (L-karnitin 75 mg, acetyl-L-karnitin 75 mg, propionyl-Lkarnitin 75 mg, isovaleryl-L-karnitin 75 mg) hypericin 1 mg

7) acetyl-L-karnitin třezalkový extrakt (deklarováno 0,3 % hypericinu)

300 mg 300 mg

8) acetyl-L-karnitin hypericin

300 mg mg ······· · · · · · · • · · · · · · · · ··♦ · ·· ·· - ·· ·· ·

- 13 9) karnitinová směs 300mg (L-karnitin 75 mg, acetyl-L-karnitin 75 mg, propionyl-Lkarnitin 75 mg, isovaleryl-L-karnitin 75 mg) třezalkový extrakt (deklarováno 0,3 % hypericinu) 300 mg

L-tyrozin 50 mg histidin 50 mg taurin 50 mg glutamin 50 mg valin 50 mg tryptofan 50 mg í t

10) karnitinová směs 300 mg (L-karnitin 75 mg, acetyl-L-karnitin 75 mg, propionyl-Lkarnitin 75 mg, isovaleryl-L-karnitin 75 mg) třezalkový extrakt (deklarováno 0,3 % hypericinu) 300 mg fosfoserin 100 mg glycerylfosforylcholin 100 mg tryptofan 100 mg tyrosin 100 mg koenzym Qw 10 mg selen 10 mg

Farmakologicky přijatelnou solí L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu je míněna jakákoliv sůl těchto aktivních složek s kyselinou, která nedává vznikat nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou odborníkům ve farmacii dobře známy.

Příklady vhodných solí, které však nikterak neomezují jejich rozsah jsou: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citrát, kyselý citrát, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleát, kyselý maleát, orotát, šťavelan, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

Seznam farmakologicky přijatelných solí schválených FDA je uveden v Int. J. of Pharm., 33, 201 -217, 1986; tato poslední publikace je sem vložena jako odkaz.

• · • ·	•	·· •	···· •	·· ♦
•	•	• ·
• ····	• ·	•	•	• ·	•
• · • · ·	•	• • ·	• · • ·	• • ·	•	• ·

- 14 Přípravek podle vynálezu může také obsahovat vitaminy, koenzymy, minerální látky a antioxidanty.

K výrobě přípravků s ohledem na specifickou cestu jejich podávání lze použít příslušné excipienty, které jsou farmaceutickým a potravinářským odborníkům známy.

γ/ Ιΰϋΰ -

• 0 0 ·	0	0 0 0	• 0 0 0 0	00 0	0	0 0
» 0000	• 0	•	0	• 0	•
0 0	0	0	0 0	0	0
00 0		0 0	0 0	00		0 0

Claims (15)

1. Patentové nároky

   1. Přípravek k prevenci a/nebo léčbě nervových chorob a poruch chování vlivem stresu či deprese vyznačující se tím, že obsahuje :

   (a) acetyl-L-karnitin nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl; a (b) hypericin nebo třezalkový extrakt (Hypericum perforatum L.) obsahující alespoň 0,3 % hmotn. hypericinu.
2. 2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že složka (a)-dále obsahuje „karnitin“ vybíraný ze skupiny sestávající z L-karnitinu, propiony|-L-karnitinu, valeryl-L-karnitinu, isovaleryl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo jejich směsí.
3. 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a): (b) se pohybuje od 1 : 0,01 do 1 : 1.
4. 4. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že složka (b) je ve formě rostlinných extraktů, které tuto složku obsahují.
5. 5. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že jmenované rostlinné extrakty obsahují květ, terminální poupě nebo listy třezalky.
6. 6. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že farmakologicky přijatelná sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu se vybírá ze skupiny obsahující: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselý aspartát, citrát, kyselý citrát, vínan, fosforečnan, kyselý fosforečnan, fumarát, kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maieát, kyselý maieát, orotát, kyselý šťavelan, síran, kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.
7. 7. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že dále obsahuje vitaminy, koenzymy, minerální látky a antioxidanty,

   0 0 0 · • • 0 0 • 000 0 00 0 0 0 0 0 004« • e • 0 0 0 • • 0 0 * 0 0 0 9 • 0 » 00 00 «0 0 0

   - 16
8. 8. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že má formu doplňkové výživy pro orální použití.
9. 9. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že má formu léčiva pro orální, parenterální, rektální nebo transdermální podávání.
10. 10. Použití doplňkové výživy podle nároku 8 k prevenci nervových poruch způsobených stavy úzkosti, vzrušením nebo depresí.
11. 11. Použití léčiva podle nároku 9 k terapeutické léčbě nervových poruch způsobených stavy úzkosti, vzrušivostí nebo depresí.
12. 12. Doplňková výživa podle nároku 8 nebo 10 připravená v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
13. 13. Léčivo podle nároku 9 nebo 11 připravené v tuhé, polotuhé nebo kapalné formě.
14. 14. Doplňková výživa podle nároku 12 ve formě pilulek, tablet, tobolek, granulátů nebo sirupu.
15. 15. Léčivo podle nároku 13 ve formě pilulek, tablet, tobolek, granulátů, sirupu, fiol nebo kapek.