PL187672B1

PL187672B1 - Sposób otrzymywania 1,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu

Info

Publication number: PL187672B1
Application number: PL98326329A
Authority: PL
Inventors: Andrzej Wiśniewski; Eugenia Skorupowa; Maria Kurszewska
Original assignee: Univ Gdanski
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 2004-08-31
Also published as: PL326329A1

Abstract

1 Sposób otrzymywania 1,4,3,6-dianhyro-D-glucitolu, będące ' go substratem do produkcji leków rozszerzających naczynia krwionośne, to jest „Mononitu” i „Sorbonitu”, znamienny tym, że przez hermetyzowane kwasoodpome naczynie technologiczne, zawierają ce 10 części wagowych krystalicznego D-glucitolu i 4 części wagowe świeżo prażonych sit molekularnych, najkorzystniej sit typu 3A, zaopatrzone w aparat chłodzący, zwłaszcza chłodnicę wodną, przepuszcza się gaz obojętny, najlepiej argon, przez czas od 30 min do 60 mm , lecz najkorzystniej 45 mm , po upływie którego naczynie technologiczne umieszcza się w łaźni ogrzewającej, zwłaszcza w stopie Wooda i ogrzewa zawartą w naczyniu mieszaninę reagującą do temperatury 290°C±5°C t przetrzymuje się w niej przez czas nie krótszy niż 2 godz, przepuszczając równocześnie w procesie ciągłym bardzo wolno gaz obojętny, po tym czasie naczynie technologiczne usuwa się z łaźni grzewczej, otwiera się i dodaje do tak otrzymanej ciemnobrązowej substancji oleistej około 200 części wagowych wody demmeralizowanej technologicznej lub alkoholu, najkorzystniej metylowego, mają cej lub mającego temperaturę około 40°C, całość miesza się mechanicznie przez czas nie krótszy niż 10 min, a następnie po rozpuszczeniu powstałych w naczyniu związków usuwa się z tak otrzymanego roztworu zawarte w naczyniu sita molekularne, a tak otrzymaną mieszaninę oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym do około 1 hPa ciśnieniem, zbierając frakcję o temperaturze wrzenia w przedziale od 130°C do 133°C otrzymując 0,36 g 1,4,3,6-dianhydro-D-glucitolu, co stanowi 45% wydajności teoretycznej

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania l,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu, będącego podstawowym substratem w przemysłowej syntezie medykamentów o właściwościach rozszerzających naczynia krwinośne, stosowanych głównie w chorobie wieńcowej. Specyfiki te o nazwach „Mononit” i „Sorbonit” są odpowiednio monoazotanem i diazotanem 1,4;3,6-dianhydro-D-ghicitolu.

187 672

Dotychczas stosowana metoda odwadniania D-glucitolu za pomocą stężonego kwasu siarkowego jest mało wydajna i szkodliwa dla środowiska.

Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowego sposobu otrzymywania 1,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu, będącego podstawowym substratem w przemysłowej syntezie medykamentów o właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne przez zastosowanie reagentów przyjaznych środowisku.

Sposób otrzymywania 1,4;3,6-dianhydro-D-ghicitolu, będącego substratem do produkcji leków rozszerzających naczynia krwionośne, to jest „Mononitu” i „Sorbonitu”, według wynalazku charakteryzuje się tym, że przez hermetyzowane kwasoodpome naczynie technologiczne, zawierające 10 części wagowych krystalicznego D-glucitolu i 4 części wagowe świeżo prażonych sit molekularnych, najkorzystniej sit typu 3A, zaopatrzone w aparat chłodzący, zwłaszcza chłodnicę wodną, przepuszcza się gaz obojętny, najlepiej argon, przez czas od 30 min. do 60 min., lecz najkorzystniej 45 min. Po upływie tego czasu naczynie technologiczne umieszcza się w łaźni ogrzewającej, zwłaszcza w stopie Wooda i ogrzewa zawartą w naczyniu mieszaninę reagującą do temperatury 290°C±5°C i przetrzymuje się w niej przez czas nie krótszy niż 2 godz., przepuszczając równocześnie w procesie ciągłym bardzo wolno gaz obojętny. Naczynie technologiczne usuwa się następnie z łaźni grzewczej, otwiera się i dodaje do tak otrzymanej ciemnobrązowej substancji oleistej około 200 części wagowych wody demineralizowanej technologicznej lub alkoholu, najkorzystniej metylowego, mającej lub mającego temperaturę około 40°C, całość miesza się mechanicznie przez czas nie krótszy niż 10 min. Po upływie tego czasu i rozpuszczeniu powstałych w naczyniu związków, usuwa się z tak otrzymanego roztworu zawarte w naczyniu sita molekularne, a tak otrzymaną mieszaninę oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym do około 1 hPa ciśnieniem, zbierając w trakcie destylacji frakcję o temperaturze wrzenia w przedziale od 130°C do 133°C otrzymując 0,36 g l,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu, co stanowi 45% wydajności teoretycznej. W innym wariancie sposobu według wynalazku otrzymaną w naczyniu mieszaninę po usunięciu z niej sit molekularnych oczyszcza się poprzez rozdział na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, najlepiej MN-Kieselgel 60, przez którą eluuje się układ rozpuszczalników eter dietylowy : chloroform : metanol w stosunku objętościowym 3:2:1, zbierając frakcje zawierające l,4;3,6-dianhydro-D-glucitol o wartości Rf = 0,45, z których następnie usuwa się rozpuszczalniki pod zmniejszonym do około 13-33 hPa ciśnieniem, najkorzystniej na pompce wodnej w temperaturze 40°C, a pozostałość po ochłodzeniu do temperatury 5°C samorzutnie krystalizuje, dając w wyniku 0,36 g, co stanowi 45% wydajności teoretycznej, jasnożółtego l,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu o czystości 99%, oznaczonej metodą kapilarnej chromatografii gazowej w postaci per-O-acetylowych pochodnych.

Istotnym jest w sposobie według wynalazku, że usunięte z naczynia technologicznego sita molekularne, w celu poprawienia ogólnej wydajności procesu, pozostawia się przez 1 do 3 dni, lecz najkorzystniej przez dwa dni w rozpuszczalniku, najkorzystniej w wodzie lub metanolu, który następnie usuwa się pod zmniejszonym do około 13-33 hPa ciśnieniem, najkorzystniej na pompce wodnej, w temperaturze od 50°C do 60°C jeżeli usuwa się wodę i w temperaturze około 40°C jeżeli usuwa się alkohol. Istotnym jest nadto, że jako gaz obojętny używany do wolnego przepuszczania przez naczynie technologiczne w celu usunięcia powietrza z aparatury przed reakcją i w czasie jej trwania, stosuje się najkorzystniej argon lub azot.

Sposób otrzymywania 1,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu, według wynalazku, realizuje postawione zadanie zwiększenia wydajności procesu technologicznego i zmniejszenia szkodliwości dla otoczenia, stwarza również możliwość otrzymywania, w nieco innych warunkach, mieszaniny monoanhydroalditoli, które po wyczerpującej estryfikacji kwasem azotowym dają tetraazotany monoanhydroalditoli o jeszcze silniejszych właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne niż dotychczas stosowana „Nitrogliceryna”.

Wynalazek jest szczegółowo opisany na przykładach jego wykonania i zobrazowany schematem dehydratacji-cyklizacji D-glucitolu (fig. 1) i chromatogramem gazowym wyczerpująco O-acetylowanych produktów reakcji odwodnienia D-glucitolu (fig. 2).

187 672

Przykład 1

Otrzymywanie 1,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu, będącego substratem do produkcji leków rozszerzających naczynia krwionośne, to jest „Mononitu” i „Sorbonitu”, według wynalazku polega na tym, że przez hermetyzowane kwasoodpome naczynie technologiczne, zawierające 10 części wagowych krystalicznego D-glucitolu i 4 części wagowe świeżo prażonych sit molekularnych, najkorzystniej sit typu 3A, zaopatrzone w aparat chłodzący, zwłaszcza chłodnicę wodną, przepuszcza się gaz obojętny, najlepiej argon, przez czas od 30 min. do 60 min., lecz najkorzystniej 45 min. Po upływie tego czasu naczynie technologiczne umieszcza się w łaźni ogrzewającej, zwłaszcza w stopie Wooda i ogrzewa zawartą w naczyniu mieszaninę reagującą do temperatury 290°C±5°C i przetrzymuje się w niej przez czas nie krótszy niż 2 godz., przepuszczając równocześnie w procesie ciągłym bardzo wolno gaz obojętny. Po upływie czasu reakcji naczynie technologiczne usuwa się z łaźni grzewczej, otwiera się i dodaje do tak otrzymanej ciemnobrązowej substancji oleistej około 200 części wagowych wody demineralizowanej technologicznej lub alkoholu, najkorzystniej metylowego, mającej lub mającego temperaturę około 40°C, całość miesza się mechanicznie przez czas nie krótszy niż 10 min. Po upływie tego czasu i rozpuszczeniu powstałych w naczyniu związków, usuwa się z tak otrzymanego roztworu zawarte w naczyniu sita molekularne. Otrzymaną mieszaninę oczyszcza się następnie przez destylację pod zmniejszonym do około 1 hPa ciśnieniem, zbierając w trakcie destylacji frakcję o temperaturze wrzenia w przedziale od 130°C do 133°C otrzymując 0,36 g l,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu, co stanowi 45% wydajności teoretycznej

Przykład 2

Postępując jak opisano w przykładzie 1, otrzymaną w naczyniu mieszaninę po usunięciu z niej sit molekularnych oczyszcza się poprzez rozdział na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, najlepiej MN-Kieselgel 60, przez którą eluuje się układ rozpuszczalników eter dietylowy : chloroform : metanol w stosunku objętościowym 3:2:1, zbierając frakcje zawierające l,4;3,6-dianhydro-D-glucitol o wartości Rf = 0,45, z których następnie usuwa się rozpuszczalniki pod zmniejszonym do około 13-33 hPa ciśnieniem, najkorzystniej na pompce wodnej w temperaturze 40°C, a pozostałość po ochłodzeniu do temperatury 5°C samorzutnie krystalizuje, dając w wyniku 0,36 g, co stanowi 45% wydajności teoretycznej, jasnożółtego l,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu o czystości 99%, oznaczonej metodą kapilarnej chromatografii gazowej w postaci per-O-acetylowych pochodnych. Usunięte z naczynia technologicznego sita molekularne, w celu poprawienia ogólnej wydajności procesu, pozostawia się przez Ido 3 dni lecz najkorzystniej przez dwa dni w rozpuszczalniku, najkorzystniej w wodzie lub metanolu, który następnie usuwa się pod zmniejszonym do około 13-33 hPa ciśnieniem, najkorzystniej na pompce wodnej, w temperaturze od 50°C do 60°C jeżeli usuwa się wodę i w temperaturze około 40°C jeżeli usuwa się alkohol. Jako gaz obojętny używany do wolnego przepuszczania przez naczynie technologiczne w celu usunięcia powietrza z aparatury przed reakcją i w czasie jej trwania, stosuje się najkorzystniej argon lub azot.

ΡΕΑΚβ	AR£AX	BT	AR£A BC
1	71 .785	12 61	48351 01
2	3.84	14 48	2577 01 ‘ ^-
3	3 435	16 89	2307 01
4	3.46	17 15	2324 01
5	4 554	17 61	3057 01
6	7 644	1? .91	5134 BI
7	5 083	18 88	3414 01
TDTAŁ	IM.		67168

FIG 2

187 672 ch₂oh

WZÓR-ί ch₂oh

FIG. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania l,4;3,6-dianhyro-D-glucitolu, będącego substratem do produkcji leków rozszerzających naczynia krwionośne, to jest „Mononitu” i „Sorbonitu”, znamienny tym, że przez hermetyzowane kwasoodpome naczynie technologiczne, zawierające 10 części wagowych krystalicznego D-glucitolu i 4 części wagowe świeżo prażonych sit molekularnych, najkorzystniej sit typu 3A, zaopatrzone w aparat chłodzący, zwłaszcza chłodnicę wodną, przepuszcza się gaz obojętny, najlepiej argon, przez czas od 30 min. do 60 min., lecz najkorzystniej 45 min., po upływie którego naczynie technologiczne umieszcza się w łaźni ogrzewającej, zwłaszcza w stopie Wooda i ogrzewa zawartą w naczyniu mieszaninę reagującą do temperatury 290°C±5°C i przetrzymuje się w niej przez czas nie krótszy niż 2 godz., przepuszczając równocześnie w procesie ciągłym bardzo wolno gaz obojętny, po tym czasie naczynie technologiczne usuwa się z łaźni grzewczej, otwiera się i dodaje do tak otrzymanej ciemnobrązowej substancji oleistej około 200 części wagowych wody demineralizowanej technologicznej lub alkoholu, najkorzystniej metylowego, mającej lub mającego temperaturę około 40°C, całość miesza się mechanicznie przez czas nie krótszy niż 10 min, a następnie po rozpuszczeniu powstałych w naczyniu związków usuwa się z tak otrzymanego roztworu zawarte w naczyniu sita molekularne, a tak otrzymaną mieszaninę oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym do około 1 hPa ciśnieniem, zbierając frakcję o temperaturze wrzenia w przedziale od 130°C do 133°C otrzymując 0,36 g l,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu, co stanowi 45% wydajności teoretycznej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymaną w naczyniu mieszaninę po usunięciu z niej sit molekularnych oczyszcza się poprzez rozdział na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, najlepiej MN-Kieselgel 60, przez którą eluuje się układ rozpuszczalników eter dietylowy : chloroform : metanol w stosunku objętościowym 3:2:1, zbierając frakcje zawierające l,4;3,6-dianhydro-D-glucitol o wartości Rf = 0,45, z których następnie usuwa się rozpuszczalniki pod zmniejszonym do około 13-33 hPa ciśnieniem, najkorzystniej na pompce wodnej w temperaturze 40°C, a pozostałość po ochłodzeniu do temperatury 5°C samorzutnie krystalizuje, dając w wyniku 0,36 g, co stanowi 45% wydajności teoretycznej, jasnożółtego 1,4;3,6-dianhydro-D-glucitolu o czystości 99%,oznaczonej metodą kapilarnej chromatografii gazowej w postaci per-O-acetylowych pochodnych.
3. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, że usunięte z naczynia technologicznego sita molekularne, w celu poprawienia ogólnej wydajności procesu pozostawia się przez 1 do 3 dni, lecz najkorzystniej przez dwa dni, w rozpuszczalniku, najkorzystniej w wodzie lub metanolu, który następnie usuwa się pod zmniejszonym do około 13-33 hPa ciśnieniem, najkorzystniej na pompce wodnej, w temperaturze od 50°C do 60°C jeżeli usuwa się wodę i w temperaturze około 40°C jeżeli usuwa się alkohol.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gaz obojętny używany do wolnego przepuszczania przez naczynie technologiczne w celu usunięcia powietrza z aparatury przed reakcją i w czasie jej trwania, stosuje się najkorzystniej argon lub azot.