JPS58225060A - 制ガン性を有するシスタミン誘導体の製法およびシスタミン誘導体を含有する制ガン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、制ガン性を有するシスタミンの誘導体の製法
ならびにこのシスタミン誘導体を含有する制ガン剤に関
する。

アジャンス　ナシオナル　ドウ　ヴアロリザシオン　ド
ウ　ラ　ルシエルシュ名義の１９７９　年１０月１９日
出願のフランス特許第７９　１５６７２号明細書には、
以下記載の式： を有する制ガン性を有する新化合物を主として記載して
いる。

これらの製品は、上述のフランス特許明細書の例示内に
説明した通り、混合物でも同様に活性がある。

本発明の第１の目的は、この種の化合物の新しい製法と
特に好都合な性質を呈するこれらの化合物中の１つを分
、離することを特徴とする特別な方法に関する。

本発明の方法によれば、式■： ＲＳ　（ＣＨ２）２　ＮＨＣ−ＮＨ（ＣＨｚ）２ｃノ　
　・・・・・・・・・（１）１ （上式においてＲはｐＨ７以下で加水分解可能のアルコ
ール官能残基）に示すカルバミン酸塩のニトロソ化によ
って式■： Ａ′０「 の化合物を製造する（式中Ａ′捷だはＷおよびＡまたは
Ｂの内の１方の基は−ＮＯを表示［７、他方の基は水素
原子）ものである。

本発明の方法において、ニトロソ化は好ましくは蟻酸内
のアルカリ金属亜硝酸塩によって行う。

アルコール官能基の残基の内で主としてトリチル基を挙
げる必要がある。

好ましくはこのニトロソ反応は、５ないし２０℃の間の
温度で行われる１、 式■のカルバミン酸ニステルハ、　Ｒ−８（ＣＨｔ）ｔ
−ＮＨ２で示されるシステアミン銹導体のクロロ−２エ
チルイソシアネート上での反応によって主として製造さ
れる。

異性体混合物で構成されるニトロフ化直接製品は、その
制ガン特性のため前述のフランス特許明細書内で峠明し
た混合物と同一成分として薬剤成分として使用し得る、 ニトロソ化混合物の各種成分は公知の方法、特に分別結
晶法によって分離することができる。

本発明によれば、エーテル−酢酸エチル混合物中での分
別結晶によって式 の複合異性体（１ｓｏｒｎｅｒｅ　ｍ１ｘｔｅ　）を分
離することができ、この異性体は直接合成では製造され
得なかったものである１゜ 本発明の第２の目的は、本発明の方法の実施によって得
られた混合物および複合異性体の医薬成分としての応用
にも関する。これらの各種の化合物は、制ガン特性を呈
し前記フランス特許明細書中で説明した条件で、同一成
分として使用し得る。

本発明の方法のその他の特徴は以下の実施例を読めば明
らかとなろう。

実施例 ＊Ｓ−ト！ｊチルーＮ−／’ロロー２エチルカルバモイ
ルシステアミンの調整 無水エーテルの１００１ｎｔと２．８．９　（８８ｘ１
０−’モル）の８−）　ＩＪチルシステアミンの溶液を
約０℃で攪拌し０．７７ｇ（９ｘ１０　モル）のクロロ
−２エチルのイソシアン酸塩を滴下して添加する。

添加の終りに混合物を外気温度に戻し、攪拌を１２時間
続ける。

形成されたクリーム色沈澱物は分離の上冷却エーテル（
ｅｔｈｅｒ　ｇｌａｃｅ　）で洗浄し、無水燐酸を有す
る真空デシケータ中で乾燥する。Ｆ＝８０−８５℃。ジ
クロロメタンからクリーム色針状物の形で、　　得られ
る３ｇのクリーム色粉末が得られる１、Ｆ＝９６−９７
℃。

分析結果　Ｃ，４Ｈ□ＳＮ、０Ｃｌ（４２４，５）計算
値（罰：　Ｃ６７，８４Ｈ５，８８Ｎ６．５９実測値（
（６）：　ｃ　６７．５２　Ｈ５，９２Ｎ６．２７＊　
Ｓ　−）　ＩＪチルＮ−クロロ−２エチルカルバモイル
システアミンのニトロソ化反応 前述のＳ　−）　ＩＪチル−カルバメートの４２４．５
■（１０モル）を外気温度の純蟻酸の５ｄ中に溶解する
。それに伴って溶液の黄色化とトリフェニルカルビノー
ルの沈澱の形成を見る。

反応混合物を次いで１０℃にして、次いで１時間にわた
って亜硝酸す）　ＩＪウムの２７６■（４×３ １０　モル）ヲ加える。トリフェニルカルビノールの沈
澱を分離して純水を冷却蒸溜水５０−とじて加える。形
成されたオレンジ色の油状物を６×５０−の酢酸エチル
によって抽出する。

集めた有機相を重炭酸す）　ＩＪウム水溶液の冷却飽和
溶液（５０ｍ７りを有する蒸溜水（２ｘ５０．ｙ）で洗
浄し次いで中性−になるまで蒸溜水で洗浄する。有機物
溶液を硫酸す）　ＩＪウム、トで次いで乾燥し真空下で
蒸発乾燥する。ＴＬＣで（溶離液：エーテルーヘキザン
８−．２）紫外線で２個の可視スポットを検出したが　
Ｒｆ　＝　０．１５　　及び０．４である。

２Ｍ品（総合収率７０チ）は、乾燥シリカ塔（キーモル
ゲル６０．フ０−２３０メツシユ、メルク製）上でエー
テルとへキサン７−３混合物で構成される溶離液で分離
する。

第１の主製品（Ｒｆ　＝　０．４　）は、エーテルとへ
キサンの混合物（ｖ／ｖ）で結晶する１、黄色結晶Ｆ＝
７７−７８℃。収率６０チ。

シスタミン誘導体（以下ＣＮＣＣ）と比較される本製品
は、すべての点において前記フランス特許明細書に記載
のものと同一である（分析法、ＩＲ（赤外ＩＲＭＮ（ラ
マン）、ＮＭＲ，ＨＰＬＣ（高圧液相クロマトグラフ）
）。異性体の混合物がら成るこのＣＮＣＣのエーテル−
酢酸エチル中での連続５回の再結晶によって純粋な複合
異性体を分離することが可能である。

この様にして溶融点８３−８４℃、波数（１）ＯＩ＋で
（Ｎｌ（）３３２５、（ｃ■ｒ）３０００．２９６０．
２９３０．２９１０゜（ｃ＝ｏ）１６９０、けミド）１
５２５、（Ｎ−Ｎｏ　）　１４８０の赤外スペクトル（
ＫＢｒ）　、およびラマンスペクトル（ＣＤＣ４）　：
　ＮＨ：（ｍ）　７．４０　ｐｐｍに中心：２ＨＤ２０
に置換可能。

Ｎ。

Ｎｕ−ＣＨ，：　ＣＨ，Ｃ１ＣＮ０側に硫黄）：（→３
．８０ｐｐｍに中心：６Ｈ ＣＨ，Ｃ１（Ｎｏ側に塩素）　：　（ｔ）　３．４９　
ｐｐｍに中心：２Ｈ８ＣＨ，（Ｎｏ側に塩素）　：　（
ｔ）　２．９９　ｐｐｍに中心：２Ｈ８ｃＨ，（Ｎｏ側
に硫黄）　：　（ｍ）　２．７１　ｐｐｍに中心：２Ｈ
を有する実験式ｃｔｏ　ＨＩ　Ｉｔ　Ｓｔ　Ｎ６　ｏ、
　Ｃ１ｔの化合物を得る。

Ｓ−）リチルカルパメートの二）ｏソ化によって得られ
るＲｆ　＝　０．１５の第２製品は同様にシリカ上での
クロマトグラフィで分離できる。その収率は５チ以下で
ある。プロトンのラマン法によってこれがシステアミン
のニトロソ化誘導体であることが確認される。−、（Ｃ
ＤＣｔ、）ラマンスペクトル：Ｉｓ　：　（ｔ）　１．
１５　ｐｐｍ　つ０Ｂ １）Ａ＝Ｈ，Ｂ＝ＮＯ ２）Ａ＝ＮＯ，Ｂ＝Ｈ，、 薬力学試験は複合異性体に対して腹腔内９５ｗ１　／　
Ｋ９にピークを有するＤＬ５０　　を決定することがで
きた。っ 代理人　弁理士　　木　村　三　朗

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式Ｒ−Ｓ　　（ＣＨ２）ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ
   ，’）、　Ｃ１・・・（Ｉ）（但し、ＲはＰ１４７以下
   で加水分解可能なアルコール官能基のラジカル残基）で
   示されるカルバミン酸エステルをニトロソ化させること
   を特徴とする一般式 （但し、Ａ４るいはＢおよびにあるいは「の一方がＮＯ
   であるとき他方がＨである）で示されるシスタミン誘導
   体の製法。
2. （２）　　ニトロソ化反応を蟻酸内の亜硝酸ナトリウム
   によって行う特許請求の範囲第１項記載の製法。
3. （３）　　一般式１におけるＲがトリチル基でおる特許
   請求の範囲第１項または第２項に記載の製法。
4. （４）反応を５〜２０℃の間で行う特許請求の範囲第１
   項々いし第３項のうちのいずれか１項に記載の製法。
5. （５）式ｌのカルバミン酸塩エステルとして対応したＳ
   −システアミン誘導体とクロロ−２−エチルイソシアネ
   ートとの反応によって得られたエステルを使用する特許
   請求の範囲第１項々いし第４項のうちのいずれか１項に
   記載の製法。
6. （６）　　シスタミン誘導体を分別結晶により取得する
   特許請求の範囲第１項ないし第５項のうちのいずれか１
   項に記載の製法
7. （７）一般式Ｉで表される化合物が （ＣａＨａ）Ｃ８（ＣＩ（２）２　ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ
   ２）ｔｅｌであり、一般式■で表される化合物が ｏ　　Ｏ である特許請求の範囲第１項ないし第６項のうちのいず
   れか１項に記載の製法。
8. （８）一般式 ５（ＣＨｔ）２ＮＡＣＯＮＢ　（ＣＨｔ）、ｃｌｌ Ｓ　（ＣＨｚ　）ｔ　ＮＡ′Ｃ０ＮＢ’　（ＣＨｔ　）
   ２　Ｃ１で示されるシスタミン誘導体（但し、Ａあるい
   はＢおよびＡ′するいけ「の一方がＮｏであると責他方
   がＨである）を有効成分として含有する制ガン剤。
9. （９）　　シスタミン誘導体が Ｎｏ　　Ｏ である特許請求の範囲第８項記載の制ガン剤。