PL184686B1

PL184686B1 - Kompozycja do miejscowego inhibitowania podrażnienia skóry i zastosowanie kationów strontu

Info

Publication number: PL184686B1
Application number: PL95320935A
Authority: PL
Inventors: Hahn@Gary@S; Thueson@David@O
Original assignee: Cosmederm Technologies
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2002-11-29
Also published as: NO972922D0; CA2208246A1; DE69533813T2; MX9704735A; CN1162141C; AU4689796A; CA2208246C; NO972922L; PL320935A1; FI972580L; FI972580A7; CN1175206A; KR100411837B1; AU717182B2; JPH11502505A; WO1996019184A1; DK0806933T3; PT806933E; ES2181812T3; EP1136065A1

Abstract

1. Kompozycja do miejscowego inhibitowania podraznienia skóry zawierajaca sro- dek przeciw podraznieniu, znamienna tym, ze zawiera jako srodek przeciw podraznieniu skuteczna ilosc rozpuszczalnych w wodzie dwuwartosciowych kationów strontu o stezeniu co najmniej 50 mM i miejscowy nosnik stosowany w kompozycjach. 14. Zastosowanie, rozpuszczalnych w wodzie dwuwartosciowych kationów strontu o stezeniu co najmniej 50 mM, do wytwarzania kompozycji do leczenia podraznienia skó- ry, do miejscowego stosowania. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje do miejscowego inhibitowania podrażnienia skóry zawierające rozpuszczalne w wodzie dwuwartościowe kationy strontu i zastosowanie do wytwarzania kompozycji do miejscowego stosowania, do leczenia podrażnienia skóry, rozpuszczalnych w wodzie dwuwartościowych kationów strontu.

Wiele substancji nakłada się miejscowo na skórę lub błony śluzowe ludzi lub zwierząt (dalej „skórę”) w celu zmienienia wyglądu, osłonienia przed wpływem środowiska, lub spowodowania biologicznej zmiany skóry lub innych tkanek w celach leczniczych, zapobiegawczych lub kosmetycznych. Te substancje można rodzajowo nazwać „produktami miejscowymi” i obejmują one takie miejscowo nakładane substancje jak kosmetyki, leki miejscowe sprzedawane na receptę i bez, oraz liczne inne produkty, takie jak mydła i detergenty.

Produkty stosowane domiejscowo występują w wielu postaciach, w postaci ciał stałych, cieczy, zawiesin, ciał półstałych (takich jak kremy, żele, pasty lub „sztyfty”), proszki lub dobrze rozdrobnione ciecze takie jak aerozole lub mgły. Przykłady produktów miejscowych zwykle klasyfikowane jako „kosmetyki” obejmują chroniące skórę produkty takie jak kremy, mleczka, nawilżacze i „kosmetyki lecznicze” takie jak środki złuszczające i/lub środki odnowy komórek skóry; środki zapachowe takie jak perfumy i wody kolońskie, i dezodoranty; produkty związane z goleniem takie jak kremy, „środki wzmacniające” i po goleniu; depilatory i inne usuwające włosy produkty; środki czyszczące skórę, toniki i środki ściągające, nawilżone waciki i tkaniny; opalające mleczka; produkty kąpielowe takie jak olejki; produkty do oczu takie jak mleczka do oczu i do demakijażu; produkty do stóp takie jak proszki i aerozole; barwniki skóry i produkty do makijażu takie jak podkłady, róże, cienie do powiek i kredki, szminki i tusze do rzęs; sztyfty i kremy do warg; produkty ochrony i leczenia włosów takie jak szampony, odżywki, barwniki, wybielacze, środki prostujące i skręcające do włosów; produkty dla dzieci takie jak mleczka, olejki, szampony, proszki i wilgotne waciki; damskie produkty higieniczne takie jak dezodoranty i środki zapachowe; środki do peelingu skóry lub twarzy nakładane przez dermatologów lub kosmetyczki; i inne. Przykłady produktów miejscowych zwykle klasyfikowanych jako „miejscowe leki” obejmują, wiele różnych substancji, i w tym produkty sprzedawane odręcznie i/lub na receptę takie jak środki przeciwpotne, przeciw owadom, chroniące przed słońcem i na oparzenia słoneczne, środki przeciwtrądzikowe, antybiotyki, miejscowe środki przeciwpotne, leki do oczu takie jak krople do oczu i roztwory solanki, leczniczych retinoidy, środki przeciwłupieżowe, zewnętrzne środki przeciwbólowe takie jak produkty kapsaicynowe, miejscowe antykoncepcyjne, miejscowe systemy dostarczające leki, środki żołądkowe-jelitowe takie jak czopki, lewatywy i leki na hemoroidy, środki dla dróg rodnych takie jak leki dopochwowe, leki doustne takie jak pastylki do ssania, i wiele innych produktów z działaniem leczniczym lub innym. Inne produkty miejscowe obejmują mydła i detergenty do rąk, twarzy i ciała i inne formy środków czyszczących skórę, jak też gospodarcze detergenty i wiele innych domowych produktów takich jak rozpuszczalniki, propelenty, pasty, środki smarujące, przylepne, woski i inne które nakłada się miejscowo lub miejscowo kontaktuje z ciałem podczas normalnego stosowania.

W wielu przypadkach produkty miejscowe zawierają środki chemiczne które mogą powodować „podrażnienie,” w tym różne objawy lub oznaki zapalenia, przy podawaniu na skórę lub śluzówkę („skórę”). Przedmiotem wynalazku są w części kompozycje i sposoby inhibicji podrażnienie związane z takimi produktami miejscowymi.

Występowanie, częstość i natura podrażnienia miejscowymi produktami często się zmienia między użytkownikami. Ostrość podrażnienia dla podatnej osoby może się wahać od subklinicznego do średniego i ostrego. Typowe objawy „podrażnienia” obejmują swędzenie (świąd), kłucie, palenie, łaskotanie, „zesztywnienie,” rumień (zaczerwienienie) lub edemę (puchlinę). Podrażnienie może być spowodowane bezpośrednim działaniem na skórę pewnych miejscowych produktów chemicznych lub odpowiedzią układu odpornościowego skierowaną na same środki chemiczne lub w połączeniu ze składnikami skóry (np. antygeny).

Odczucie swędzenia jest jednym z najpospolitszych problemów skórnych odczuwanych przez ludzi i zwierzęta. Swędzenie można zdefiniować jako odczucie, które prowokuje potrzebę drapania miejsca, z którego pochodzi odczucie. Cała skóra zawiera nerwy czuciowe, które mogą przekazywać swędzenie lub inne impulsy czuciowe w odpowiedzi na chemiczne

184 686 podrażnienie, działanie środowiska lub procesy chorobowe. Chociaż dokładna populacja wytwarzających swędzenie nerwów nie została zidentyfikowana, najcieńsza, bezmielinowa populacja nerwów·', nazywana nocy-ceptywnymi neuronami typu C, jest uważana za ważną w wytwarzaniu tego odczucia. Itch: Mechanisms and Management of Pruritus. Jefirey D. Bernhard. McGraw-Hill, Inc. (San Francisco, 1994), str. 1-22. Nerwy czuciowe skóry można uważać za „końcową wspólną ścieżkę” dla wielu stanów podrażnienia, które można w końcu odczuwać jako swędzenie, w tym działania chemikaliów, wpływu środowiska (takiego jak powodujące powstanie suchej, swędzącej skóry) i procesów chorobowych takich jak nielokalne zapalenie skóry. Wiele chemicznych substancji może powodować swędzenie lub inne czuciowe impulsy przy lokalnym nakładaniu na skórę. Niezależnie od ostatecznej przyczyny swędzenia, odczucie doznawane jest identyczne i prowokuje potrzebę drapania.

Wiele składników stosowanych w produktach miejscowych to znane środki podrażniające lub potencjalnie podrażniające, szczególnie dla ludzi z „wrażliwa skórą”. Takie podrażniające składniki obejmują środki zapachowe, konserwujące, rozpuszczalniki, propelenty i wiele innych składników, które można by inaczej uważać za obojętne składniki produktów. Dodatkowo, wiele aktywnych składników miejscowych produktów, w tym środki chemiczne, które można także sklasyfikować jako leki, powodują podrażnienie przy podawaniu na skórę. Obejmują one, między innymi, takie składniki jak środki złuszczajace i odnawiające komórki skóry, leki przeciwtrądzikowe, związki przeciwpotne, antyhistaminowe, przeciwzapalne, ochrony skóry, środki chemiczne odstraszające owady, chroniące przed słońcem i wiele innych. W obecności więcej niż jednego chemicznego środka podrażniającego ich podrażniające działanie może być kumulacyjne. Ponadto chemiczne składniki mogą reagować ze sobą, lub w środowisku skóry, z wytworzeniem nowych środków chemicznych o działaniu podrażniającym. Nośniki, z którymi komponuje się aktywne składniki lęku, mogą także powodować podrażnienie u wrażliwych osób, szczególnie w przypadku lęków takich jak miejscowe kortykosterydy.

Poza środkami chemicznymi bezpośrednio wywołującymi podrażnienie skóry, pewne środki chemiczne pośrednio powodują uwrażliwienie skóry na inne środki chemiczne lub czynniki środowiskowe które normalnie nie powodują podrażnienia. Wiele środków chemicznych działających jako środki „złuszczajace” skórę, takie jak retinoidy (np. trętinoina, retinol i retinal), karboksylowe kwasy, w tym α-hydroksykwasy (np. kwas mlekowy, kwas glikolowy), β-hydroksykwasy (np., kwas salicylowy), α-ketokwasy, kwas octowy i kwas trichlorooctowy, kwas 1-pirolidono-5-karboksylowy, kwas kapryloilosalicyliowy, kwas α-hydroksydekanowy, kwas α-hydroksyoktenowy, glukonolakton, metoksypropyloglukonamid, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas benzylowy, kwas glukonowy, nadtlenek benzoilu i fenol, pośród innych, mogą powodować zwiększoną wrażliwość skóry na podrażnienie uruchamiane przez inne miejscowo nakładane środki chemiczne, takie jak nawilżacze, filtry słoneczne, środki zapachowe, konserwanty, surfaktanty (np. mydła, krem do golenia) i inne miejscowe produkty. Środki złuszczające i inne składniki mogą także zwiększyć wrażliwość skóry na czynniki środowiskowe takie jak słońce, wiatr, niskie temperatury i suche powietrze, lub na środki chemiczne takie jak antygeny, lub mogą wzmocnić podrażnienie przypisywane wcześniej istniejącym chorobom skóry.

Odwrotnie, wpływy środowiska mogą same zwiększać wrażliwość skóry na środki chemiczne w produktach miejscowych przez zmniejszanie „funkcji barierowej” naskórka. Funkcja barierowa działa minimalizując absorpcję lub zdolność przejścia potencjalnie podrażniających środków chemicznych przez zewnętrzną „martwą” warstwę komórek naskórka do tkanki żyjącej skóry. Ekstremą wilgotności, np., mogą znacznie zwiększyć podrażnienie od miejscowo nakładanych produktów. Pospolity stan powodowany niską wilgotnością nazywa się „zimowym swędzeniem”, w którym bardzo niska wilgotność, cecha wielu zimnych klimatów (konkretnie z jednoczesnym ogrzewaniem wnętrz) lub długie wystawianie na działanie zimnego powietrza z klimatyzacji w lecie daje swędzącą skórę - szczególnie u starszych ludzi - co może wzmocnić podrażniające działanie produktów miejscowych. Dodatkowo, mydła, detergenty, czyszczące produkty, kremy do golenia, alkohol i innych produkty, usuwające pewne ochronne lipidy skóry i/lub wydzieliny mogą zwiększać przepuszczalność i wrażliwość skóry

184 686 dla miejscowo podawanych środków chemicznych, które w innych przypadkach nie powodują podrażnienia. Normalne procesy, takie jak pocenie się, mogą także zwiększać możliwości środków podrażniających, takich jak przeciwpotne, dezodoranty lub filtry słoneczne, do penetracji skóry przez pory lub gruczoły, wzmacniając możliwości podrażnienia. Wystawienie skóry na wysoką wilgotność lub ciecze mogą także zwiększać zdolność potencjalnych środków podrażniających do penetracji skóry. Podobnie skóra może ulegać uwrażliwieniu lub zapaleniu wskutek infekcji, urazów przy goleniu, częstego lub nadmiernego przemywania lub kąpania, opalania lub innych mechanicznych uszkodzeń lub ran, co powoduje odpowiedzi czuciowe podrażnienia po późniejszym zastosowaniu dezodorantów, środków po goleniu lub innych miejscowych produktów.

Poza chemicznymi i środowiskowymi przyczynami podrażnienia skóry, wielu ludzi ma wrodzoną wrażliwość lub genetyczne predyspozycje na środki podrażniające skórę. Ludzie z alergiami oddechowymi, np., mogą mieć nadmiernie suchą skórę, co ułatwia zwiększoną absorpcję potencjalnie podrażniających środków chemicznych. Nadmiernie sucha skórą towarzyszącą nielokalnemu zapaleniu skóry, np., predysponuje pacjentów z takim stanem do podrażnienia przez wiele miejscowo nakładanych produktów. Inne skórne choroby i stany, takie jak alergiczne lub niealergiczne kontaktowe zapalenie skóry, astma (w tym astma związana z wysiłkiem, jaka może nastąpić przez inhalację zimnego lub suchego powietrza), katar nosa, zapalenie spojówek, zapalne choroby jelit, łuszczyca, egzema, neuralgia poopryszczkowa, zakaźne choroby objawiające się, np., owrzodzeniem gardła lub ubytkami skóry, takie jak kandydoza, ukąszenia owadów i tym podobne powodują wewnętrzne podrażnienie, które może być wzmocnione przez zastosowanie produktów miejscowych lub wystawienie na wpływy chemiczne lub środowiskowe, takie jak antygeny, zimne powietrze, niska wilgotność i tym podobne. Wiele innych osobników ma wrażliwą skórę jako stan nie związany ze zidentyfikowaną chorobą skóry.

Jakikolwiek jest dokładny powód podrażnienia, dokonano wielu prób zmniejszenia potencjału podrażniającego miejscowych produktów identyfikując środki chemiczne powodujące podrażnienie i zmniejszając ich stężenie lub eliminując je spośród produktów. Wiele z tych produktów jest reklamowanych jako „hipoalergenne” podobnie, aby oznaczyć zmniejszoną tendencję produktu do powodowania podrażnienia u konsumentów z wrażliwą skórą. Wiele odpowiedzi podrażnienia skóry (w tym śluzówki), nie jest jednakże pochodzenia alergicznego. W każdym przypadku często nie jest dopuszczalne lub praktyczne identyfikowanie lub eliminacja wszystkich podrażniających środków chemicznych, szczególnie gdy podrażniające środki chemiczne są aktywnymi składnikami produktu lub są konieczne w kompozycji, konserwancie lub z innych funkcjonalnych powodów.

Jako jeden z przykładów, istnieje istotne praktyczne i handlowe zapotrzebowanie w dziedzinie środków złuszczających i podobnych chroniących skórę produktów na kompozycje lub sposób zmniejszający lub zapobiegający podrażnieniu powodowanych przez takie produkty. Pospolite środki złuszczające obejmują kwasy α - i β-hydroksykarboksylowe takie jak kwas mlekowy, kwas glikolowy, kwas salicylowy i tym podobne, α-ketokwasy takie jak kwas pirogronowy, a także pewne związki takie jak kwas octowy i kwas trichlorooctowy, kwas 1-pirolidono-5-karboksylowy, kwas kapryloilosalicylowy, kwas α-hydroksydekanowy, kwas α-hydroksyoktanowy, glukonolakton/ metoksypropyloglukonamid, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas benzylowy, kwas glukonowy, nadtlenki, fenole i środki odnawiające komórki skóry takie jak retinoidy. Takie produkty stosuje się jak środki złuszczajace i/lub środki odnawiające komórki w celu zmniejszenia występowania lub ostrości zmarszczek skóry, szczególnie na twarzy, lub jako środki przeciwtrądzikowe, przeciw „suchej skórze” lub wybielające skórę. Patrz opisy patentowe Stany Zjednoczone Ameryki nr 4105782, 4105783, 4246261, i 5091171 (Yu i in.) i 5262153 (Mishima i in.); W. P. Smith, „Hydroxy Acids and Skin Aging”, Soap/Cosmetics/Chemical Specialties for September 1993, str. 54 (1993). Hydroksykwasy, w stężeniach zbyt wysokich do złuszczania, są często przyczyną podrażnienia i rumienia. Niebezpieczeństwo podrażnienia jest nawet wyższe dla osób mających wrażliwą skórę.

184 686

Obecnie dostępne sposoby podane przez Yu i in. zmniejszania podrażnienia spowodowanego przez hydroksy- i ketokwasy w produktach miejscowych obejmują dodanie silnej zasady metalu alkalicznego takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, zwiększającej pH kompozycji i zmniejszającej kwasowość hydroksykwasu. Takie sposoby mają opisaną wadę zmniejszania zdolności powstałej soli hydroksykwasu do penetracji skóry i pogarszania korzystnego działania (szczególnie działania przeciwtrądzikowego lub przeciw „suchej skórze”) hydroksykwasu. Alternatywnie, Yu i in. zaproponowali podejście komponowania hydroksykwasu z zasadą niealkalicznego metalu, taką jak wodorotlenek amonu lub organiczną zasadą taką jak pierwszorzędowa, drugorzędowa lub trzeciorzędowa organiczna amina, powodując tworzenie amidowej lub amonowej soli aktywnego składnika hydroksy- (lub keto-) kwasu. Patrz opis patentowy Stany ZjednoczoneAmeryki nr 4105782 i 4105783 (Yu i in.). Działanie takiej kompozycji to ponownie podniesienie pH kompozycji do nie podrażniającego poziomu. Jednakże zwiększone pH (zmniejszona kwasowość) powstałej kompozycji zmniejsza skuteczność ich działania złuszczającego lub przeciwzmarszczkowego, które wymaga kwasowości równoważnej pH 1-6, i korzystniej pH 2-4. Patrz Smith, powyżej, w tabeli 1. Inne podejścia do zmniejszania podrażnienia związanego z produktami złuszczającymi obejmują stosowanie kompozycji do powolnego uwalniania miejscowego takich jak nośniki oparte na polimerach (patrz, np., Chess i in., opis patentowy Stany ZjednoczoneAmeryki nr 4911800) lub mikrogąbkach, i dołączanie, np., środków pochodzenia roślinnego przeciw podrażnieniu (patrz, np., Smith i in., opis patentowy Stany Zjednoczone Ameryki nr 5028428).

Mishima, 'i in. podali, że pewne sole metali alkalicznych lub wapniowców i kwasu mlekowego były przydatne jako wybielające skórę środki (opis patentowy Stany Zjednoczone Ameryki nr 5262153), lecz nie opisano żadnej potrzeby lub zdolności zmniejszania działania podrażniającego; ponadto, konkretne kompozycje Mishimy były typowo „zobojętniane” lub ustawiane na pH 5,5 przed przesiewaniem lub testami wybielania skóry (patrz doświadczenia 1 i 2). Tak więc istnieje wyraźne zapotrzebowanie na kompozycję lub sposób zapobiegający lub obniżający podrażnienie skóry powodowane przez niskie pH (wysoką kwasowość) kwasowych produktów organicznych lub nieorganicznych, lecz nie zmniejszający skuteczności kwasów jako środków złuszczających/odnawiających komórki skóry.

Ogólnie, byłoby wysoce pożądane zidentyfikowanie związków o przeciwpodrażnieniowej aktywności, które zmniejszałyby podrażnienie powodowane przez wiele poza tym bezpiecznych i skutecznych produktów miejscowych, lub zmniejszały wewnętrzne podrażnienie związane z różnymi chorobami i stanami skóry (takimi jak nielokalne lub inne zapalenie skóry, astma (w tym astma związana z wysiłkiem), katar nosa lub inne zapalenie dróg oddechowych, zapalenie spojówek, zapalna choroba skóry, egzema lub łuszczyca) lub spowodowane przez wystawienie na podrażniające środki chemiczne lub czynniki środowiskowe takie jak antygeny, słońce, wiatr, zimne powietrze lub skrajne wilgotności. Jak wyjaśniono dokładniej poniżej w szczegółowym opisie, niniejszy wynalazek jest związany z zaskakującym odkryciem, że kation metalu strontu według wynalazku jest przydatny w zmniejszaniu występowania i ostrości podrażnienia związanego z wystawieniem skórę na podrażniające chemikalia lub warunki środowiska. Chociaż dokładny mechanizm (lub mechanizmy) aktywności tego kationu nie jest znany i wynalazek nie jest ograniczony do jakiegokolwiek konkretnego mechanizmu, sądzi się, że kation strontu może redukować podrażnienie oddziaływując z nerwowymi komórkami skóry i zapobiegając lub likwidując odczucie podrażnienia, i/lub oddziaływując z powodującymi podrażnienie składnikami tkanki skórnej włączającymi się po zastosowaniu lub wystawieniu na środek podrażniający. Tak więc kation może zmienić zdolności komórek nerwowych skóry do depolaryzacji lub repolaryzacji, jak np. przez blokowanie lub wpływanie na jonowy kanał lub działanie pompy lub zmienianie transmembranowego potencjału działania, lub też kation może wpływać na transmisję impulsów nerwowych z komórki nerwowej do innej (jak przez tłumienie uwalniania neurotransmitera). Ogólny opis funkcji kanałów białkowych podaje B. Hille (wyd.), łonie Channels of Excitable Membranes, Sinauer Associates (Sunderland, Mass.: wyd. 2, 1992), i Siemen & Hescheler (wyd.), Nonselective Cation Channels: Pharmacology, Physiology and Biophysics, Birkhauser Yerlag (Basel, Szwajcaria: 1993). Ponadto, lub alternatywnie, kation strontu może inhibito184 686 wać lub modyfikować działanie proteaz komórek skóry lub innych indukujących podrażnienie biologicznych cząsteczek (takich jak eikozanoidy lub cytokiny) które mogą być aktywowane przez miejscowe podanie środków podrażniających skórę, lub mogą zmieniać funkcję „drugiego posłańca” wewnątrz komórek czuciowych.

Pewna liczba jonów, i pewne kationy metali w szczególności, są związane z różnymi aspektami aktywności komórek nerwowych. Np. podczas spoczynkowego (spolaryzowanego) stanu typowej komórki nerwowej, wewnątrzkomórkowe stężenie potasu w aksonie nerwu jest silnie związane z pozakomórkowym stężeniem potasu, a wewnątrzkomórkowe stężenie sodu jest niskie w porównaniu z pozakomórkowym. Podczas procesu depolaryzacji nerwu, jony potasu wypływają z komórki przez membranę, a jony sodu wpływają do komórki przez pory utworzone przez aksonowe membranowe białka znane jako „kanały”. Po depolaryzacji, białka membrany znane jako jonowe „pompy” działają w kierunku ustalenia spoczynkowego, spolaryzowanego stanu komórki.

Inne jony metali także mają wpływ na funkcjonowanie nerwu. Np. wapń (Ca²⁺) jest dokładnie regulowany u wyższych eukariotycznych organizmów i ma spełniać wiele ważnych funkcji w komórkowej i neuronowej aktywności. Ścieżki sygnalizacyjne wapnia kontrolują wiele komórkowych procesów, w tym zapłodnienie, wzrost komórek, transformację, sekrecję, kurczenie mięśni gładkich, czucie i sygnalizacja neuronowa (Berridge, Naturę 361 (6410), 315-25 (1993)). Znaczne zróżnicowanie komórek wykazujących i wykorzystujących międzykomórkowe fale wapnia i regulujące stężenia wapnia wewnątrz i na zewnątrz komórki sugeruje, że poziomy wapnia stanowią ogólny mechanizm, dzięki którym komórki komunikują się ze sobą (Sanderson i in.. Mol. Celi. Endocrinol. 98 (2), 173-87 (1994)).

Dokładniej, jony wapnia są przekaźnikiem depolaryzacji, i wpływają do komórki przez kanał wapniowy podczas depolaryzacji, chociaż wielkość bieżącego przepływu waha się pomiędzy komórkami (Stein, Nerve and Muscle - Membranes, Cells and Systems, str. 33-64 na str. 56 (Plenum Press 1980); Forsen & Kordel, „Calcium in Biological Systems” w Bioinorganic Chemistry (wyd. Bertini i in.), University Science Books (Mill Valley, California: 1993), str. 107-166). Istnieje także kilka informacyjnych ścieżek wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału wapnia, takich jak indukowane trifosforanem inozytolu uwalnianie wewnątrzkomórkowych zasobów wapnia (Tsunoda, Biochim. Biophys. Acta. 1154(2) 105-56 (1993)). Wapń jest krytycznym wtórnym środkiem informacyjnym praktycznie we wszystkich typach komórek, a sygnały generowane przez wapń mogą być pojedynczymi sygnałami lub przedłużonym podwyższeniem wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia.

Wzorce sygnalizacji są często zmienne pomiędzy komórkami i mogą mieć więcej złożonych cech, takich jak oscylacje wapnia. Podkomórkowe sygnały wapniowe i zmiany lokalnych stężeń sugerują nawet następny poziom złożoności i kontroli funkcji i specjalizacji komórki. Nathanson, Gastroenterology 106(5), 1349-64 (1994).

Wapń także wydaje się modulować uwalnianie neurotransmiterów i, w wielu komórkach, zwiększony poziom wapnia może powodować stymulację uwalniania neurotransmiterów w pewnych doświadczalnych systemach. Dwuwartościowe kationy strontu i baru, nie znajdujące się naturalnie w ciele w fizjologicznie znaczących ilościach, mogą dzięki ich atomowemu podobieństwu do wapnia, podobnie stymulować uwalnianie neurotransmiterów', podczas gdy kationy magnezu i manganu mogą mieć inhibitujący wpływ na ten sam system. Wapń jest także zaangażowany w postsynaptyczne działanie neurotransmiterów, i może także zmieniać aktywność różnych enzymów komórek nerwowych. Harris i in., J. Pharmacol. Exp. Therap. 195, 488-498 (1975).

Wapń, stront, bar i pewne inne dwuwartościowe kationy okazały się także modulować lub blokować bramkujące i/lub przewodzące właściwości pewnych jonowych białek transportujących takich jak kanały sodu i potasu (Shioya i in., Pflugers Arch, 422, 427-435 (1993); Cukierman, Biophys. J. 65,1168-73 (1993);

Marrero & Orkland. Proc. R. Soc. Lond. B. 253, 219-224 (1993)), Mechanizm zaproponowany dla wyjaśnienia tych efektów to wiązanie kationów z zewnętrzną membraną komórki nerwowej, w ten sposób zmieniające pole elektryczne lokalnie w pobliżu membrany (Stein, powyżej, str. 57); inni zaproponowali modele obejmujące specyficzne oddziaływania pomię8

184 686 dzy dwuwartościowymi kationami i bramką i/lub porem kanału (Shioya i in. powyżej; Cukierman, powyżej). Alternatywnie, kationy mogą regulować funkcję wielu wiążących wapń regulacyjnych białek takich jak kalmodulina lub mogą wpływać na wewnątrzkomórkowe wtórne substancje informacyjne takie jak cykliczne nukleotydy („Calcium; Controls and Triggers”, w daSilva & Williams (wyd.), The Biological Chemistry of the Elements:. The Inorganic Chemistry of Life, Oxford University Press (New York; 1991), str. 268-98).

Wczesne studia obejmujące wybrane próbki komórek nerwowych wskazały, że pewne dwuwartościowe kationy, w tym magnez i wapń, mogą wykazywać „tłumiące” działanie na aktywność nerwu (Frankenhaueser & Meves, J. Physiol. 142, 360-365 (1958); Krn-jevic, Brit. Med. Buli. 21, 10 (1965); Kato & Somjen, J. Neuro-biol. 2,181 -195 (1969); Kelly i in., J. Neurobiol. 2 197-208 (1969)). Te wyniki przypisano ogólnie post-synaptycznemu działaniu membranowemu, jak np. inhibicji kanałów potasu lub sodu w próbkach nerwu odsłoniętych dla kationów.

Podczas gdy studia laboratoryjne, takie jak stosujące hodowane pojedyncze komórki lub mikroelektrodowe jednokomórkowe techniki elektrofizjologiczne dokonały wiele dla zrozumienia aktywności nerwu, w warunkach klinicznych przedstawiono inne oddziaływania. Pewna liczba czynników utrudnia przewidywanie, jaki wpływ, jeśli jakikolwiek, mogą mieć konkretne środki (kationowe lub inne) na aktywność nerwową i odczucia w nienaruszonym ciele zwierzęcia. Np., ciało zwierzęcia (i szczególnie ludzkie) zawiera liczne zawierające nerwy tkanki i organy adaptowane do wykonywania wielu różnych i specjalizowanych funkcji.

Inne komórki ciała - szczególnie mięśniowe i układów wydzielniczych neuroendokrynowych - są „wzbudzalne” w sposób podobny do wzbudzania komórek nerwowych. W celu uzyskania zasadniczo odmiennych funkcji koniecznych w ciele zwierzęcia, różne tkanki i organy są różnie umieszczone w ciele, i nerwy (i inne wzbudzalne komórki) w danej tkance są typowo wysoce wyspecjalizowane, jak też unikalnie rozłożone w konkretnej tkance. Wskutek tego różne tkanki zawierające nerwy mogą odpowiadać różnie na dany środek w zależności od np., typu komórki nerwowej (lub innej pobudzalnej) i jego strukturalnego położenia w tkance, sposobu podawania środka,” zdolności środka penetrującego odpowiednie miejsce nerwu, i szybkości, przy jakiej środek usuwa się z miejsca nerwu.

Np., chociaż pewne dwuwartościowe kationy, w tym magnezu i wapnia, od dawna w laboratoryjnych studiach wykazywały „tłumiące” działanie na nerwy, kliniczne studia wykazały, że dożylnie podawany siarczan magnezu nie wytwarza znieczulenia, ani nawet działania przeciwbólowego u ludzi (Kato i in., Can. Anaes. Soc. 15, 539-544 (1968)). Zamiast tego, jony magnezu indukują paraliż mięśni szkieletowych, zapewne dzięki inhibicyjnemu działaniu magnezu na aktywność komórki mięśni. Doustne wchłanianie dużych dawek magnezu (np., siarczanu magnezu jako środek przeczyszczający) nie powoduje paraliżu ani depresji aktywności nerwowej u zdrowych osobników. Z drugiej strony, gdy magnez podaje się bezpośrednio do mózgu testowych zwierząt, hamuje on nerwową lub synaptyczną aktywność, i nawet wywołuje stan śpiączki (Kato i in. (1968), powyżej).

Ponadto mechanizmy kryjące się pod czuciową stymulacją i percepcją w ciele zwierzęcia są różne i niezwykle złożone. Nawet w pojedynczej tkance lub organie mogą się pojawić się różne grupy nerwów mające różną organizację i funkcje. W zależności od sposobu rozłożenia w tkance, różne grupy nerwów mogą być różnie wzbudzone (lub wcale nie wzbudzone) przez podany czynnik. Ponadto mimo istnienia różnych typów komórek nerwowych występujących w tkance, mogą mieć one różne podatności na konkretny podawany środek. Jest to szczególnie prawdziwe dla skóry, która ma nerwy adaptowane do odczuwania wielu sygnałów czuciowych.

Inny utrudniający czynnik wynika z dokładnej natury aktywności i odpowiedzi komórki nerwowej. Aktywność uruchamiania pojedynczej komórki nerwowej może być zmieniana w skomplikowany sposób, i może się wahać w czasie, w zależności od takich czynników, jak pozakomórkowe i wewnątrzkomórkowe stężenia związanych z nerwami jonów jak sodowe, potasowe, chlorkowe, wapniowe i tym podobne, jak też czas działania takich jonów. Inne bioaktywne środki, takie jak prostaglandyny obecne podczas zapalnych odpowiedzi, mogą później wpływać na wrażliwość nerwów. Ponadto, nerwy mogą odpowiadać na niechemiczne

184 686 bodźce, takie jak zmiany hydrodynamicznego ciśnienia, które z kolei mogą zależeć od natury tkanki, w której występuję nerw. Takie czynniki prowadzą do znaczącej klinicznej niepewności co do wpływu różnych środków na odpowiedź nerwową, jak np. odpowiedź bólową.

Np., przeprowadzono studia w ciągu ostatnich kilku dekad w celu zidentyfikowania i wyjaśnienia działania różnych ewentualnych odczulających zęby środków i terapii. Nerwy zębów są rozłożone głównie w centralnej pulpie zęba, lecz także wystają częściowo do otaczającej „dentyny”. Dentyna jest mineralizowaną kolagenową matrycą zawierającą mikroskopijne wypełnione płynem „rurki dentynowe”. Wiadomo od dawna, że aktywność nerwu zęba (odczuwana jako ból) może być włączana przez zmiany hydrodynamicznego ciśnienia płynu w rurkach, spowodowane np. przez sondowanie lub przedmuchiwanie zęba lub przykładanie jonowego roztworu mającego wysokie osmotyczne ciśnienie (w szczególności, gdy ochronna emalia otaczająca dentynę jest zniszczona). Odpowiednio, podawany skuteczny rodzaj leczenia nadwrażliwość zębów obejmuje zalepianie lub zamykanie rurek dentynowych stosując środki chemiczne lub fizyczne (Scherman & Jacobsen, J. Am. Dent. Ass. 123, 57-61 (1992)). Ponadto, sole potasu i strontu, szczególnie azotan potasu i chlorek strontu, stosowano w dentystyce i opisywano, że redukują one wrażliwość zęba w dwa do sześciu tygodni ciągłego stosowania (Scherman & Jacobsen, powyżej; Silverman, Comp. Cont. Dent. Educ. 6, 131-136 (1985)). Jeden z mechanizmów zwykle podawanych dla wyjaśnienia tej przypuszczalnej aktywności odwrażliwiającej mówi, że strącanie jonów potasu lub strontu blokuje lub inhibituje przepływ płynu w rurkach dentynowych (Scherman & Jacobsen, powyżej: Knight i in., J. Periodontal Res. 64, 366-373 (1993)). To wyjaśnienie jest spójne z chemiczno/fizyczną terapią zamykania wyjaśnioną powyżej, i spójne z klinicznymi obserwacjami, że kilka tygodni leczenia jest konieczne w celu osiągnięcia znaczącego odwrażliwienia.

Kilka studiów starało się wyjaśnić inne możliwe skutki różnych jonów na aktywność nerwu zęba, i pozwoliło ustalić, że takie efekty mogą znacznie się wahać w zależności od stosowanych klinicznych lub doświadczalnych systemów. Np., ból jest indukowany, gdy jon potasowy nakłada się na odsłoniętą miazgę zęba, lecz nie po przyłożeniu do dentyny (Nahri i in., Arch. Oral Biol. 27, 1053-58 (1982). Hipertoniczne roztwory soli wapnia i magnezu zgodnie z badaniami wywołują ból i/lub okresową aktywność elektryczną nerwu po przyłożeniu do dentyny, zapewne wskutek indukowanego ruchu wody w rurkach dentynowych dzięki działanie ciśnienia osmotycznego (Orchardson, w Lisney & Matthew (wyd.), Current Topics in Orał Biology, University of Bristol Press (Bristol: 1985), str. 205-215; Nahri, powyżej; Markowitz & Kim, Proc. Finn. Dent. Soc. 88 (Dodatek 1), 39-54 (1992)). Z drugiej strony badania elektrycznej aktywności na odsłoniętych nerwach zębowych (otrzymanych, np., przez głębokie uszkodzenie dentyny) wskazały, że różne dwuwartościowe kationy (szczególnie wapń i magnez) mogą tłumić elektryczną odpowiedź nerwów, podczas gdyjednowartościowy potas wywołuje przejściową elektryczną odpowiedź i dalszą inhibicję wzbudzalności (Markowitz & Kim, powyżej; Orchardson, powyżej). W końcowej analizie, grupa Markowitza i Kima stwierdziła, że trudno jest wyjaśnić kliniczne działanie odczulające dostępnych jonowych dentystycznych środków odczulających (co wymaga kilku tygodni leczenia) w kategoriach bezpośredniej funkcji membrany komórki nerwowej, i studia że badania na odsłoniętym nerwie mogą nie odwzorowywać mechanizmów indukcji bólu obserwowanych klinicznie (Markowitz & Kim, powyżej).

Ludzka skóra stanowi czuciowe i strukturalne środowisko będące znacznie bardziej skomplikowane niż środowisko zęba.

Np., skóra zawiera nerwy i wysoce specyficzne organy czuciowe specjalizowane i rozmieszczone tak, aby różnicować bodźce prowadząc do tak różnych wrażeń jak ciepło, zimno, ciśnienie, ból, swędzenie i tym podobne. Poza normalnymi czuciowymi bodźcami, nerwy w skórze odpowiadają także na rodzime lub obce środki chemiczne takie jak proteazy, prostaglandyny, cząsteczki systemu komplementarnego, alergeny, mitogeny i tym podobne, które mogą być obecne wskutek uszkodzenia tkanki lub działania środowiska. Środki skutecznie zwalczające jedno źródło czuciowego bodźca - np. środki sterydowe do leczenia zapalenia skóry - są nieskuteczne wobec innych czuciowych bodźców takich jak ciśnienie, ciepło, lub przejściowe ukłucie lub swędzenie powodowane metodą nakładania chroniące skórę

184 686 produktu.. Odwrotnie, lokalne anestetyczne środki skuteczne w tłumieniu czuciowej lub nawet notorycznej aktywności w potraktowanym regionie nie są pożądane, jeśli tylko pojedyncze odczucie -np. przejściowe ukłucie lub swędzenie - ma być wyeliminowane. W celu skomplikowania sytuacji, strukturalna matryca naskórka daje „funkcję barierową” mającą wykluczać lub inhibitować dostęp obcej substancji, w tym potencjalnie leczniczych środków.

Odpowiednio, będzie pożądane zidentyfikowanie środków, które w skórze skutecznie inhibitują pewne zidentyfikowane odpowiedzi czuciowe (jak np. ból lub swędzenie), nie wpływając niekorzystnie na inne nerwowe odpowiedzi w tej samej tkance (jak np. wrażenia dotykowe).

Ze stanu techniki np. opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr.4,943,432 i nr.4,477,439 znane są kompozycje, w których stosowano sole strontu w postaci dyspersji, w paście lub kremie.

Te znane kompozycje stosowano do zmniejszania objawów łuszczycy i pewnych innych chorób skóry i stosuje się te kompozycje w postaci głównie proszków siarczanów lub fosforanów, na powierzchni uszkodzonej skóry, bez absorbcji w głębsze warstwy skóry.

Nieoczekiwanie okazało się, że kompozycje do miejscowego inhibitowania podrażnienia skóry, według wynalazku, zawierające jako środek przeciw podrażnieniu, rozpuszczone w wodzie dwuwartościowe kationy strontu, zwłaszcza w postaci soli z kwasem azotowym lub chlorowcokwasem, o stężeniu kationów strontu co najmniej od 50 mM do 2000 mM, korzystnie od 100 do 1000 mM, i bardziej korzystnie od 250 do 500 mM, wykazują znakomite działanie w inhibitowaniu podrażnienia skóry, czyli mają działanie przeciw podrażnieniom skóry a nie tylko obniżaaąbolesność, podrażnienia lub uszkodzenia tkanki.,

W przeciwieństwie do tych znanych kompozycji rozwiązanie według wynalazku polega na tym, że rozpuszczalne w wodzie sole strontu dwuwartościowego są wprowadzane aby jonizujące kationy strontu były aktywnie absorbowane do środowiska skóry, zawierającego wodę, co przyśpiesza znacznie działanie kompozycji według wynalazku, dzięki czemu kompozycje według wynalazku mogą być stosowane, z doskonałym rezultatem do redukcji (inhibicji) przypadkowego lub ciężkiego podrażnienia skóry związanego z wystawieniem skóry na podrażnienie chemiczne lub podrażnienie związane z warunkami środowiska ponieważ działają szybko i bardzo skutecznie.

Zastosowanie w kompozycji według niniejszego wynalazku, rozpuszczalnych w wodzie dwuwartościowych kationów strontu (Sr²*) i jego soli jako składników kompozycji, daje szybko działające, skuteczne i bezpieczne miejscowe środki przeciw podrażnieniu skóry, które mogą zatrzymać podrażnienie skóry na skutek działania chemikaliów lub działania środowiska, lub na skutek zapalenia tkanki, rany lub innych patologii skóry. Kompozycje według wynalazku są szczególnie przydatne w zapobieganiu, zmniejszaniu lub eliminacji potencjalnego podrażnienia spowodowanego przez miejscowe zastosowanie produktów zawierających inne podrażniające składniki, w tym szczególnie kosmetyków takich jak produkty zawierające hydroksykwas lub inne środki ziszczające, środki do peelingu twarzy, produkty do golenią, produkty do ochrony przeciwsłonecznej, dezodoranty i inne kosmetyki jak opisano powyżej, jak też miejscowe leki zawierające podrażniające aktywne składniki lub nośniki, i inne produkty takie jak mydła, detergenty, rozpuszczalniki i tym podobne, które są nakładane miejscowo lub miejscowo wystawiane, aby działały na ciało podczas stosowania. Kompozycje według wynalazku zapobiegające lub ograniczające potencjalne podrażnienie skóry powodowane przez produkty miejscowe są szczególnie pożądane. Kompozycje według wynalazku są także przydatne do zapobiegania, zmniejszania lub eliminacji podrażnienia skóry powodowanego przez choroby skóry lub inne stany, takie jak wystawienie na podrażniające środki chemiczne lub zjawiska takie jak wiatr, ciepło, zimno i skrajne wilgotności, w tym wewnętrzne podrażnienia związane z takimi stanami, jak też takie podrażnienie, jakie może być wzmocnione przez zastosowanie miejscowego produktu bezpośrednio na skórę.

W korzystnej odmianie niniejszego wynalazku stosuje się działającą przeciwpodrażnieniowo ilość rozpuszczonych w wodzie kationów strontu w obecności (lub w postaci soli) jednego lub więcej jonizujących anionów, korzystnie kwasowych anionów takich jak anion chlorkowy, azotanowy, octanowy, rozpuszczonych lub zdyspergowanych we właściwym no184 686 śniku. Badania związane z niniejszym wynalazkiem wykazały, że przeciwpodrażnieniowe działanie kompozycji zawierających kation strontu według wynalazku można zoptymalizować metodą odpowiedniej selekcji towarzyszących anionów'. Szczególnie korzystne pary kation-anion obejmują chlorek strontu, azotan strontu, i octan strontu.

Korzystnie stężenie kationu strontu w kompozycji według wynalazku mieści się w granicach około 50 do około 3000 mM, korzystniej około 50 do około 2000 mM, i najkorzystniej około 100 do około 1000 mM. Najkorzystniejszy zakres stężeń w wielu przypadkach wynosi od około 250 do około 500 mM, np. gdy kompozycja według wynalazku obejmuje środek podrażniający taki jak składnik złuszczający. Odpowiednie stężenie kationu można osiągnąć, np., stosując pojedynczą sól strontu, lub wiele różnych soli kationu można połączyć z wytworzeniem łącznego żądanego stężenia kationu.

W innej korzystnej odmianie, kompozycja oprócz kationu strontu zawiera ponadto potencjalnie podrażniający składnik, przy czym kation jest obecny w łącznej ilości skutecznie zmniejszającej lub eliminującej podrażnienie wskutek działania środka podrażniającego.

W innej korzystnej odmianie, kompozycja według wynalazku zawiera kation strontu, który łączy się z jednym lub kilkoma anionami wybranymi tak, aby uzyskać żądany poziom kwasowości lub zasadowości w gotowej kompozycji, i łączne stężenie kationu skutecznie redukujące podrażnienie skóry. W jednej takiej szczególnie korzystnej odmianie, stront łączy się w preparacie hydroksykwasu lub innych złuszczających preparatach w obecności jednego lub kilku anionów, takich, że odczyn pH preparatu hydroksykwasu utrzymuje się w zakresie 1-6, i korzystniej w zakresie 3-5. Dla fachowca jest zrozumiałe, że gdy kompozycja wykorzystuje bezwodny nośnik, kwasowość kompozycji może nie wyrażać się w typowych kategoriach pH, lecz taka kwasowość będzie się przejawiała po nałożeniu kompozycji na skórę, gdzie woda jest obecna wewnątrzkomórkowo i pozakomórkowo.

W innej odmianie, kompozycja według wynalazku zawiera kation strontu w połączeniu z innymi środkami przeciw podrażnieniu, takimi jak sterydowe lub niesterydowe środki przeciwzapalne lub inne substancje takie jak aloe vera, rumianek, α-bisabolol, ekstrakt Cola nitida, ekstrakt zielonej herbaty, olej herbaciany, ekstrakt lukrecji, allantoina, mocznik, kofeina lub inne ksantyny, kwas lukrecjowy i ich pochodne, lub z innymi środkami przeciw podrażnieniu takimi jak opisane w jednocześnie złożonych zgłoszeniach patentowych Stany Zjednoczone Ameryki ( nr kolejny 08/362101, 08/362097, 08/362058 i 08/362055), aby uzyskać wielokrotne działanie przeciw podrażnieniu.

Wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji według wynalazku do leczenia, zmniejszania lub eliminacji podrażnienia skóry obejmujące miejscowe podawanie kompozycji obejmującej skuteczną przeciw podrażnieniu ilość rozpuszczalnych w wodzie dwuwartościowych kationów strontu. Kompozycja kationowa może jeszcze zawierać jeden lub kilka potencjalnie podrażniających składników Alternatywnie, kompozycja kationowa, według wynalazku może być nakładana odrębnie i przed zastosowaniem innego produktu zawierającego potencjalnie podrażniający składnik, łub kompozycja kationowa może być nakładana sama w celu zapobiegania rozwoju podrażnienia lub leczenia istniejącego już podrażnienia przypisywanego stanom takim jak choroby skórę, działanie chemicznego środka podrażniającego lub wpływ środowiska.

Figury 1 do 4 przedstawiają doświadczalne dane pokazujące przebieg czasowy odpowiedzi podrażnienia (fig. 1), skumulowanego podrażnienia w czasie (fig. 2), i skumulowanego dla poszczególnych osób podrażnienia tłumienia i podrażnienia odpowiedzi (fig. 3 i 4) dla grupy ludzi potraktowanej 250 mM azotanu strontu (i kontrolnych) w prowokacji podrażnienia skóry kwasem mlekowym. Fig. 5 do 8 przedstawiają doświadczalne dane pokazujące przebieg czasowy odpowiedzi podrażnienia (fig. 5), skumulowanego podrażnienia w czasie (fig. 6) i skumulowanego dla poszczególnych osób tłumienia podrażnienia i odpowiedzi podrażnienia (fig. 7 i 8) dla grupy ludzi potraktowanej 250 mM azotanu strontu (i kontrolnych) w prowokacji podrażnienia skóry kapsaicyną.

Figury 9 do 12 przedstawiają doświadczalne dane pokazujące przebieg czasowy odpowiedzi podrażnienia (fig. 9), skumulowanego podrażnienia w czasie (fig. 10), i skumu-lowanego dla poszczególnych osób tłumienia podrażnienia i odpowiedzi podrażnienia (fig. 11 i 12) dla

184 686 grupy ludzi potraktowanej 250 mM azotanu strontu (i kontrolnych) w prowokacji podrażnienia skóry kwasem glikolowym.

Figury 13 do 16 przedstawiają doświadczalne dane pokazujące przebieg czasowy różnicowych odpowiedzi podrażnienia (fig. 13), skumulowanego podrażnienia w czasie (fig. 14), i skumulowanego dla poszczególnych osób różnicowego podrażnienia i różnicowych odpowiedzi podrażnienia (fig. 15 i 16) dla grupy ludzi potraktowanej 250 mM azotanu strontu (i kontrolnych) w prowokacji podrażnienia skóry nadtlenkiem benzoilu.

Figury 17 do 20 przedstawiają, doświadczalne dane pokazujące przebieg czasowy odpowiedzi podrażnienia (fig. 17), skumulowanego podrażnienia w czasie (fig. 18), i skumulowanego dla poszczególnych osób tłumienia podrażnienia i odpowiedzi podrażnienia (fig. 19 i 20) dla grupy ludzi potraktowanej 500 mM azotanu strontu (i kontrolnych) w prowokacji podrażnienia skóry wodą oceaniczną po goleniu.

Figury 21 do 24 przedstawiają doświadczalne dane pokazujące przebieg czasowy odpowiedzi podrażnienia (fig. 21), skumulowanego podrażnienia w czasie (fig. 22), i skumulowanego dla poszczególnych osób tłumienia podrażnienia i odpowiedzi podrażnienia (fig. 23 i 24) dla grupy ludzi potraktowanej 500 mM azotanu strontu (i kontrolnych) w prowokacji podrażnienia skóry kwasem mlekowym po goleniu.

Figura 25 przedstawia doświadczalne dane pokazujące efekty inhibicji skumulowanego podrażnienia przez azotan strontu podawany w zmiennych stężeniach (31-500 mM) w prowokacji podrażnienia skóry kwasem mlekowym.

Kliniczne próby podjęte w związku z niniejszym wynalazkiem pozwoliły ustalić, że kation strontu (II) (Sr²’*’) jest skuteczny, po przyłożeniu miejscowo na skórę we właściwym stężeniu i w nośnikach, do tłumienia względnie ostrego kłucia, palenia, łaskotania, swędzenia i/lub rumienia indukowanego przez miejscowe zastosowanie hydroksykwasowego podrażniającego skórę środka, kwasu mlekowego, jak też podrażniającego skórę środka, kwasu glikolowego, kapsaicyny, kwasu kapryloilosalicylowego, nadtlenku benzoilu, i wody morskiej stosowanej po goleniu. Kompozycje zawierające kation strontu są przydatne do tłumienia szerokiego zakresu indukowanego miejscowymi produktami odpowiedzi podrażnienia przypisywanej środkom złuszczającym, filtrom słonecznym, retinoidom, środkom przeciwpotnym, dezodorantom, środkom przeciwtrądzikowym i innym produktom, które zawierają składniki potencjalnie zdolne do powodowania podrażnienia czuciowego. Np., kation według niniejszego wynalazku jest przydatny do zapobiegania lub zmniejszania podrażnienia skóry powodowane przez α-lub β-hydroksykwasy, α-ketokwasy i inne kwasy karboksylowe, jak też retinoidy, fenole, nadtlenki i podobne środki podrażniające znajdowane w odręcznie sprzedawanych produktach miejscowych do użytku domowego lub kosmetycznego (takie jak, kwas 1-pirolidono-5-karboksylowy, kwas kapryloilosalicylowy, kwas α-hydroksydekanowy, kwas α-hydroksyoktanowy, glukonolakton, metoksypropyloglukonamid, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas benzylowy, i kwas glukonowy, jak też w pewnych przepisywanych lekach miejscowych zawierających wysokie ilości (np., 12% wagowych lub nawet więcej) postaci takich środków podrażniających. Podrażnienie przypisywane kombinacjom takich składników podrażniających, takich jak kombinacje kwasu mlekowego i salicylowego oraz kombinacje hydroksy-kwas/retinoid, jak też podrażnienie przypisywane oczyszczonym izomerycznym formom takich składników, można także inhibitować kompozycjami według wynalazku. Dodatkowo, kompozycje zawierające kation są przydatne w łagodzeniu podrażnienia w stanach, gdy skóra wykazuje wrodzoną nadwrażliwość na produkty miejscowe (np. sucha skóra, „zimowe swędzenie” i inne stany zapalne lub zranień) i w łagodzeniu podrażnienia wskutek takich stanów nawet pod nieobecność innych nakładanych produktów miejscowych. Kompozycje są także przydatne w leczeniu podrażnienia skóry u innych zwierząt, jak np. podrażnienia u psów lub kotów i swędzenia związanego z pchłami lub innymi chorobami lub stanami skóry.

Dodatkową korzyścią z niniejszych przeciwpodrażnieniowych związków i kompozycji jest to, że nie wykazują one niepożądanego znieczulającego ubocznego działania wykazywanego przez lidokainę i inne podobne lokalne środki znieczulające skórę. Przy stosowaniu roz184 686 tworu związku użytych w opisanych tutaj próbach klinicznych, pacjenci zwykle opisywali brak odczuć innych niż odczucia powodowane przez sam nośnik, i obecność normalnych odczuć.

Kompozycje według wynalazku

Środki przeciw podrażnieniu będące miejscowymi kompozycjami według wynalazku zawierają miejscowy nośnik przydatny do podawania na zwierzęcą (szczególnie ludzką) skórę, i ilość kationu strontu skuteczną do zmniejszania, inhibicji lub eliminacji istniejącego lub potencjalnego podrażnienia skóry. Składnik kationowy jest oczywiście uzupełniony w kompozycji jednym lub kilkoma zobojętniającymi anionowymi przeciwjonami, chociaż pary kationanion początkowo wprowadzone do nośnika mogą zdysocjować w powstałej kompozycji, lub kationy strontu mogą zasocjować w kompozycji z innymi anionami pojawiającymi się w łącznej kompozycji. W jednej z odmian miejscowe kompozycje przeciw podrażnieniu dodatkowo zawierają środek lub środki podrażniające zdolne samodzielnie do indukowania podrażnienia skóry takiego jak objawy związane z zapaleniem, na przykład kosmetyk lub chroniący skórę składnik, składnik farmaceutycznie aktywny lub składnik leku.

Miejscowa kompozycja przeciw podrażnieniu według wynalazku zawiera dwuwartościowy kation strontu (Sr ) w stężeniu skutecznie zapobiegającym lub obniżającym (dalej „inhibitującym”) objawy podrażnienia skóry (takiego jak zapalenie), które mają być wyeliminowane. Kompozycja korzystnie zawiera ten składnik kationowy w przydatnym miejscowym nośniku w łącznym stężeniu około 10 do około 3000 mM, korzystniej około 50 do około 2000 mM, i najkorzystniej około 100 do około 1000 mM. Najkorzystniejszy zakres stężeń w wielu przypadkach wynosi od około 250 do około 500 mM, jak np. gdy kompozycja według wynalazku obejmuje środek podrażniający, taki jak składnik złuszczający. Zakres korzystnego stężenia odpowiada niedostępnym formom takich kationów w kompozycji, w szczególności, jonizowalnym i rozpuszczalnym w wodzie formom kationu strontu w przeciwieństwie do nierozpuszczalnych lub kowalencyjnie związanych form kationu. Jeśli w kompozycji są zawarte inne środki przeciw podrażnieniu, można wykorzystać niższe stężenia kationów według wynalazku.

Korzystne stężenia kationu można także wyrażać w procentach wagowo/objętościowych lub wagowo/wagowo, które się będą nieco zmieniać wagowo w zależności od gęstości nośnika i innych składników w kompozycji. Tak więc, w przykładzie, w którym nośnik ma gęstość 0/93 g/ml (jak w 50:50 [objętościowo] mieszaninie 95% alkoholu etylowego i wody) i składnik kationowy włącza się w postaci azotanu strontu (masa cząsteczkowa 212), wartości stężeń molowych odpowiadają w przybliżeniu:

10 mM:	0,21%	(w/o)	0,23%	(w/w)
50 mM:	1,05%	(w/o)	1,14%	(w/w)
100 mM:	2,10%	(w/o)	2,28%	(w/w)
250 mM:	5,30%	(w/o)	5,70%	(w/w)
500 mM:	10,50%	(w/o)	11,40%	(w/w)
1000 mM:	21,20%	(w/o)	22,80%	(w/w)
1500 mM:	31,70%	(w/o)	34,20%	(w/w)

Korzystne zakresy stężeń podane powyżej uwzględniają, że typowe miejscowe dawki będą wynosiły około 0,5 g kompozycji kationowej na powierzchni skóry 5 cm x 5 cm (25 cm²). Kliniczne badania wykazały, że takie korzystne zakresy stężeń są zwykle skuteczne dla celów inhibicji podrażnienia skóry i, w typowych miejscowych nośnikach, są łatwe do komponowania i nie pozostawiają żadnej znaczącej widocznej pozostałości przy podawaniu na skórę. Kompozycje silniej stężone, takie jak nasycone pasty lub inne postaci, można także korzystnie stosować, szczególnie gdy wygląd nie jest ważnym czynnikiem (jak w zastosowaniach leczniczych).

Ponadto można łatwo wykorzystać rutynowe kliniczne oceny, takie jak opisane poniżej, do optymalizacji stężenia kationu i stwierdzenia, czy niższe, czy wyższe stężenia są właściwe dla danej kompozycji lub podrażnienia. Np., stężenie kationu można zmieniać uwzględniając ilość kompozycji typowo nakładanej na daną powierzchnię skóry przez użytkownika, co będzie zależało w pewnym stopniu od fizycznej natury miejscowego nośnika (np., mleczka

184 686 w porównaniu z ciekłymi aerozolowymi nośnikami). Podobnie, żądana ilość kationu może być zmniejszona w przypadkach, gdy kompozycja zawiera składnik polepszający penetrację skóry lub inny środek zwiększający zdolność kationów do przenikania stratum corneum do miejsca aktywności przeciwpodrażnieniowej. Korzystnie, kompozycje według wynalazku obejmują ilość przeciwpodrażnieniowego kationu zdolną do inhibicji podrażnienia u podatnych osobników o co najmniej około 20% lub więcej, określane przez średnie zmniejszenie kumulacyjnego podrażnienia w podatnej testowej populacji przedstawionej w skórę klinicznych protokołach opisanych poniżej. Alternatywnie, kompozycje według wynalazku obejmują ilość kationu przeciw podrażnieniu zdolną do inhibicji podrażnienia o co najmniej około 40% lub więcej u co najmniej około 10% podatnej populacji, określane przez kumulacyjnego podrażnienia dla poszczególnych osób (obszary potraktowane wobec kontrolnych). Ta ostatnia miara skuteczności odzwierciedla fakt, że niniejsze kompozycje, podobnie jak wiele leczniczych produktów, mogą w pewnych przypadkach przynosić skutecznie znaczącą korzyść części, ale nie całości, podatnej populacji.

Optymalne stężenie kationu według wynalazku można także zmniejszyć do poziomu poniżej (lub wewnątrz) korzystnych podanych powyżej zakresów, jeśli jakiś inny składnik przeciwpodrażnieniowy znajduje się w kompozycji wraz z składnikiem kationowym według wynalazku. W szczególności, bierze się pod uwagę użycie mniejszej (np., zmniejszonej o połowę) ilości kationów strontu (Sr²⁴), zachowując wciąż porównywalne poziomy aktywności przeciwpodrażnieniowej, dołączają w przybliżeniu równą ilość, np., środka mediującego, regulującego lub blokującego kanał potasu, środka blokującego lub regulującego kanał wapniowy, lub środka blokującego kanał sodowy, lub innego środka przeciw podrażnieniu takiego jak sterydowy lub niesterydowy środek przeciwzapalny. Przykłady przydatnych dodatkowych składników przeciwpodrażnieniowych opisano w jednocześnie złożonych przez zgłaszających zgłoszeniach patentowych Stany Zjednoczone Ameryki nr kolejny 08/362101, 08/362097, 08/362058 i 08/362055 (zatytułowanych „Formulations and Methods for Reducing Skin Irritation”), złożonych 21 grudnia 1994 i dołączanych jako odnośniki. Inne środki przeciw podrażnieniu, takie jak aloe vera, rumianek, α-bisabolol, ekstrakt Cola nitida, ekstrakt zielonej herbaty, olej herbaciany, ekstrakt lukrecji, allantoina, mocznik, kofeina lub inne ksantyny, kwas lukrecjowy i ich pochodne można także korzystnie dołączać do kompozycji według wynalazku, w celu dalszej inhibicji skutków lub objawów podrażnienia.

Składnik kationowy według wynalazku typowo dołącza się do niniejszych kompozycji mieszając odpowiednią, ilość przydatnej postaci soli kationu z wybranym nośnikiem kompozycji, w miarę potrzeby wraz z takimi innymi chroniącymi skórę składnikami. Z punktu widzenia kompozycji, korzystnie wybrana sól jest dostatecznie rozpuszczalna w nośniku kompozycji, aby spowodować powstanie spójnej kompozycji mającej niezbędne cechy fizyczne i miejscowego stosowania. Należy rozumieć, że w zależności od wybranego nośnika kompozycji, postać solna kationu według wynalazku może dysocjować wewnątrz kompozycji (i w tym przypadku może asocjować z innymi anionami także obecnymi w kompozycji), lub postać solna może pozostawać zasadniczo zasocjowana. Jest także wysoce korzystnie, aby wybrana sól (lub sole) były dostatecznie rozpuszczalne w wodzie i po nałożeniu na skórę, składnik kationowy (i odpowiednie przeciwaniony) mogły dysocjować i rozpuszczać się w zawierającym wodę środowisku skóry. Ponadto, jest oczywiste, że konkretne wybrane składniki solne powinny być miejscowo dopuszczalne i korzystnie nie być jako takie podrażniające, toksyczne lub inaczej szkodliwe dla użytkownika.

Biorąc to wszystko pod uwagę, należy rozumieć, że wiele miejscowo dopuszczalnych składników soli stront/przeciwanion można stosować w niniejszych kompozycjach w celu osiągnięcia celów wynalazku. Takie sole mogą łatwo zidentyfikować specjaliści w świetle niniejszego opisu opierając się na znanych fizycznych (np. rozpuszczalność), farmakologicznych i toksykologicznych informacjach i, jeśli to konieczne, stosując rutynowe doświadczenia.

Przykłady potencjalnie przydatnych, przeciwanionowych składników do stosowania z kationami strontu według wynalazku obejmują liczne jedno-, dwu- i trójwartościowe nieorganiczne i organiczne aniony. Przykłady potencjalnie przydatnych nieorganicznych anionów obejmują azotan, siarczan, halogenki (konkretnie F, CI, Br i I), węglan, wodorowęglan,

184 686 wodorotlenek, tlenek, nadtlenek, azotyn, siarczek, wodorosiarczan, nadsiarczan, glicerofosforan, podfosforan, boran i tytanian. Przykłady potencjalnie przydatnych organicznych anionów obejmują kwasy karboksylowe, alkoksylany, aminokwasy, peptydy, nasycone i nienasycone kwasy organiczne, oraz nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe. Konkretne przykłady obejmują anion cytrynianowy, szczawianowy, octanowy, glukonianowy, mleczanowy, winianowy, maleinianowy, benzoesanowy, propionianowy, salicylanowy, askorbinianowy, mrówczanowy, bursztynianowy, folianowy, aspartanianowy, ftalanowy, oleinianowy, palmitynianowy, stearynianowy, laurylosiarczanowy, lanolinianowy, mirystynianowy, behenianowy, kazeinianowy, cyklaminianowy, pantotenianowy, EDTA i inne poliaminopolikarboksylanowe, sacharynowy, tioglikolanowy, laurynianowy, metyloparabenowy, propyloparabenowy, rycynoleinianowy i sorbanowy. Należy rozumieć w świetle opisu, że pewne z tych przydatnych anionowych składników, szczególnie różne aniony kwasu karboksylowego, są same znanymi aktywnymi składnikami w różnych produktach miejscowych (np. produktach złuszczających), i okaże się, że takie aktywne aniony można dołączać do przydatnych kompozycji wraz z przeciwpodrażnieniowymi przeciwkationami według wynalazku.

Kliniczne próby według wynalazku pozwoliły ustalić, że pewne pary kation-anion są szczególnie aktywne jako środki przeciw podrażnieniu. Obejmują one chlorek strontu, azotan strontu i octan strontu.

Korzystne są te i inne pary kation-anion, w których grupa anionowa jest kwasowa, ponieważ takie pary będą zwykle wykazywać wyższą rozpuszczalność w wielu pospolitych miejscowych nośnikach i odpowiednią jonizację po nałożeniu na skórę. Ponadto, silnie kwasowe anionowe składniki mogą być przydatne, gdy jest konieczne zachowanie pH powstałej kompozycji na względnie kwasowym poziomie, jak np. w przypadku hydroksykwasu lub innych kwasowych produktów złuszczających, gdzie aktywność produktu w redukowaniu zmarszczek lub innym korzystnym działaniu może się zmniejszyć, jeśli kompozycja nie jest względnie kwasowa. W każdym przypadku, jednakże, niezbędny poziom kwasowości w takich przypadkach można osiągnąć regulując odczyn kompozycji odpowiednim kwasem (lub zasadą, jeśli to konieczne).

W jednej takiej szczególnie korzystnej odmianie, kation strontu według niniejszego wynalazku łączy się z hydroksykwąsem lub innym preparatem do złuszczania w obecności jednego lub kilku przydatnych anionowych lub innych kwasowych grup, takich, że pH preparatu hydroksykwasowego utrzymuje się w zakresie 1-6, i korzystniej w zakresie 2-4. Należy rozumieć, że gdy w kompozycji wykorzystuje się bezwodny nośnik, kwasowość kompozycji może nie wyrażać się w typowych kategoriach pH, lecz taka kwasowość będzie się przejawiała po nałożeniu kompozycji na skórę, gdzie woda jest obecna wewnątrzkomórkowo i pozakomórkowo.

Przydatne miejscowe nośniki do stosowania w kompozycjach według wynalazku są dobrze znane w przemyśle kosmetycznym i farmaceutycznym, i obejmują takie nośniki (lub składniki nośników) jak woda; organiczne rozpuszczalniki takie jak alkohole (w szczególności niższe alkohole łatwo odparowujące ze skóry takie jak etanol), glikole (takie jak gliceryna), alifatyczne alkohole (takie jak lanolina); mieszaniny wody i organicznych rozpuszczalników (takie jak woda i alkohol), i mieszaniny organicznych rozpuszczalników takich jak alkohol i gliceryna (ewentualnie także woda); oparte na lipidach materiały, takie jak kwasy tłuszczowe, acylogliceryny (w tym olejki, takie jak olej mineralny, i tłuszcze naturalnego lub syntetycznego pochodzenia), fosfoglicerydy, sfingolipidy i woski; białko oparte na materiałach takich jak kolagen i żelatyna; oparte na silikonach materiały (nielotne i lotne) takie jak cyklometykon, demetykonol i kopoliol dimetykonu (Dow Corning); oparte na węglowodorach materiały takie jak wazelina i skwalen; anionowe, kationowe i amfoteryczne środki powierzchniowo czynne i mydła; nośniki do spowolnionego uwalniania takie jak mikrogąbki i matryce polimerowe; środki stabilizujące i zawiesinujące; środki emulgujące; i inne nośniki i składniki nośników przydatne do podawana na skórę. jak też mieszaniny składników miejscowego nośnika opisanego powyżej lub inaczej znanego. Nośnik może następnie obejmować składniki adaptowane do polepszania trwałości lub skuteczności nakładanej kompozycji, takie jak środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki polepszające penetrację skóry, materiały

184 686 spowolnionego uwalniania, i tym podobne. Przykłady takich nośników i składników nośników są dobrze znane specjalistom i opisane w takich odnośnikach, jak Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) i Martin (wyd.), Remington's Pharmaceutical Sciences.

Wybór przydatnego nośnika będzie zależny od konkretnej fizycznej postaci i sposobu dostarczania, które ma osiągnąć kompozycja. Przykłady przydatnych postaci obejmują ciecze (w tym rozpuszczone postaci kationów według wynalazku, jak też zawiesiny, emulsje i tym podobne); ciała stałe i ciała półstałe takie jak żele, piany, pasty, kremy, maści, „sztyfty” (jak w szminkach lub sztyftach dezodorantów podpachowych), proszki i tym podobne; kompozycje zawierające liposomy lub inne nośniki dostarczające; czopki doodbytnicze lub dopochwowe, kremy, piany, żele lub maści; i inne postaci. Typowe sposoby dostarczania obejmują nakładanie przy pomocy palców; nakładanie przy pomocy fizycznego aplikatora takiego jak tkanina, gaza, wacik, pałeczka lub pędzelek (co osiąga się np. zwilżając aplikator kompozycją przed zastosowaniem, albo stosując lub przykładając wytworzony aplikator już zawierający kompozycję - taki jak potraktowany lub nawilżony bandaż, wacik, tkanina lub pałeczka - na skórę); spryskiwanie (w tym mgły, aerozole lub nakładanie piany); zastosowanie kroplowe (jak np. z kroplami do uszu lub oczu); zasypywanie (jak odpowiednią proszkową kompozycją); moczenie; i zastrzyki (szczególnie doskórne lub podskórne zastrzyki). Możną korzystnie stosować jonoforezę lub inne elektromagnetyczne systemy dostarczania, jak np. w celu podwyższenia dostarczania na skórę.

Metodologie i materiały do wytwarzania kompozycji w różnych postaciach są także opisane w Anthony L. L. Hunting (wyd.), „A Formulary of Cosmetic Preparations (tom 2) Creams, Lotions and Milks,” Micelle Press (England, N. J. 1993). Patrz, np., rozdział 7, str. 514 (olejki i żele); rozdział 8, str. 15-98 (podstawy i emulsje); rozdział 9, str. 101-120 („produkty wszechstronne”); rozdział 10, str. 121-184 (czyszczące maski, kremy, mleczka); rozdział 11, str. 185-208 (podkład, znikające i dzienne kremy); rozdział 12, str. 209-254 (środki zmiękczające); rozdział 13, str. 297-324 (produkty do twarzy); rozdział 14, str. 325-380 (produkty do rąk); rozdział 15. str. 381-460 (kremy i mleczka do ciała i skóry): i rozdział 16. str. 461-484 (produkty dla dzieci); treść którego dołącza się mniejszym jako odnośnik.

Kompozycje według wynalazku najkorzystniej komponuje się tak, że składnik kationowy o składzie (w towarzystwie anionów przeciwjonowych) jest zasadniczo niewidoczny po zastosowaniu na skórę. Jest to szczególnie prawda w przypadku wielu kosmetycznych kompozycji, które nakłada się na twarz lub inne odsłonięte części ciała, chociaż także jest ogólnie pożądane, aby kationowy (i anionowy) składnik nie był widoczny nawet po nałożeniu na nie odsłonięte części ciała. Należy rozumieć, że w pewnych przypadkach, szczególnie dla barwnych chroniące skórę twarzy produktów takich jak róże, pudry maskujące, szminki i tym podobnych, kompozycje będą zaprojektowane tak, aby były widoczne na skórze; w takich przypadkach jest pożądane, aby kation był sam „niewidoczny”, to jest, aby nie zmieniał niekorzystnie wyglądu całej kompozycji przy nakładaniu na skórę.

W tym sensie, kliniczne studia odnoszące się do wynalazku wykazały, że działanie przeciw podrażnieniu można osiągnąć stosując stężenia kationu znacznie poniżej stężeń, które przy stosowaniu w typowym miejscowym nośniku, dają widoczną pozostałość kationu (lub soli) na skórze. Np., mieszana kompozycja 500 mM azotanu strontu w opartym na silikonie nośniku (cyklometykon Dow Corning [DC344] : cyklometykon/dimetykonol [DC 1401], cyklometykon/dimetykonowy poliol [DC3225C]; wodę; 10:20:15:55] daje w wyniku nieprzejrzyste białe mleczko, które typowo nie pozostawia widocznej pozostałości przy nakładaniu na skórę pacjenta.

W innej odmianie wynalazku, kation przeciwpodrażnieniowy według wynalazku można skomponować w postać do miejscowego doustnego podawania do leczenia bólu lub podrażnienia w ustach, gardle lub innych częściach górnych dróg żołądkowo-jelitowych, takich jak wskutek bólu gardła, bólów rakowych, podrażnienia dziąseł lub zapalenie, lub tym podobnych, w tym takiego podrażnienia, jakie może być wzmocnione przez ostry lub kwasowy pokarm jak, np./ w przypadku wrzodów lub oparzeń. Wstępne studia związane z wynalazkiem zasugerowały, że doustne kompozycje zawierające kation strontu w stężeniu porównywalnym

184 686 z opisanym dla zewnętrznych miejscowych zastosowań są skuteczne w zmniejszaniu bólu gardła. Ponadto sądzi się, że kation strontu (i jego przydatne doustne sole) są ogólnie bez smaku w opisanych stężeniach. Przydatne postaci do takiego doustnego podawania obejmują ciecze (np. roztwory do płukania, płukania gardła lub spryskiwania), pastylki do ssania, tabletki, pigułki i kapsułki. Jak w przypadku innych miejscowych postaci opisanych tutaj składniki użyte w takich doustnych kompozycjach (w tym sole kationu) powinno się wybierać, aby były nietoksyczne. Sposoby wytwarzania doustnych kompozycji przydatnych do stosowania w niniejszym wynalazku są dobrze znane.

Wyniki kliniczne

Przeciwpodrażnieniowa skuteczność kompozycji według niniejszego wynalazku sprawdzono i potwierdzono w licznych próbach klinicznych, których wyniki opisano w przykładach poniżej. Chociaż przykłady te ilustrują różne aspekty i korzystne odmiany wynalazku opisane tutaj, są tylko przykładowe, i nie powinny one ograniczać zakresu według wynalazku wyjaśnionego w zastrzeżeniach.

Przykład 1

Studia kliniczne aktywności przeciwpodrażnieniowej Celem klinicznych prób było określenie, czy i w jakim stopniu miejscowe kompozycje kationu strontu zmniejszają lub zapobiegają podrażnieniu skóry powodowanego przez pewne ostre środki podrażniające skórę, w tym szczególnie kwas mlekowy i kwas glikolowy (które są hydroksykwasami), kwas kapryloilosalicylowy (ester β-hydroksykwasu) ikapsaicynę (izolat z pieprzu tureckiego i papryki znany ze swoich właściwości drażnienia skóry). Próby przeprowadzono w sposób randomizowany, z podwójną ślepą próbą, z kontrolowanym nośnikiem. Różne kompozycje według wynalazku testowano na ponad 140 osobach. Wyniki potwierdzają wysoce powtarzalną aktywność przeciwpodr<ażnieniowąkompozycji według niniejszego wynalazku.

a. Próby podrrażiiania kwaaem mlekowym

1. Protokół

Większość prób przeprowadzono stosując kwas mlekowego jako środek podrażniający skórę, postępując ogólnie jak następuje.

Osobami były kobiety dobrane i wykazujące normalną do ponadnormalnej podatności na podrażnienie testowanym środkiem podrażniającym. Testy przeprowadzono w wielu grupach od 7 do 12 osób. Osoby poinstruowano, aby nie używały makijażu lub mleczka do twarzy w klinice w dniu testu. Osoby poinstruowano, aby przemyły twarz mydłem w kostce Kory w klinice przed zastosowaniem testowych roztworów.

Kompozycje kwasu mlekowego podrażniające skórę skomponowano we właściwym nośniku przed nałożeniem na skórę osób. W większości testów kompozycja środka podrażniającego zawierała 7,5% kwas mlekowy rozpuszczony w 10% roztworze etanolu w wodzie.

Kompozycje testowego środka przeciwpodrażnieniowego zawierające odmierzone ilości soli strontu (stężenie 250 mM) nakładano albo (a) 15 minut przed nałożeniem na skórę środka podrażniającego skórę („test przed zabiegiem”) lub (B) jednocześnie z nałożeniem środka podrażniającego skórę („test w chwili 0”). W przypadku testu w chwili 0, kompozycja przeciwpodrsżnieniows obejmowała podrażniający kwas mlekowy i kationowe środki przeciw podrażnieniu według wynalazku, podczas gdy w testach przed zabiegiem kompozycja przeciwpod^rażnieniowa była skomponowana odrębnie (typowo w Elizabeth Arden „Visible Difference Refming Toner”, handlowo dostępnym opartym na alkoholu kosmetycznym roztworze) i nakładana na 15 minut przed zastosowaniem kompozycji podrażniającej. Próby kontrolne przeprowadzono nakładając odpowiednią kompozycję (kompozycja wstępną i/lub środek podrażniający skórę) zrównomolową ilością chlorku sodu na część skóry osoby z przeciwnej strony. Typowo testowe materiały nakładano na twarz osoby.

Wszystkie testowe roztwory (w tym kontrolne) nakładano w sposób randomizowany z podwójnie ślepą próbą, stosując wytworzone roztwory umieszczone uprzednio w zakodowanych fiolkach do użycia po prawej lub lewej stronie twarzy (lub innych testowanych powierzchniach). Roztwory typowo nakładano stosując krążek bawełniany (sześć potarć) lub aplikator gąbkowy na twarz i policzek od środkowej linii nosa do środka policzka i od kości policzkowej w dół do szczęki. Nakładano najpierw na prawą stronę, następnie na lewą.

184 686

Zliczenia oceny odczuć rejestrowano dla każdej potraktowanej strony skóry osoby co minutę przez 15 minut lub do otrzymania trzech kolejnych zliczeń „0” podrażnienia. Użyto następującej skali zliczeń do oceny odczuć:

Zliczenie Opis podrażnienia

BRAK podrażnienia

SŁABE podrażnienie (Ledwie odczuwalne kłucie, palenie lub swędzenie)

ŁAGODNE podrażnienie (Wyraźne kłucie, palenie lub swędzenie)

UMIARKOWANE podrażnienie (Wyraźnie nieprzyjemne kłucie, palenie lub swędzenie; stałe odczucie podrażnienia)

OSTRE podrażnienie (Ciągłe kłucie, palenie lub swędzenie, i intensywna niewygoda; przeszkodzi w codziennych zajęciach)

Zliczenia objawów skumulowano, odrębnie dla powierzchni potraktowanych kationem i kontrolnych, dla każdej osoby, a także dla grupy jako całości. Osoby nie podające kumulacyjnego zliczenia co najmniej „7” na co najmniej jednej potraktowanej powierzchni wykluczono (jako ślepą próbę) z dalszej analizy w celu zapewnienia skuteczności przeciwpodrażnieniowej wobec silniej podatnych testowanych osób. Z praktycznego punktu widzenia, zliczenia „0” i „1” na powyższej skali będą uważane za wysoce pożądane dla produktu handlowego, ponieważ taka odpowiedź nie przerwie stosowania przez konsumenta produktu. Pewni konsumenci, w istocie, mogliby sądzić, że „ledwie odczuwalne” wrażenia reprezentowane zliczeniem 1 jest wskazaniem, że zabieg na twarzy chroniącym skórę produktem (szczególnie złuszczającym) daje wyniki zgodne z reklamą. Przeciwnie, zliczenia podrażnienia „2”, „3” i „4” spowodują najczęściej, że konsument nigdy ponownie nie zakupi produktu.

U tych osób i próbek skóry, gdzie stwierdzono podrażnienie, zwykłe obejmowało zakres reakcji kłucia, palenia lub swędzenia w czasie. Np. osoba mogłaby najpierw odczuwać kłucie, ale w chwilę później swędzenie bez kłucia. Osoby doznające wyższych poziomów podrażnienia (np. zliczenia „3” lub „4”) niekiedy wykazywały rumień (widoczne zapalenie) poza efektami czuciowego podrażnienia.

2. Wyniki

Kliniczne testy na ponad 740 osobach, przeprowadzone jak ogólnie opisano powyżej, wykazały, że kation strontu ma znaczące i powtarzalne działanie przeciwpodrażnieniowe, szczególnie przy podawaniu jednocześnie ze związkiem drażniącym. Przeciętną inhibicję kumulacyjnego podrażnienia dla różnych soli kationowych według wynalazku (przy 250 mM) pokazano w następujących tabelach.

Test w chwili 0

Sól kationowa Chlorek strontu Azotan strontu

Sól kationowa Chlorek strontu Azotan strontu Octan strontu

Procentowa iidhbicja 60%

65%

Test przed zabiegiem

Procentowa inhibicja

25%

50%

46%

184 686

Reprezentatywny zestaw wyników testu z kilku grup, przeprowadzony z użyciem stężeń kationu 250 mM, podano w następujących tabelach.

Testy przed zabiegiem

Kation	Anion	Wzór soli	Nośnik	Procent inhibicji
strontu	chlorek	SrCl₂	VIS DIFFERENCE	20
strontu	azotan	Sr(NOa) ₂	VIS DIFFERENCE	56
strontu	octan	Sr(CH₃CO₂)2	VIS DIFFERENCE	46

Testy w chwili 0

Kation	Anion	Wzór soli	Nośnik	Procent inhibicji
strontu	chlorek	SrCl2	10% EtOH	58
strontu	azotan	Sr(NO₃)2	10% EtOH	64

Figury 1 do 4 pokazują więcej szczegółowych danych doświadczalnych dla jednego testu panelowego prowadzonego z użyciem azotanu strontu (250 mM) jako solnego środka przeciw podrażnieniu z danej kompozycji (test w chwili 0). Fig. 1 pokazuje przebieg czasowy odpowiedzi podrażnienia dla potraktowanych kationem i nie potraktowanych (kontrolnych) części skóry w grupie. Fig. 2 pokazuje skumulowane podrażnienie w czasie dla tej samej grupy, a fig. 3 i 4 pokazują skumulowane tłumienie podrażnienia i odpowiedź podrażnienia potraktowanych/niepotraktowanych dla poszczególnych osób. Chociaż indywidualne odpowiedzi wahają się nieco, łączna skuteczność danej kompozycji jest oczywista.

b. Próby podrażniania kapsaicyną

Podobne kliniczne próby przeprowadzono w celu ocenienia skuteczności kationu według wynalazku do inhibicji podrażnienia indukowanego kapsaicyną. Kliniczny protokół był podobny do przeprowadzonego z kwasem mlekowym, z kompozycjami podrażniającymi/przeciwpodrażnieniowymi i kontrolnymi nakładanymi na ramiona badanej osoby. Testowe związki według wynalazku skomponowano w Elizabeth Arden „Visible Difference Refining Toner”, z Tonerem zmieszanym z równomolową ilością chlorku sodu służącą jako kontrola. Testowe roztwory (i kontrolny) umieszczono w zakodowanych fiolkach do użycia na prawym lub lewym ramieniu.

Wzorzec (1,5 cala x 4,0 cala) umieszczono na każdym przedramieniu dla zaznaczenia obszaru prowokacji. Roztwory do wstępnego zabiegu zawierające kation przeciwpodrażnieniowy. według wynalazku nakładano tak, aby wystawały o 1 cal poza zaznaczony obszar prowokacji we wszystkich kierunkach i pozostawiono do wyschnięcia na 5 minut. Następnie technik kliniki nałożył na każde ramię 0,5 ml 0,15% kremu kapsaicyny lub wacik zwilżony roztworem kapsaicyny rozcierając krem palcami w rękawiczce. Nakładanie i zliczenie wyników testu i kompozycji kontrolnych prowadzono kolejno dla każdego ramienia. Zliczenia rejestrowano co minutę rozpoczynając w 5 minut po nałożeniu przez 10 minut i następnie co 5 minut przez 15 minut (30 minut łącznie) dla kremu, i co minutę od zaraz przez 15 minut dla roztworu. Oceny dokonywano stosując skalę podrażnienia opisaną powyżej dla testu kwasu mlekowego, a jednoczesnej wizualnej oceny rumienią dokonał obserwujący technik.

Figury 5 do 8 pokazują wyniki jednej reprezentatywnej grupy testowanej w tej próbie, w której kation przeciw podrażnieniu nakładano w postaci azotanu strontu (250 mM). Fig. 5 pokazuje przebieg czasowy odpowiedzi podrażnienia dla potraktowanych kationem i nie potraktowanych (kontrolnych) części skóry w grupie. Fig. 6 pokazuje skumulowane podrażnienie w czasie dla tej samej grupy, a fig. 7 i 8 pokazują skumulowane tłumienie podrażnienia i odpowiedź podrażnienia potraktowanycłhmqpotraktowiaiych dla poszczególnych osób. Tutaj także, chociaż indywidualne odpowiedzi wahają się nieco, łączna skuteczność danej kompozycji jest oczywista.

184 686

c. Próby podrażniania kwasem glikolowym

Postępując zgodnie z protokołem podobnym do opisanego dla prób podrażniania kwasem mlekowym powyżej, kwas glikolowy (6,0% w 10% etanolu w wodzie) nakładano jako środek podrażniający skórę grupie osób. Azotan strontu podawano jednocześnie jako środek przeciwpodrażnieniowy (test w chwili 0), i inhibitował on kumulacyjne podrażnienie w grupach o 64% do 84% w stężeniach od 250 mM do 500 mM. Przebieg czasowy i dane dla osób dla jednego z takich testów (stężenie kationu 250 mM) pokazano na Fig. 9 do 12.

d. Próby podrażniania nadtlenkiem benzoilu

Do tego testu przyjęto mężczyzn i kobiety doznających odpowiedzi stopnia „2” lub wyższych w protokole podrażnienia kwasem mlekowym kłucie/palenie/swędzenie opisanym powyżej. Osoby badane ograniczono do określających się jako wrażliwe (kłucie, palenie, swędzenie) na nadtlenek benzoilu.

Osoby poinstruowano, aby nie używały makijażu lub mleczka do twarzy w dniu testu. Odrzucono osoby, które stosowały filtry słoneczne na twarz w 24 godziny przed testem, lub pobierały doustny środek przeciwbólowy na 12 godzin przed testem. Osoby poinstruowano, aby przemyły twarz mydłem w kostce Ivory w klinice przed zastosowaniem testowych i kontrolnych roztworów. Wszystkie materiały nakładano i zliczano w sposób randomizowany, z podwójną ślepą, próbą.

Podrażnienie twarzy indukowano nakładając 10% produkt przemywający z nadtlenkiem benzoilu („Oxy 10”) do jednej strony twarzy. Drugą stronę twarzy potraktowano tą samą podrażniającą kompozycją zawierającą 250 mM azotanu strontu jako testowanego środka przeciw podrażnieniu. Nieaktywne składniki w produkcie z nadtlenkiem benzoilu, obejmowały kwas cytrynowy, kokoamidopropylobetainę, diazolidynylomocznik, metyloparaben, propyloparaben, cytrynian, kokoiloizotionian sodu, lauroilosarkozynian sodu, wodę, i żywicę ksantanową.

Odpowiednie kompozycje nakładano (z kodowanych ważonych pojemników) stosując palec w rękawiczce na powierzchni policzka, najpierw z prawej strony i natychmiast z lewej. W celu wzmocnienia odpowiedzi podrażnienia ponad poziom szumów, roztwory pozostawiano na twarzy przez całe 10 minut badania, a nie tylko przez 1-2 minuty, jak dla handlowego nadtlenku benzoilu.

Dla poprawnej oceny ilościowej względnie niskich poziomów podrażnienia u niewielkiej liczby osób, i określenia różnic w podrażnieniu, opracowano skalę różnicową ocen. Stosując ten sposób, każdą osobę zapytano o ocenę stopnia różnicy w odpowiedzi podrażnienia pomiędzy dwoma stronami twarzy, jak poniżej:

Ocena Względne sibniektywne podrażnienie

Brak podrażniema z obu sbon twazzy, lubbak różnicy w podrażnieniu pomiędzy stronami twarzy.

Neewielka różnica wpodażniemu pomiędzy prawą i lewą st^o+r^ą twarzy; różnica ledwie zauważalna i oczywista tylko po zastanowieniu się nad nią

Wyraźna ^r^;rnii^a w podrańu<niiu pomiędzy prawą i lewą sfcroną twarzy; różnica jest oczywista i natychmiast odczuwalna

Odkryto, że takie jednoczesne, różnicowe ocenianie pozwala na dokładne porównania przy niskich poziomach podrażnienia związanych z niniejszym protokołem, ponieważ było znacznie łatwiej dla osób ocenić różnicę w podrażnieniu, gdy obie strony twarzy traktowano jednocześnie, niż ocenić podrażnienie kolejne na „absolutnej” skali 0-4 użytej w protokołach kwasu mlekowego i kwasu glikolowego. Z drugiej strony przy silnym podrażnieniu, zastosowanie kolejnego „absolutnego” oceniania jest korzystne, ponieważ unika się niepewności i „przeniesienia” efektu z jednej strony twarzy na drugą.

Figury 13 do 16 pokazują wyniki otrzymane w tym protokole z użyciem azotanu strontu jako składnika kationowego przeciw podrażnieniu (250 mM). Fig. 13 pokazuje przebieg czasowy odpowiedzi różnicowego podrażnienia dla potraktowanych kationem i nie potraktowanych (kontrolnych) części skóry w grupie. Fig. 14 pokazuje skumulowanego podrażnienia

184 686 w czasie dla tej samej grupy, a fig. 15 i 16 pokazują skumulowane dla poszczególnych osób różnicowe tłumienie podrażnienia i odpowiedzi podrażnienia potraktowanych/nie potraktowanych.

e. Podrażnienie wodą oceaniczną po goleniu

Wodą oceaniczną indukuje podrażnienie u osób z wrażliwą skórą, szczególnie jeśli skórę uszkodzono przy goleniu lub innymi sposobami. Niniejszy test przeprowadzono w celu określenia zdolności niniejszych kompozycji kationu do inhibicji podrażnienia ogolonej skóry przez wodę oceaniczną.

Kobiety poinstruowano, aby nie stosowały żadnej ochrony przeciwsłonecznej na nogi w ciągu 24 godzin przed testem, i nie łykały żadnych doustnych środków przeciwbólowych na 12 godzin przed testem. Osoby poproszono o ogolenie bocznych części łydek, od kostki do miejsca poniżej kolana, stosując mydło Ivory i jednorazową żyletkę przed testem, roztworami kontrolnymi i oceaniczną, wodą podrażniającą. Wszystkie materiały nakładano i oceniano w sposób randomizowany, z podwójną ślepą próbą..

Po ogoleniu, 1 ml roztworu do wstępnego zabiegu (testowego lub kontrolnego) nakładano z zakodowanych fiolek na odpowiednie prawe i lewe łydki z użyciem kosmetycznych gąbek. Testowy roztwór kationu zawierał azotan strontu (500 mM) w wodzie (pH 4,5) o bardzo wysokiej czystości, a kontrolny nośnik był wodą (pH 5,5) o bardzo wysokiej czystości. Roztwory pozostawiono do wyschnięcia przez 2-3 minuty. Kosmetyczne gąbki nasycone wodą oceaniczną (La Jolla, California) użyto do nakładania roztworów wody oceanicznej na prawe i lewe łydki na obszarach potraktowanych. Osoby pytano o ocenę poziomu podrażnienia (kłucie, palenie łub swędzenie) prawej i lewej łydki, i oceny podrażnienia notowano co minutę przez 10 minut. Zastosowano w teście skalę oceny 0-4 opisaną powyżej dla protokołu podrażnienia kwasem mlekowym.

Oceny podrażnienia zbierano dla każdej osoby i dla grupy jako całości. Fig. 17 pokazuje przebieg czasowy odpowiedzi różnicowych podrażnienia dla potraktowanych kationem i nie potraktowanych (kontrolnych) części skóry w grupie. Fig. 18 pokazuje skumulowane podrażnienie w czasie dla tej samej grupy, a fig. 23 i 24 pokazują skumulowane dla poszczególnych osób różnicowe tłumienie podrażnienia i odpowiedzi podrażnienia dla osób potraktowanych/nie potraktowanych.

f. Podrażnienie kwasem mlekowym po goleniu

Postępując zgodnie z protokołem podobnym do opisanego dla podrażnienia wodą oceaniczną po goleniu powyżej, handlowe mleczko zawierające 5% kwasu mlekowego nakładano na przeciwne boczne ogolone łydki kobiet. Kontrolnym roztworem był Vaseline Smooth Legs and Feet Lotion (zawierający wodę, kwas mlekowy (5%), glicerynę, palmitynian izopropylu, stearynian PEG-40, alkohol cetylowy, wodorotlenek potasu, steareth-2, glinokrzemian magnezu, lecytynę, sterol sojowy, octan tokoferylu, palmitynian tetinylu, dimetykon, mentol, kamforę, kwas stearynowy, laureth-7, żywicę ksantanową, poliakryloamid, izoparafinę C13-14, olej kukurydziany, środek zapachowy, DMDM hydantoinę, butylokarbaminian jodopropynylu, EDTA disodowy, PG, i Ext. violet 2); testowa kompozycja obejmowała azotan strontu (500 mM) w tym samym mleczku Vaseline z kwasem mlekowym. 0,5 g testowych i kontrolnych roztworów nakładano palcem rękawiczki na prawe i lewe łydki. Osoby pytano 0 ocenę poziomu podrażnienia (kłucie, palenie lub swędzenie) prawej łydki, i oceny podrażnienia notowano co minutę przez 10 minut.

Oceny podrażnienia zbierano dla każdej osoby i dla grupy jako całości. Fig. 21 pokazuje przebieg czasowy odpowiedzi różnicowych podrażnienia dla potraktowanych kationem i nie potraktowanych (kontrolnych) części skóry w grupie. Fig. 22 pokazuje skumulowane podrażnienie w czasie dla tej samej grupy, a fig. 23 i 24 pokazują, skumulowane dla poszczególnych osób różnicowe tłumienie podrażnienia i odpowiedzi podrażnienia dla potraktowanych/nie potraktowanych.

Przykład 2

Przeprowadzono dodatkowe badania aktywności przeciwpodrażnieniowej stosując zmienne stężenia kationów strontu w celu ocenienia zachowania dawka-odpowiedż dla niniejszych kompozycji. Użyto protokołu podrażnienie kwasem mlekowym opisanego powyżej,

184 686 w którym składnikiem kationowym przeciw podrażnieniu był azotan strontu (31-500 mM). Dane inhibicji kumulacyjnego podrażnienia podano w poniższej tablicy, i zilustrowano na fig. 25.

żenie (mM)	Procent inhibicji
31	27
62	32
125	42
250	72
500	82

Przykład 3

Dodatkowe przykłady kompozycji

Sole kationowe według wynalazku komponowano w różnych stężeniach w kilku handlowo dostępnych miejscowych nośnikach, a także w różnych handlowo dostępnych miejscowych kosmetycznych produktach. Powstałe mieszaniny ogólnie nie zmieniały tekstury, koloru, konsystencji lub innych fizycznych właściwości produktu, i można je było stosować jako kompozycje do inhibicji miejscowego podrażnienia.

a. Nośniki oparte na silikonie

Mleczko miejscowe z 500 mM azotanu strontu wytworzono jak następuje. 10,58 g azotanu strontu rozpuszczono w 55 ml zdejonizowanej wody. Ten roztwór połączono z 10 ml cyklometykonu (Dow Corning, „DC344”), 20 ml cyklometykonu/dimetykonolu (Dow Corning, „DC1401”) i 15 ml cyklometykonu/kopoliolu dimetykonu (Dow Corning, „DC3225C”) i mieszano przez 2-3 minuty. Jako konserwant dodano imidizolidynylomocznik (0,5%). Powstało nieprzejrzyste białe mleczko (100 ml), które przy podawaniu na skórę jasnoskórej (oliwkowo) osoby nie pozostawiało widocznej pozostałości.

Wytworzono miejscowy żel 500 mM azotanu strontu następująco. 5,29 g azotanu strontu rozpuszczono w 17 ml zdejonizowanej wody. Roztwór połączono z 10 ml cyklometykonu (Dow Corning, „DC344”), 7,5 ml cyklometykonu/dimetykonolu (Dow Corning, „DC 1401”), 7,5 ml cyklometykonu/kopoliolu dimetykonu (Dow Corning, „DC3225C”) i 8 ml PEG-8 i mieszano przez 2-3 minuty. Jako konserwant dodano imidizolidinylomocznik (0,5%). Powstał przejrzysty, gęsty żel (50 ml).

Wytworzono miejscowy żel 1500 mM azotanu strontu następująco. 31,75 g azotanu strontu rozpuszczono w 50 ml zdejonizowanej wody. Ten roztwór połączono z 10 ml cyklometykonu (Dow Corning, „DC344”), 20 ml cyklometykonu/dimetykonolu (Dow Corning, „DC1401”) i 20 ml cyklometykonu/kopoliolu dimetykonu (Dow Corning/ „DC3225C”) i mieszano przez 2-3 minuty. Jako konserwanty dodano imidizolidynylomocznik (0,5%) i alkohol benzylowy (1%). Powstał przejrzysty, gęsty żel (100 ml), który po nałożeniu na skórę jasnoskórej osoby, pozostawił widoczną białą pozostałość.

Wytworzono miejscowy żel 1500 mM azotanu strontu z gliceryną następująco. 31,75 g azotanu strontu rozpuszczono w 60 ml zdejonizowanej wody. Ten roztwór połączono z 5 ml cyklometykonu (Dow Corning, „DC344”), 10 ml cyklometykonu/dimetykonolu (Dow Corning, „dC 1401”), 15 ml cyklometykonu/kopoliolu dimetykonu (Dow Corning, „DC3225C”) i 10 ml gliceryny i mieszano przez 2-3 minuty. Jako konserwant dodano imidizolidynylomocznik (0,5%). Powstał przejrzysty, gęsty żel (100 ml).

b. Handlowe nośniki kosmetyczne

Miejscowe roztwory azotanu strontu, chlorku strontu i octanu strontu wytworzono łącząc różne ilości nazwanych soli z Elizabeth Arden Visible Difference Refining Toner (roztwór zawierający alkohol). Stężenia osiągane okazały się skuteczne w inhibicji podrażnienia skóry, jak opisano w protokołach podanych powyżej.

Podobnie wytworzono inne roztwory azotanu strontu łącząc skuteczne ilości soli przeciw podrażnieniu z Estee Lauder Clean Finish Purifying Toner Normal/Dry, Oil of Olaz Refreshing Toner Cleanser and Toner, Mary Kay Refining Refreshener Formuła 2, Clearasil Clearstick Max Strength, i Oksy-10 Benzoyl Peroxide Wash.

Miejscowe mleczka z azotanem strontu wytworzono łącząc przeciwpodrażnieniowo skuteczne ilości soli z Cheseborough-Ponds Lotions (CCB-3-83-L15), Vaseline Intensive Ca184 686 re Lotion Smooth Legs and Feet, i Lubriderm Moisture Recovery Lotion. Podobnie, serum i kremową postać azotanu strontu wytworzono łącząc przeciwpodrażnieniowo skuteczne ilości soli odpowiednio z Mary Kay Revival Serum (z 15% kwasu mlekowego) i LOreal Vichy Novactia Cream (z 2% kwasu kapryloilosalicylowego).

Powyższe przykłady nie mają ograniczać zakresu niniejszego wynalazku, który wyłożono w poniższych zastrzeżeniach. W szczególności, specjaliści będą rozumieć w świetle powyższego opisu różne zamiany i podstawienia, które mieszczą się w zakresie wynalazku.

F/G /.

F/G. 2.

184 686

FIG. 3.

100 100 100

ID PACJENTA

FIG. 4.

184 686

SKUMULOWANE KŁUCIE, SWĘDZENIE, INTENSYWNOŚĆ KŁUCIA, SWĘDZENIA

FIG. 5.

FIG. 6.

184 686

FG 7.

SKUMULOWANE KŁUCIE, SWĘDZĘNIE,

PALENIE PROCENT INHIBICJI

FIG. 8.

184 686

FIG. 9.

FIG. 10.

184 686

FIG. U.

FIG. 12.

NOŚNIK noSnik+cai

A8T8 1619

A4C 1840 A7TB «03 ATJO 1632

ID PACJENTA

1TT2 1336

184 686

F/G. /3.

FIG. 14.

184 686

FIG. /5.

ID PACJENTA

FJG. !6.

ID PACJENTA

184 686

FIG. !7

F/G. /8.

184 686

FIG. /9.

A0934 Α0Π4 AMfif AO32D A0M4 A0H3 A320 A0234 A02II A836 Α0β92

ID PACJENTA

FIG. 20.

ID PACJENTA

184 686

FIG. 21.

184 686

FIG. 23.

s

CS3

Eh

S ω

254

SKUMULOWANE KŁUCIE

204 w 15.

w ’* w

£ to54

II	II
. 7		17	q
/		/	9
/		/		A	Ί
/		/		7		Π
/		/		/		/
/		/		/		/
/ /	0		0	/ y	0	/
.z				/

NOŚNIK

NOSNIK+CAI

FIG. 24.

«63 «W «84 4998 4708 ΛΚ70 41458 ABO A856 4720 A009I 4553 AUTO 4967

ID PACJENTA

FIG. 25.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja do miejscowego inhibitowania podrażnienia skóry zawierająca środek przeciw podrażnieniu, znamienna tym, że zawiera jako środek przeciw podrażnieniu skuteczną ilość rozpuszczalnych w wodzie dwuwartościowych kationów strontu o stężeniu co najmniej 50 mM i miejscowy nośnik stosowany w kompozycjach.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kationy strontu w stężeniu od 50 mM do 2000 mM, korzystnie od 100 do 1000 mM, i bardziej korzystnie od 250 do 500 mM.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pH kompozycji jest w zakresie od 1 do 6, korzystnie w zakresie od 3 do 5.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jako przeciwaniony do kationu strontu, jeden lub więcej typowych, akceptowalnych anionów wybranych z nieorganicznych anionów, korzystnie azotanowych i halogenowych i anionów wybranych z organicznych anionów, korzystnie octanowych.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako dodatkowy składnik zawiera składnik podrażniający, w ilości zdolnej do indukcji podrażnienia skóry u danego pacjenta.
6. Kompozycja według zastrz.5, znamienna tym, że zawiera składnik podrażniający wybrany z grupy obejmującej kwasy karboksylowe, ketokwasy, α-hydroksykwasy, β-hydroksykwasy, retinoidy, nadtlenki i organiczne alkohole i ich pochodne.
7. Kompozycja według zastrz.6, znamienna tym, że składnik podrażniający stanowi kwas mlekowy, kwas glikolowy, kwas salicylowy, lub ich sole, lub ich mieszaniny, retinoid wybrany z grupy obejmującej tretinoinę, retinol, retinal i ich pochodne, nadtlenek benzoilu, kwas octowy, kwas 1-pirolidono-5-karboksylowy, kwas kapryloilosalicylowy, kwas α-hydroksydekanowy, kwas α-hydroksyoktanowy, glukonolakton, metoksypropyloglukonamid, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas benzylowy, kwas glukonowy, kwas pirogronowy, fenol, kwas trichlorooctowy i ich sole.
8. Kompozycja według zastrz.6, znamienna tym, że stężenie składnika podrażniającego jest w zakresie od 0,1% do 50%, korzystnie od 0,5% do 20%.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jako składnik dodatkowy co najmniej jeden dodatkowy składnik przeciw podrażnieniu wybrany z grupy zawierającej środek mediujący, regulujący lub blokujący kanał potasowy, środek blokujący lub regulujący kanał wapniowy, środek blokujący kanał sodowy, steroidy, niesterydowe środki przeciwzapalne, aloe vera, rumianek, α-bisabolol, ekstrakt Cola nitida, ekstrakt zielonej herbaty, olej herbaciany, ekstrakt lukrecji, allantoinę, mocznik, kofeinę lub inne ksantyny, kwas lukrecjowy i ich pochodne.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik dodatkowy zawiera antybiotyki, środki znieczulające, antykoncepcyjne, przeciwtrądzikowe, przeciwłupieżowe a jako środek podrażniający, środek wybrany korzystnie z nadtlenku benzoilu lub kapsaicyny.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest korzystnie w postaci produktu kosmetycznego.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera środek złuszczający skórę, środek do pilingu skóry lub odnawiania komórek skóry;
13. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jest w postaci produktu przeciwpotnego lub dezodorantu.
14. Zastosowanie, rozpuszczalnych w wodzie dwuwartościowych kationów strontu o stężeniu co najmniej 50 mM, do wytwarzania kompozycji do leczenia podrażnienia skóry, do miejscowego stosowania.

184 686